從支架發(fā)展歷史談雙聯(lián)抗血小板時(shí)程

從支架發(fā)展歷史談雙聯(lián)抗血小板時(shí)程第1頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容從介入治療的發(fā)展史談DES的優(yōu)勢與不足PCI后雙聯(lián)抗血小板治療的必要性支架置入后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程的相關(guān)臨床研究指南推薦的雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程總結(jié)第2頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月從介入治療的發(fā)展史談DES的優(yōu)勢與不足第3頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月192019401960198020001844法國生理學(xué)家Bernard首次嘗試將導(dǎo)管從頸動脈插入動物心臟測量血壓1929年，德國醫(yī)生WernerForssmann將一根65cm長的導(dǎo)尿管插入自己的肘靜脈并送至右心房，記錄下了人類歷史上第一張心導(dǎo)管X線影像1941年，美國DickinsonW.Richards和AndreF.Cournand，首次用心導(dǎo)管檢查測定右心及肺動脈壓和心輸出量，用以診斷先天性和風(fēng)濕性心臟病1953年，瑞典Seldinger醫(yī)生發(fā)明了經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管技術(shù)1977年9月15日，Gruentzig完成了首例經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)（PTCA）并取得成功，開創(chuàng)了冠心病介入治療的新紀(jì)元1986年，法國JacquesPuel和UlrichSigwart醫(yī)生實(shí)施了第一例冠狀動脈支架置入術(shù)；1989年，加拿大Campeau首次穿刺橈動脈進(jìn)行冠狀動脈造影；1992年荷蘭Kiemeneij報(bào)道首例經(jīng)橈動脈途徑PTCA和支架置入術(shù)2002年世界上第一個(gè)藥物涂層支架-Cypher誕生第4頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月5%BMSPTCADES血運(yùn)重建50%30%PTCA術(shù)后3-6個(gè)月血管再狹窄發(fā)生率高達(dá)30%-60%金屬裸支架ISR發(fā)生率為10-40%藥物洗脫支架ISR發(fā)生率<10%介入治療歷經(jīng)三個(gè)階段:單純球囊擴(kuò)張階段、裸支架(BMS)階段、藥物支架(DES)階段PTCA：經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)。廣義上涵蓋所有冠心病介入治療方法，狹義上指傳統(tǒng)的冠狀動脈球囊擴(kuò)張術(shù)（POBA）ISR：支架內(nèi)再狹窄SunM,LiuY.PharmCareRes.2010;10(2):146-148.300.16.06.05第5頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月再狹窄的危險(xiǎn)因素

臨床因素糖尿?。ㄗ羁隙ǖ闹Ъ軆?nèi)再狹窄的臨床預(yù)測因素）、炎癥等操作因素明顯的殘余狹窄、支架膨脹不全、重疊支架等支架因素支架種類、支架斷裂等霍勇,等.再狹窄的機(jī)制與防治.衛(wèi)生部心血管疾病介入治療技術(shù)培訓(xùn)材料.冠心病分冊（第二版）.2013.病變因素大隱靜脈橋血管病變、彌漫性病變、小血管、慢性閉塞病變、開口病變、分叉病變、再狹窄病變等300.16.06.06第6頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月裸金屬支架（BMS）vs.藥物洗脫支架（DES）BMS支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高BMS后再狹窄多為彌漫性（難治性，臨床可能為“惡性”）DES使支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率降低DES后再狹窄多為局灶性（良性）霍勇,等.再狹窄的機(jī)制與防治.衛(wèi)生部心血管疾病介入治療技術(shù)培訓(xùn)材料.冠心病分冊（第二版）.2013.300.16.06.07第7頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月研究時(shí)間n對比組再狹窄率安慰劑或?qū)φ崭深A(yù)STRESS*1994410PTCA***vs.支架42%32%BENESTENT**Ⅱ1998823PTCAvs.支架31%17%SIRIUS20031058裸支架vs.西羅莫司洗脫支架36%9%TAXUS-IV20041314裸支架vs.紫杉醇洗脫支架27%8%2005ACC/AHA/SCAIPCI指南.SmithSC,etal.JAmCollCardiol.2006;47(1):e1-e121.P＜0.05DES較BMS顯著降低血管再狹窄率*STRESS：支架內(nèi)再狹窄研究**BENESTENT：比利時(shí)-荷蘭支架研究***PTCA：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（冠狀動脈球囊擴(kuò)張術(shù)）2005ACC/AHA/SCAIPCI指南指出：支架較PTCA顯著降低了血管再狹窄（BENESTENTII：PTCA31%vs.支架17%；STRESS：PTCA42%vs.支架32%）。DES問世后進(jìn)一步降低了支架內(nèi)再狹窄率：裸支架36%

