遺傳藥理學(xué)與臨床用藥課件

關(guān)于遺傳藥理學(xué)與臨床用藥第1頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容遺傳藥理學(xué)的基本概念

遺傳因素對藥動學(xué)的影響

藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性

遺傳因素對藥效學(xué)的影響

藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性藥物受體基因多態(tài)性

第2頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）

定義研究內(nèi)容①探討藥物反應(yīng)個體差異與遺傳的關(guān)系；②闡明遺傳變異的分子基礎(chǔ)和臨床意義；③建立藥物引起異常反應(yīng)的預(yù)測方法；④分析藥物對遺傳基因的影響；⑤研究遺傳病的藥物治療和基因治療。第3頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

第一節(jié)

遺傳藥理學(xué)的基本概念第4頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）

單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）

單倍體（haplotype）

連鎖不平衡（linkagedisequilibrium,LD）限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）第5頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三單基因遺傳①常染色體顯性遺傳；②常染色體隱性遺傳；③X連鎖顯性遺傳；④X連鎖隱性遺傳。多基因遺傳第6頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三基因分型檢測原理將等位基因辨別原理（雜交，引物延伸，連接或限制性）之一與四種不同的檢測技術(shù)（化學(xué)發(fā)光，熒光偏振，共振能量轉(zhuǎn)移和質(zhì)譜）之一相互結(jié)合。第7頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三基因分型檢測技術(shù)之DNA測序Eg：華大基因優(yōu)點：高精度，引物定位有一定的靈活性，高通量（10min內(nèi)能實時測定50多bp，不需要電泳和片段分離，可以提供少量臨近的堿基序列信息，能在一定程度上對DNA模板中小的插入與缺失，以及新多態(tài)性位點進行檢測。缺點：樣本制備過程耗時，難以確定5個以上相同脫氧核苷酸摻入時的確切數(shù)目，因為這種情況超出了熒光反應(yīng)的線性范圍。第8頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三基因分型檢測技術(shù)之質(zhì)譜Eg：優(yōu)點：所需樣本量小，檢測準(zhǔn)確，自動化數(shù)據(jù)收集和高通量缺點：儀器昂貴，對樣本純度要求高，樣本需嚴(yán)格的雜質(zhì)凈化。第9頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三基因分型檢測技術(shù)之

微陣列分析用雜交技術(shù)分析等位基因-前景較好優(yōu)點：高速，高通量缺點：靈活性低，成本高，無法區(qū)分純合子和雜合子以及缺失和插入突變，芯片雜交的敏感性受靶序列影響，包括分子間和分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)，以及重復(fù)序列元件—因而仍需提高敏感性和準(zhǔn)確性，降低假陽性率。第10頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三基因分型檢測技術(shù)之

5’核酶分析—Taqman探針Eg：AppliedBiosystems公司優(yōu)點：錯誤率低，用戶界面友好，適合在大樣本中分析有限數(shù)量的SNP，投資比質(zhì)譜低缺點：需要對探針的熒光和淬滅特性進行修飾——所需成本高，探針的設(shè)計和檢測體系優(yōu)化費時費力第11頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三基因分型檢測技術(shù)之

光纖微珠芯片目前最先進的對全基因組SNP位點進行掃描分析的技術(shù)之一Illumina公司產(chǎn)品高通量——一次實驗完成15萬次檢測，一天完成100多萬次檢測高精度——比直接測序準(zhǔn)確度高第12頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)

遺傳因素對藥動學(xué)的影響

第13頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三吸收：內(nèi)因子缺乏與幼年型惡性貧血；分布：遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷與甲亢；代謝：CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委?；排泄：有機陰離子轉(zhuǎn)運肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。概述第14頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三常見引起藥物代謝和轉(zhuǎn)運缺陷的酶或蛋白藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性

CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5藥物代謝轉(zhuǎn)移酶的基因多態(tài)性

UGT、GST、NAT藥物轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性

OATP、P-gp第15頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三一、藥物氧化代謝酶的基因多態(tài)性第16頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三CYP2C9基因定位：10q24.2?；蚪Y(jié)構(gòu)：9個外顯子、8個內(nèi)含子，全長55kb，編碼490個氨基酸的蛋白。功能：催化約12%臨床常用藥物，包括藥物（華法林、甲苯磺丁脲）、前藥（如環(huán)磷酰胺）和前致癌物、激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮。）等位基因多態(tài)性：CYP2C9*2~*12

。對藥物作用的影響：

CYP2C9*3、CYP2C9*2—華法林；

CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格列吡嗪。第17頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3?；蚪Y(jié)構(gòu)：9個外顯子和5個內(nèi)含子，全長約55kb。代謝底物：藥物（S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙米嗪、黃體酮等）。等位基因：18種人群分型為強代謝型（EMs）、弱代謝型（PMs）。對藥物作用的影響：

PM與抗?jié)儾∷幬锆熜В?/p>

CYP2C19*2可導(dǎo)致特羅地林

。第18頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三3.CYP2D6基因定位：22q13.1?；蚪Y(jié)構(gòu)：全長9432bp，編碼497個氨基酸的蛋白。代謝底物：多達80余種。突變基因：70多種。 人群分型為超強代謝者(UM)、強代謝者(EM)、中強代謝者(IM)、弱代謝者(PM)。對藥物作用的影響：

