心血管藥物下

1第十二章心血管藥物

Cardiovasculardrugs2心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第二節(jié)強心藥Cardiotonicagents第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第五節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥

PlasmaLipidsRegulators3ABCDE4

第五節(jié)

血脂調(diào)節(jié)藥

PlasmaLipidsRegulators

5血脂〔Blood-Lipid〕血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱

如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯結(jié)合成脂蛋白于血液中運轉(zhuǎn)A4mLsampleofhyperlipidemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction6與載脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒〔CM〕極低密度脂蛋白〔VLDL〕低密度脂蛋白〔LDL〕高密度脂蛋白〔HDL〕預(yù)防高脂血癥引起高脂血癥7高脂血癥高脂血癥空腹血清總膽固醇>572毫摩爾/升血清甘油三酯>1.70毫摩爾/升加速動脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理根底8

調(diào)血脂的重要性

調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段9調(diào)血脂藥物分類降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑洛伐他丁膽汁酸結(jié)合樹脂〔促進(jìn)膽酸排出〕降膽寧植物固醇類〔與膽固醇競爭吸收位置〕β-谷固醇降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物煙酸類煙酸苯氧乙酸類吉非羅齊10重點藥物一、他汀類(羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑)–洛伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸類藥物–吉非羅齊三、煙酸及其衍生物–煙酸11一、羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸在肝細(xì)胞質(zhì)中合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A復(fù)原酶為該過程中的限速酶，抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物12HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA復(fù)原酶131976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定〔Compactin〕及美伐他汀〔Mevastatin)抑制HMGCoA復(fù)原酶，能明顯降低血漿膽固醇美伐他汀〔Mevastatin〕發(fā)現(xiàn)14后來又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin默克公司開發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物第一代他汀類藥物15HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點三局部組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈洛伐他汀→活性必需

→α位通常連有酯基

→乙基或乙烯基16結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反響,生成二酮吡喃衍生物內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物β-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反響伴隨的副反響那么較少洛伐他汀理化性質(zhì)

17體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為HMG-CoA復(fù)原酶的有效抑制劑18代謝19藥理作用可競爭性抑制HMG-CoA復(fù)原酶使內(nèi)源性膽固醇合成受阻–選擇性高–能顯著降低LDL水平–并能提高血漿中HDL水平20辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍辛伐他汀第二代他汀類藥物洛伐他汀21普伐他汀Mevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥美伐他汀普伐他汀第二代他汀類藥物22因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被FDA撤銷西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀類藥物全合成品23Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額達(dá)137億美元，位居他汀類榜首阿托伐他汀鈣第三代他汀類藥物24結(jié)構(gòu)與命名通用名:阿托伐他汀鈣商品名:立普妥(Lipiotr)，阿樂(北京紅惠)化學(xué)名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?；?-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣25阿托伐他汀鈣臨床應(yīng)用阿托伐他汀鈣被認(rèn)為是至今最好的調(diào)血脂藥物之一降低LDL膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，療效比普伐他汀療效高47%；而且不良反響較少，與辛伐他汀相比要低24%。唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術(shù)的調(diào)脂藥物對骨質(zhì)疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移植、中風(fēng)和糖尿病都有一定的療效。26阿托伐他汀鈣的專利狀況阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號EP0409281，2021年到期；美國專利，專利號US4681893本品為1999年批準(zhǔn)的二類新藥在中國有一系列晶型專利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.727世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他汀〔atorvastatin，立普妥，Lipitor〕這只由前華納-蘭伯特科學(xué)家20多年前研發(fā)的“重磅之王〞，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，先后為輝瑞帶來了1000多億美元的銷售額。他汀類藥是占中國調(diào)血脂市場份額最大的藥品類別之一，擁有非常廣闊的市場空間市場前景2829“超級他汀〞匹伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣30他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系313233二、降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物

–苯氧乙酸類:吉非貝齊–煙酸類34

一、苯氧乙酸類

吉非貝齊吉非羅齊Gemfibrozil351、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，2-二甲基-5-〔2，5-二甲基苯氧基〕戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid吉非貝齊36結(jié)構(gòu)特點羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物芳基脂肪酸372、發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以到達(dá)降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用38對數(shù)百個芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選作用最為顯著的是Clofibrate不良反響較多長期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率目前臨床上已比較少用

氯貝丁酯2、發(fā)現(xiàn)39評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物；應(yīng)用于臨床的約30個Gemfibrozil代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。2、發(fā)現(xiàn)40白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.61～63℃。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。

3、理化性質(zhì)414、合成丙二酸二乙酯合成法425、構(gòu)效關(guān)系43二、煙酸類煙酸Nicotinicacid(VB5或維生素PP)1955年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL降脂作用與其維生素作用無關(guān)羧基不良反響較多，常用其衍生物〔前藥〕3-羧基吡啶44

煙酸的前藥45煙醇Nicotinicacid的復(fù)原產(chǎn)物生物前體前藥在體內(nèi)可被生物氧化為Nicotinicacid而起作用不適反響較少煙醇Nicotinylalcohol〔生物前體前藥〕煙酸肌醇酯Inositolnicotinate〔酯類前藥〕461、陰離子交換樹脂類調(diào)血脂藥吸附腸內(nèi)膽酸，加速膽固醇分解排泄降膽敏〔降脂樹脂1號，Cholestyramine〕降膽寧〔降脂樹脂2號，Colestipol〕降膽葡胺〔降脂樹脂3號，DEAESephadex〕三、其他類472、右旋甲狀腺素天然甲狀腺素為L-型(左旋體)升高根底代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇對體內(nèi)的根底代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致48小結(jié)調(diào)血脂藥的分類和代表藥物重點藥物