vs.西羅莫司洗脫支架9%；裸支架27%

vs.紫杉醇洗脫支架8%300.16.06.08第8頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES的構(gòu)成：支架平臺、藥物載體和藥物2DES的分類：第一代：雷帕霉素支架、紫杉醇支架第一代DES具有早期、中期的安全性和有效性，然而DES的晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率幾乎是裸金屬支架的2倍，其中雷帕霉素支架1.2%vs.裸金屬支架0.6%，紫杉醇支架1.3%vs.裸金屬支架0.8%1,2第二代：佐他莫司洗脫支架、依維莫司支架2

可降解涂層支架及無聚合物涂層支架2全降解支架：可降解金屬鎂合金支架、Igaki-Tamai支架、生物可降解依維莫司洗脫支架、心祥支架（國產(chǎn)Xinsorb生物全降解冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架）21.MauriL,

etal.NEnglJMed.2007;356:1020-1029.2.王向真,等..心血管病學(xué)進(jìn)展.2014;35(6):707-710.注：目前常用的為第一代和第二代300.16.06.09第9頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES的優(yōu)勢：可以減少球囊擴(kuò)張后的冠脈彈性回縮可對冠脈病變局部提供緩慢和長期高濃度的藥物釋放，抑制細(xì)胞過度增生和抗血管重塑

DES的不足之處：藥物支架在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖防止再狹窄的同時(shí)，卻延遲血管內(nèi)皮修復(fù)，增加了亞急性和晚期血栓形成，晚期再狹窄仍有一定的發(fā)生率，其發(fā)生率雖低，但有高度的危險(xiǎn)性，往往導(dǎo)致猝死和急性心梗等嚴(yán)重后果第10頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月PCI后雙聯(lián)抗血小板治療的必要性第11頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月1個(gè)月1年急性≤1天1個(gè)月<晚期血栓≤1年亞急性>1天-≤1個(gè)月早期血栓≤1個(gè)月超晚期血栓>1年

CutlipDE,etal.Circulation.2007;115(17):2344-2351.ARC對支架血栓的定義0天到1天急性支架血栓>1天到1個(gè)月 亞急性支架血栓>1個(gè)月到1年晚期支架血栓>1年超晚期支架血栓ARC：美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會300.16.06.12第12頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月>6個(gè)月晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率BMS：裸金屬支架；DES：藥物洗脫支架；PES：紫杉醇涂層支架；SES：西羅莫司洗脫支架BavryAA,etal.AmJMed.2006;119(12):1056-1061.76543210DES/BMSSES/BMSPES/BMSRR=1.5695%CI(0.77,3.16)P=0.22RR=0.7795%CI(0.29,2.07)P=0.61RR=3.5995%CI(1.10,11.72)P=0.034每1000人（%）>30天晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率76543210DES/BMSSES/BMSPES/BMSRR=3.6795%CI(1.30,10.38)P=0.014RR=1.9995%CI(0.50,7.91)P=0.33RR=7.0795%CI(1.28,39.09)P=0.025每1000人（%）一篇DES晚期支架內(nèi)血栓隨機(jī)臨床薈萃分析納入14項(xiàng)當(dāng)代臨床分析，共6675例患者隨機(jī)分為DES（紫杉醇或雷帕霉素）與BMS對比，其中有8項(xiàng)臨床研究隨訪超過1年。薈萃分析指出：DES置入后晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高5/10002.8/10003.5/10004.9/10006.3/10001.1/10004.4/10000.6/10003.5/10001.4/10005.1/10000DES置入后晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高300.16.06.13第13頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月支架內(nèi)血栓形成支架名稱危害比（95%CI）P值西羅莫司支架置入時(shí)間西羅莫司BMS0-30d4(0.5)1(0.1)3.98(0.45–35.62)0.23>30d-4y6