PM—氟西汀、抗精神病類藥物。第19頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)CYP2D6代謝的藥物類別藥物β受體阻斷藥烯丙洛爾、丁呋洛爾、美托洛爾、布尼洛爾β、α受體阻斷藥卡維洛爾抗心律失常藥奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普羅帕酮、阿普林定降壓藥異喹胍、胍生、吲哚拉明抗心絞痛藥哌克昔林、特羅地林鎮(zhèn)痛藥曲馬多抗精神病藥奮乃靜、氟哌啶醇、利螺環(huán)酮、硫利達嗪、珠氯噻醇止咳平喘藥可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖藥苯乙雙胍三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林其他抗抑郁藥阿米夫胺、溴法羅明、馬普替林、帕羅西汀、托莫西汀5-HT拮抗劑托烷司瓊第20頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1。代謝底物：介導(dǎo)50％經(jīng)CYP450代謝的藥物作用，如咪達唑侖、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：

CYP3A4：30余種，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。對藥物作用的影響

CYP3A5*3：

咪達唑侖。第21頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性第22頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三尿苷二磷酸-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 （UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成員：19種，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37?；蚪Y(jié)構(gòu)：13種不同外顯子和4個共同外顯子。亞家族成員：UGT1A1、1A3~10。對藥物作用的影響：

UGT1A1*28——伊立替康；

UGT1A9*3——霉酚酸酯。第23頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三UGT2基因定位：4q13。亞家族成員：UGT2A、UGT2B。第24頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）

GST類型GST亞型染色體定位GST-GSTA1、A2、A3、A46p12GST-GSTM1、M2、M3、M4、M51p13.3GST-GSTP111q13GST-GSTT1、T222q11.2GST-GSTS114q24.3

基因多態(tài)性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。

對藥物作用的影響：

GSTP1：氟尿嘧啶-奧沙利鉑治療。人類GST分型及染色體定位第25頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三3.N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）亞型：NAT1、NAT2?；蚨ㄎ唬?p21.1~23.1，87%同源性。等位基因多態(tài)性：NAT1：野生型：NAT1*4；

突變型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17

。NAT2：野生型：NAT2*4；

突變型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C

NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7BNAT2*13、NAT2*14A。第26頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三藥物表型臨床意義異煙肼慢乙?；Ｒ?guī)劑量時易發(fā)生外周神經(jīng)炎快乙酰化亞洲人肝毒性作用甚為普遍一周一次異煙肼的治療方案用于開放性結(jié)核時療效較差肼屈嗪慢乙?；砂l(fā)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征快乙酰化治療高血壓時需較大劑量柳氮磺吡啶慢乙?；委燂L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的療效較好特別是血液、消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率增高快乙?；哞F血紅蛋白濃度升高氨苯砜慢乙?；合到y(tǒng)不良反應(yīng)較多快乙酰化需較大劑量治療皰疹樣皮炎普魯卡因胺慢乙?；装l(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征，或發(fā)生較早快乙酰化用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療心臟患者時，易發(fā)生室性期前收縮乙酰化代謝多態(tài)性與藥物效應(yīng)

第27頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三三、藥物轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性第28頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三有機陰離子轉(zhuǎn)運肽（organicanion-transportingpolypeptide,OATP）家族成員：11個。功能：轉(zhuǎn)運多種內(nèi)源物（如甲狀腺激素、類前列腺素）和外源物（如心血管系統(tǒng)藥、非甾體類肌松藥）?；蚨鄳B(tài)性對藥物作用的影響：OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突變—磺溴酞鈉。第29頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因編碼。相對分子質(zhì)量：170000。作用底物：較為廣泛，包括多種抗腫瘤藥、抗生素、心血管系統(tǒng)藥、強心苷類、β-受體阻滯藥等?；蚨鄳B(tài)性：48個SNPs，有種族差異。

對藥物作用的影響：

MDR13435TT基因型—地高辛；

MDR1*2—伊立替康。第30頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

第三節(jié)

遺傳因素對藥效學(xué)的影響第31頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三一、藥物效應(yīng)酶的基因多態(tài)性第32頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護作用第33頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三等位基因：在X染色體長臂，長20kb，含一個長1548bp的編碼序列，表現(xiàn)多態(tài)性，有種族差異；對藥物的影響：服用某些藥物（如抗瘧藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥）和食物后，可出現(xiàn)急性溶血（X連鎖不完全顯性遺傳）。第34頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.維生素K環(huán)氧化物還原酶

(vitaminKepoxidereductase,VKOR)

香豆素類藥物的抗凝作用第35頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三VKORC1基因（主要亞單位）基因定位：16q11.2，全長約4kb。

基因多態(tài)性：

常見：C1173T、G3730A、G-1639AG1639A與C1173T存在連鎖不平衡效應(yīng)有種族和個體差異。對藥物作用的影響：

影響華法林的用藥劑量；可出現(xiàn)香豆素類耐受（屬常染色體顯性遺傳）。第36頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三二、藥物受體基因多態(tài)性

第37頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三1.

1腎上腺素受體（1adrenergicreceptor）基因定位：10q24~26，全長2.4kb。SNPs位點：＞18個，11個置換，7個顛換?；蚨鄳B(tài)性：A145G、G1165C。對藥物作用的影響：

1受體阻滯劑抗高血壓病的治療效果；與Ser49Gly及Gly389Arg多態(tài)性的單倍體有關(guān)；1腎上腺素受體單倍體可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)。第38頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2.血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡtypeⅠreceptor,AT1）基因定位：3q21~25，有5個外顯子，編碼含359個氨基酸殘基的受體蛋白。SNPs位點：5個

T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。與高血壓發(fā)病和藥物作用的關(guān)系

A1166C突變—血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性；

A1166C多態(tài)性—洛沙坦抑制高血壓性心臟病膠原蛋白形成。第39頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用之

改進藥物的研發(fā)過程以整體人群為對象的新藥開發(fā)以特定基因型群體為對象的新藥開發(fā)第40頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用之

提高藥物的安全性和有效性指導(dǎo)I期臨床試驗設(shè)計“拯救”具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物開發(fā)針對特定人群的藥物第41頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期