(0.7) 4(0.5)1.50(0.42–5.30)0.57>30d-1y1(0.1)4(0.5)0.25(0.03–2.22)0.18>1y-4y5(0.6)0NA0.025紫杉醇支架置入時(shí)間紫杉醇BMS0-30d8(0.5)10(0.6)0.80(0.32–2.03)0.79>30d-4y12(0.8)4(0.3)3.03(0.98–9.38)0.04>30d-1y4(0.2)2(0.1)2.01(0.37–10.97)0.28>1y-4y9(0.7)2(0.2)4.54(0.98–21.03)0.028一項(xiàng)數(shù)據(jù)匯總分析入選4項(xiàng)Cypher研究和5項(xiàng)TAXUS與BMS相比的隨機(jī)臨床研究，包括RAVEL(n=238)、SIRIUS(n=1058)、C-SIRIUS(n=352)和E-SIRIUS(n=100)研究，共計(jì)1748例患者；應(yīng)用TAXUS支架與BMS對照的TAXUSI(n=61)、II(n=536)、IV(n=1314)、V(n=1156)和VI(n=446)，共計(jì)3513例患者，隨訪4年，觀察支架內(nèi)血栓形成、死亡、心梗發(fā)生等。分析顯示：DES置入后超晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高StoneGW,etal.NEnqlJMed.2007;35(10):998-1008.DES置入后超晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高300.16.06.14第14頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月組織因子雷帕霉素mTORPI-3K表面TFVIIa因子凝血塊纖維蛋白形成、聚合JNKMKKs紫杉醇+--+MKK激酶：MAP激酶激酶（JNK上游調(diào)控激酶）PI3-mTOR信號通路在細(xì)胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用PI-3K：磷脂酰肌醇-3-激酶雷帕霉素和紫杉醇增加TF表達(dá)，進(jìn)而為支架內(nèi)血栓形成創(chuàng)造潛在環(huán)境LüscherTF,etal.Circulation.2007;115(8):1051-8.紫杉醇增強(qiáng)氨基末端激酶或應(yīng)激活化激酶（JNK）的磷酸化，進(jìn)而增加組織因子（TF）蛋白表達(dá)和TF表面活性。PI3激酶及其下游靶點(diǎn)（mTOR）抑制內(nèi)皮細(xì)胞TF的表達(dá)；雷帕霉素抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，從而去抑制（=增加）TF表達(dá)和表面活性。由此可見，雷帕霉素和紫杉醇皆可誘導(dǎo)TF表達(dá)，TF是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)關(guān)鍵啟動子，其與VII因子結(jié)合可啟動凝血反應(yīng)，因而可能引起急性、亞急性和晚期支架內(nèi)血栓注：促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAP激酶，MAPK）鏈?zhǔn)钦婧松镄盘杺鬟f網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一，在基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞質(zhì)功能活動中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAPK鏈由3類蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK組成,通過依次磷酸化將上游信號傳遞至下游應(yīng)答分子300.16.06.15第15頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月LüscherTF,etal.Circulation.2007;115(8):1051-8.西羅莫司/紫杉醇洗脫支架置入后對在局部血管壁的作用抑制EPC歸巢/增生TF誘導(dǎo)抑制再內(nèi)皮化抑制內(nèi)膜新生EPC：內(nèi)皮祖細(xì)胞TF：組織因子DES減少新生內(nèi)皮的形成是增加支架血栓形成傾向的關(guān)鍵西羅莫司紫杉醇西羅莫司和紫杉醇通過抑制血管平滑肌遷移和增殖減少新生內(nèi)膜形成（綠色箭頭）。但是，該藥物也抑制內(nèi)皮化，從而導(dǎo)致動脈愈合延遲，同時(shí)誘導(dǎo)組織因子（TF）表達(dá)，并可防止內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢和增殖（紅色箭頭），這些因素都將為支架內(nèi)血栓形成創(chuàng)造潛在環(huán)境300.16.06.16第16頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月3種支架置入后1~8個(gè)月動脈愈合過程支架周圍纖維蛋白沉積炎細(xì)胞浸潤（包括巨細(xì)胞形成）ST：支架內(nèi)血栓延遲再內(nèi)皮化是晚期ST的基礎(chǔ)病生理變化1個(gè)月3個(gè)月8個(gè)月LüscherTF,etal.Circulation.2007;115(8):1051-8.DES盡管BMS在1個(gè)月時(shí)可觀察到支撐物周圍炎癥，但是到3和8個(gè)月時(shí)，可見血管完全愈合，并形成新內(nèi)膜。而Taxus支架則表現(xiàn)為早期纖維蛋白沉積在支架周圍（），并持續(xù)8個(gè)月，是延遲愈合的標(biāo)志。相反，Cypher支架則顯示早期（1和3月）有大量的炎癥細(xì)胞浸潤，包括巨細(xì)胞形成（），而纖維蛋白沉積在8月時(shí)更為明顯（）。300.16.06.17第17頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月KotaniJ,etal.JAmCollCardiol.2006;47(10):2108–11.一項(xiàng)研究使用血管內(nèi)窺鏡對37例連續(xù)發(fā)生冠狀動脈病變（SES15例，BMS22例）的25位支架置入后3-6個(gè)月的患者進(jìn)行評估。評估終點(diǎn)為：1.支架支撐內(nèi)膜覆蓋；2.血栓的存在研究顯示：SES置入后3-6個(gè)月新生內(nèi)皮未完全覆蓋，這與亞臨床血栓形成有關(guān)西羅莫司洗脫支架（SES）裸金屬支架新生內(nèi)皮未完全覆蓋新生內(nèi)皮完全覆蓋0級：支架表面無內(nèi)皮覆蓋1級：可見支架突出管腔2級：隱約可見支架3級：支架完全不可見術(shù)后3-6個(gè)月，DES再內(nèi)皮化率明顯低于BMS0級1級2級3級300.16.06.18第18頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES較BMS內(nèi)皮化延遲BMS(n=25)DES(n=23)JonerM,etal.JAmCollCardiol.2006;48:193-202.內(nèi)皮化（%）持續(xù)時(shí)間（月）一項(xiàng)人類藥物洗脫支架（DES）研究，對比了23例置入DES與25例置入BMS后支架內(nèi)血栓形成，大于30天的急性支架內(nèi)血栓被定義為晚期支架內(nèi)血栓。研究旨在確定冠狀動脈治療支架的長期療效與晚期支架內(nèi)血栓形成的機(jī)制研究結(jié)果顯示：40個(gè)月間，DES內(nèi)皮化百分比持續(xù)低于BMS。40個(gè)月后，DES內(nèi)皮化百分比還不足50%，而BMS在6-7個(gè)月時(shí)就已經(jīng)全部內(nèi)皮化300.16.06.19第19頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月急性和亞急性ST是ACS患者急診PCI的最主要危險(xiǎn)因素晚期和超晚期ST的主要危險(xiǎn)因素為過早停用抗血小板藥物晚期和超晚期ST的其他預(yù)示因素

病人因素：糖尿病、急性冠狀動脈綜合征、腎功能衰竭、左室射血分?jǐn)?shù)降低、30天內(nèi)發(fā)生MACE、心肌梗死、對支架藥物過敏、抗血小板藥物抵抗

損傷因素：C型病變、分叉、鈣化、多支、完全閉塞、小血管及其病變、橋血管病變

技術(shù)因素：置入支架后血流緩慢、支架未充分?jǐn)U張、殘余夾層、采用Crush技術(shù)GrinesCL,etal.Circulation.2007;115:813-818.晚期及超晚期支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素ST：支架內(nèi)血栓MACE：主要心血管事件300.16.06.20第20頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究證實(shí)：提前終止抗血小板治療是ST，特別是晚期ST最主要的預(yù)示因素ST獨(dú)立預(yù)示因子HR95%CIP全部ST提前中斷抗血小板治療19.215.63-65.51<0.001急性MI直接支架置入12.241.67-89.710.014總支架長度1.021.001-1.040.037急性/亞急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001總支架長度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中斷抗血小板治療24.797.51-81.84<0.001腎衰8.401.81-39.090.007ParkDW,etal.AmJCardiol.2006;98(3):352-6.ST：支架內(nèi)血栓SES：西羅莫司洗脫支架PES：紫杉醇涂層支架一項(xiàng)韓國研究納入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病變）的患者及366名置入PES（563例病變）的患者，隨訪19.4個(gè)月。研究的主要目的是確定DES置入后，支架內(nèi)血栓發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果顯示：提前終止抗血小板治療是ST，特別是晚期ST最主要的預(yù)示因素300.16.06.21第21頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月BASKET-LATE：40天內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)停用氯吡格雷，DES支架內(nèi)血栓形成明顯多于BMS012n10203040停用氯吡格雷后時(shí)間（天）隨訪中位數(shù)116（15-362）天DESBMS晚期血栓事件PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.研究對746名非選擇性（1133例支架病變），置入支架6個(gè)月且無主要心血管事件的患者，停用氯吡格雷，改用阿司匹林100mg/天單抗治療，隨訪一年?；颊咭?:1的比例被隨機(jī)分配到DES與BMS組。觀察主要終點(diǎn)為心源性死亡、心梗研究顯示：40天內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)停用氯吡格雷后DES支架內(nèi)血栓形成明顯多于BMS300.16.06.22第22頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月使用氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療>12個(gè)月的PCI-DES患者，24個(gè)月死亡率較提前停用氯吡格雷治療的患者降低達(dá)3.5%EisensteinEL,etal.JAMA.2007Jan10;297(2):159-68.P=0.004死亡率（%）氯吡格雷治療≤12個(gè)月（n=276）氯吡格雷治療>12個(gè)月（n=252）月一項(xiàng)觀察性研究入組4666名置入BMS（n=3165）或DES（n=1501）的PCI患者，旨在評估氯吡格雷的使用與長期臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)。528名置入DES使用氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療且無事件發(fā)生的患者在隨訪12個(gè)月時(shí)被分成2組：276名患者停用氯吡格雷改用ASA單抗治療，252名患者繼續(xù)使用雙抗治療。主要終點(diǎn)為隨訪24個(gè)月后死亡、非致死性心梗、死亡或心梗復(fù)合終點(diǎn)研究結(jié)果顯示：隨訪24個(gè)月時(shí)，置入DES繼續(xù)使用氯吡格雷超過12個(gè)月的患者較提前停用者死亡率顯著降低達(dá)3.5%3.5%03.5%300.16.06.23第23頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月支架置入后，氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療>12個(gè)月的患者，死亡、心梗發(fā)生率顯著低于提前停用氯吡格雷者FaxonDP,etal.CircCardiovascInterv.2012;5:372-380.一項(xiàng)美國研究入組29175名PCI治療患者，其中14925（51%）名患者置入DES，14250（49%）名患者置入BMS，旨在研究雙抗治療1年后的獲益。研究結(jié)果包括復(fù)合死亡終點(diǎn)或急性心梗，重新診斷為需接受血運(yùn)重建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院?；颊弑环殖?組：阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療>12個(gè)月組（n=10095），12個(gè)月時(shí)停用氯吡格雷改為阿司匹林單藥治療組（n=19080）研究結(jié)果顯示：相比氯吡格雷治療≤12個(gè)月的患者，繼續(xù)使用氯吡格雷治療12個(gè)月以上的患者心梗、死亡發(fā)生率顯著降低。該研究并未發(fā)現(xiàn)延長氯吡格雷治療會增加大出血發(fā)生率氯吡格雷使用≤12個(gè)月氯吡格雷使用>12個(gè)月

發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）DES死亡BMS死亡DES死亡或心梗BMS死亡或心梗時(shí)間（月）時(shí)間（月）30%27%15%12%300.16.06.24第24頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月植入DES患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療>12個(gè)月，臨床累積事件*發(fā)生率顯著低于療程不足12個(gè)月者SardellaG,etal.JIntervCardiol.2012Dec;25(6):596-603.臨床累積事件發(fā)生率（%）P<0.001P=0.006*臨床累積事件：主要心腦血管不良事件、非致死性心梗一項(xiàng)意大利單中心、回顧性研究入組272名置入DES的PCI患者。主要終點(diǎn)為主要心腦血管不良事件長期發(fā)生率（>24個(gè)月），死亡、心?；蜃渲袕?fù)合終點(diǎn)研究結(jié)果顯示：雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上（平均隨訪36個(gè)月）較不足12個(gè)月組顯著降低主要心腦血管不良事件和非致死性心梗，且不顯著增加出血事件發(fā)生率(n=133)(n=139)300.16.06.25第25頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月支架置入后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程的相關(guān)臨床研究第26頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月n=502氯吡格雷＋ASAPCI術(shù)后6個(gè)月無事件者n=746置入DES者

置入BMS者6個(gè)月

12個(gè)月停止使用氯吡格雷n=244PCIn=826

BASKETBASKET-LATE1.KaiserC,etal.Lancet.2005;366:921–29.2.PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48:2584–91.BASKET-LATE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物支架成本-效果研究-遲發(fā)性血栓事件研究（BASKET-LATE）：BASKET是一項(xiàng)比較BMS與DES置入后6個(gè)月內(nèi)的臨床效果和經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的隨機(jī)對照研究BASKET-LATE：對6個(gè)月內(nèi)無事件發(fā)生的患者停用氯吡格雷后，進(jìn)一步隨訪12個(gè)月。826例PCI患者隨機(jī)分入BMS組(281例),Cypher?支架（264例）和Taxus?支架（281例）。所有患者均接受6個(gè)月的氯吡格雷治療，同時(shí)應(yīng)用阿司匹林、調(diào)脂藥物等R300.16.06.27第27頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月BASKET-LATE：支架置入后6個(gè)月，DES主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于BMSKaiserC,etal.Lancet.2005;366:921–29.研究顯示：支架置入后6個(gè)月內(nèi)，DES組主要終點(diǎn)事件（心源性死亡、急性心梗、TVR）發(fā)生率顯著低于BMS組（7.2％vs.12.1％，p=0.02）TVR：靶血管血運(yùn)重建MACE：主要不良心臟事件心源性死亡急性心梗發(fā)生率（%）300.16.06.28第28頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.BASKET-LATE：6個(gè)月后，DES組心源性死亡、心梗發(fā)生率明顯升高，大多數(shù)事件由血栓引起6個(gè)月后藥物涂層支架DES組主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率較BMS組明顯升高,但再狹窄率較低.研究還顯示，大多數(shù)事件由血栓形成引起，

這意味著抗栓治療的必要性患者（%）心源性死亡心梗心源性死亡/非致死性心梗再狹窄OR19.4心源性死亡心梗心源性死亡/非致死性心梗血栓相關(guān)其他事件事件率（%）300.16.06.29第29頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月0.070.060.050.040.030.020.010246810121416180.00死亡/非致死性心梗隨訪(月)BMSDESP=0.06ABASKET-LATE：停用氯吡格雷后，置入DES患者死亡、心梗發(fā)生率增加PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.6個(gè)月后停用氯吡格雷，BMS組曲線趨于平坦，而DES組呈上升趨勢，提示DES組晚期事件增加300.16.06.30第30頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月BASKET-LATE

結(jié)論停用氯吡格雷后，DES患者心梗、猝死發(fā)生率高于BMS患者DES組遲發(fā)支架內(nèi)血栓相關(guān)事件發(fā)生率較BMS組更高停用氯吡格雷后一年，仍有事件發(fā)生臨床實(shí)際操作中，DES患者較BMS患者靶血管血運(yùn)重建率更低（DES7.5%vs.DES11.6%,P=0.04）。但如術(shù)后6個(gè)月停用氯吡格雷，則遲發(fā)死亡或心梗發(fā)生率可能反而增加BASKET-LATE提示：對置入DES的患者，僅維持6個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療是不夠的PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.300.16.06.31第31頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES-LATE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)REAL-LATEZEST-LATE阿司匹林12年R氯吡格雷+阿司匹林n=1357n=1344ParkSJ,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.DES-LATE研究由兩個(gè)臨床試驗(yàn)組成（REAL-LATE和ZEST-LATE），這兩個(gè)試驗(yàn)都是研究DES-PCI后使用雙聯(lián)抗血小板治療的最佳療程。總共有2701例患者納入本研究，其中REAL-LATE1625例患者，ZEST-LATE1976例患者。經(jīng)隨機(jī)分組，1357例患者接受DAPT治療（氯吡格雷75mg/天，阿司匹林100-200mg/天），1344例患者接受阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療。主要終點(diǎn)為心肌梗死及心源性死亡的復(fù)合終點(diǎn)入選兩個(gè)研究中置入DES并服用雙抗、且至少12個(gè)月未發(fā)生ACCEACCE：嚴(yán)重心腦血管事件300.16.06.32第32頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES-LATE：雙聯(lián)抗血小板治療2年無顯著臨床獲益研究顯示：雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上，并未有顯著獲益01233657300阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林累積發(fā)生率（%）HR=1.65,95%CI0.8-3.36P=0.17時(shí)間（天）心肌梗死或心源性死亡ParkSJ,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.300.16.06.33第33頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES-LATE實(shí)驗(yàn)局限性雖然樣本規(guī)?；谥暗难芯繑?shù)據(jù)，但終點(diǎn)結(jié)果比率仍低于預(yù)期，原因尚不明確。因此，該研究對于顯著臨床療效差異性的評估仍有不足預(yù)期與觀察所得結(jié)果之間的差異可部分解釋為入組患者的臨床/病變特征、介入治療方式、種族/民族與之前研究入組患者之間存在差異該研究結(jié)果仍需更大規(guī)模的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)通過長期隨訪來證實(shí)或反駁，如雙聯(lián)抗血小板研究（DAPT）ParkSJ,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.300.16.06.34第34頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月ITALIC實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)阿司匹林抵抗（n=137）阿司匹林抵抗組氯吡格雷75mg/天（普拉格雷或替格瑞洛）+阿司匹林75、160、325mg/天）（n=137）Group1

DAPT治療24個(gè)月（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75mg/天），隨后阿司匹林單獨(dú)治療（75mg/天)（n=924）Group2DAPT治療6個(gè)月（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75mg/天），隨后阿司匹林單獨(dú)治療（75mg/天)（n=926）1年隨訪；觀察主要終點(diǎn)事件否ITALIC是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究，研究目的為阿司匹林敏感人群中雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月vs.24個(gè)月的非劣性。主要終點(diǎn)：支架置入后12個(gè)月死亡、心肌梗死、急性靶血管血運(yùn)重建、卒中、嚴(yán)重出血N=5429阿司匹林使用良好（n=1894）隨機(jī)選取第1個(gè)6個(gè)月內(nèi)無事件發(fā)生的患者（n=1850）GilardM,etal.JAmCollCardiol.2014.2031名置入XienceDES患者300.16.04.35第35頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DAPT24個(gè)月組和DAPT6個(gè)月組主要終點(diǎn)無顯著差異。研究指出，該試驗(yàn)事件發(fā)生率非常低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期的3%。DAPT6個(gè)月組不劣于DAPT24個(gè)月組，絕對風(fēng)險(xiǎn)差異為0.11%（95%CI（1.04-1.26），非劣效性P=0.0002），兩組在支架內(nèi)血栓形成和出血并發(fā)癥方面無顯著差異GilardM,etal.JAmCollCardiol.2014.ITALIC：PCI后雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月較24個(gè)月，主要終點(diǎn)無顯著差異TVR：急性靶血管血運(yùn)重建300.16.04.36第36頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月ITALIC實(shí)驗(yàn)局限性由于招募困難，入組患者人數(shù)停止在2031人，而不是預(yù)計(jì)的2475人（900人/組）該實(shí)驗(yàn)是開放性的，沒有設(shè)置安慰劑對照組試驗(yàn)事件發(fā)生率非常低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期的3%GilardM,etal.JAmCollCardiol.2014.300.16.04.37第37頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月2014年11月AHA年會公布：雙聯(lián)抗血小板治療里程碑研究DAPT研究結(jié)果MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月與30個(gè)月比較300.16.06.38第38頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DAPT實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)25682例患者排除：2816例患者置入BMS22866例患者置入DES排除：5261例不合格患者7644例合格但沒有被隨機(jī)化的患者9961例患者在12個(gè)月時(shí)被隨機(jī)化RASA+噻吩吡啶（n=5020）ASA+安慰劑（n=4941）雙聯(lián)抗血小板治療DAPT研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，旨在評估支架置入后12個(gè)月至30個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性。主要療效終點(diǎn)為隨機(jī)化治療期間（12-30個(gè)月）支架內(nèi)血栓累積發(fā)病率和主要不良心腦血管事件（復(fù)合死亡、心?；蜃渲校?。主要安全終點(diǎn)為同一時(shí)期內(nèi)中重度出血發(fā)生率（根據(jù)GUSTO評估標(biāo)準(zhǔn)），出血同時(shí)采用BRAC評估標(biāo)準(zhǔn)。研究入組25682名患者，12個(gè)月時(shí)，共計(jì)9961名患者被隨機(jī)分配到ASA+噻吩吡啶組（n=5020）和ASA+安慰劑組（n=4941）。GUSTO：閉塞動脈鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑全球應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)BRAC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會標(biāo)準(zhǔn)隨訪至30個(gè)月MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.39第39頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DAPT入組患者特征兩組患者基線特征相似MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.總體特征26%的患者患有急性心肌梗死50.9%的患者至少有一個(gè)支架內(nèi)血栓臨床癥狀或病變相關(guān)危險(xiǎn)因素停藥率在30個(gè)月時(shí)兩組并沒有明顯區(qū)別，噻吩吡啶組21.4%vs.安慰劑組20.3%，P=0.18其他主要特征噻吩吡啶組安慰劑組年齡61.8±10.261.6±10.1糖尿病31.1%30.1%高血壓75.8%74.0%卒中/TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）3.1%3.4%充血性心臟衰竭4.8%4.5%外周動脈疾?。≒AD）5.8%5.8%曾行PCI/CABG41.7%42.8%曾患心肌梗死22%21.1%300.16.06.40第40頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DAPT涉及的支架類型與用藥方案DES類型：西羅莫司洗脫支架、佐他莫司洗脫支架、紫杉醇洗脫支架、依維莫司洗脫支架用藥方案：噻吩吡啶類：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天）

阿司匹林：75-162mg/天MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.41第41頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果顯示：DAPT治療30個(gè)月與12個(gè)月相比能夠使支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低71%（0.4%vs1.4%，P<0.001）DAPT30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓達(dá)71%累積風(fēng)險(xiǎn)（%）登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月1.4%HR0.29,95%CI(0.17,0.48)P<0.0010.4%71%MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.42第42頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果顯示：DAPT治療30個(gè)月與12個(gè)月相比可進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件（MACCE）達(dá)29%（4.3%vs5.9%，P<0.001）。中重度出血為30個(gè)月組2.5%vs.12個(gè)月組1.6%，P=0.001DAPT30個(gè)月較12個(gè)月進(jìn)一步減少M(fèi)ACCE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月5.9%4.3%HR0.71,95%CI(0.59,0.85)P<0.001MACCE：主要嚴(yán)重心腦血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)（%）29%MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.43第43頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果顯示：DAPT治療30個(gè)月與12個(gè)月相比可進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件（MACCE）達(dá)29%（4.3%vs5.9%，P<0.001）。中重度出血為30個(gè)月組2.5%vs.12個(gè)月組1.6%，P=0.001。GUSTO定義的嚴(yán)重出血無顯著增加?單向P=0.70為非劣性DAPT12-30個(gè)月出血終點(diǎn)出血并發(fā)癥繼續(xù)噻吩吡啶治療（n=4710）安慰劑（n=4649）GUSTO：閉塞動脈鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑全球應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)BRAC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會標(biāo)準(zhǔn)MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.44第44頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第一年隨機(jī)后入組病患無嚴(yán)重心腦血管不良事件、無支架內(nèi)血栓、無中重度出血，后續(xù)研究需囊括晚期不良事件發(fā)生率低的患者雖然研究未量化缺血和出血的凈效應(yīng)，但決策分析表明：心血管事件發(fā)生率的絕對差異很小，可能足以抵消出血風(fēng)險(xiǎn)研究包括4類藥物洗脫支架（依維莫司、紫杉醇、佐他莫司、西羅莫司），兩種P2Y12血小板抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷）。研究結(jié)果是否同樣適用于其他支架和非噻吩吡啶類P2Y12血小板抑制劑是未知的受試者不是隨機(jī)被分配到特定的噻吩吡啶類藥物或支架類型，因此不同支架類型或藥物之間的直接比較可能不明確，不同亞組間的治療效果可能評估不足DAPT實(shí)驗(yàn)局限性MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.45第45頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月指南推薦的雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程第46頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月AmsterdamEA,etal.JAmCollCardiol.2014Dec23;64(24):e139-228.置入BMS或DES的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用P2Y12

受體抑制劑治療至少12個(gè)月，包括：a.氯吡格雷：75mg/天b.普拉格雷：10mg/天c.替格瑞洛：90mg/次，2次/天2014AHA/ACCNSTE-ACS指南300.16.06.47第47頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541–2619.對于接受PCI治療的NSTEMI患者，以及接受直接PCI治療的STEMI患者均應(yīng)給予阿司匹林75-100mg/天+P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷75mg/天）雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南300.16.06.48第48頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月抗血小板治療中國專家共識.中華心血管雜志2013年3月第41卷第3期.雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）是預(yù)防支架圍手術(shù)期及術(shù)后血栓事件的常規(guī)方法臨床推薦：如無禁忌證，PCI后阿司匹林75-150mg/天長期維持接受BMS置入的非ACS患者術(shù)后合用氯吡格雷75mg/天雙聯(lián)抗血小板治療，至少1個(gè)月，最好持續(xù)12個(gè)月；接受DES置入的患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月，ACS患者應(yīng)用氯吡格雷持續(xù)12個(gè)月2013抗血小板治療中國專家共識300.16.06.49第49頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月DES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)維持12個(gè)月，提前終止治療是危險(xiǎn)的GrinesCL,etal.JAmCollCardiol.2007;49:734-9.2007AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA關(guān)于預(yù)防冠狀動脈支架患者過早停止雙聯(lián)抗血小板治療的科學(xué)建議300.16.06.50第50頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)DES的問世使支架內(nèi)再狹窄率降至10%以下，但晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率增高1支架置入后雙聯(lián)抗血小板最佳治療時(shí)程一直存在爭論里程碑研究DAPT顯示：DES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療30個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓達(dá)71%，并進(jìn)一步減少M(fèi)ACCE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%；

GUSTO定義的嚴(yán)重出血無顯著增加23植入DES的ACS患者，應(yīng)維持雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月第51頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月謝謝！第52頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月備注第53頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月TL-PAS：PES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低MACCE發(fā)生率研究結(jié)果顯示：隨機(jī)后540天，雙抗12個(gè)月組MACCE發(fā)生率為8.8%，雙抗30個(gè)月組為3.7%（P<0.001）GarrattKN,etal.Circulation.2015;131:00-00.—噻吩吡啶類+ASA治療12個(gè)月—噻吩吡啶類+ASA治療30個(gè)月隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）MACCE累積發(fā)生率(%)

±1.5SE全因死亡累積發(fā)生率(%)

±1.5SE卒中累積發(fā)生率(%)

±1.5SEARC心梗累積發(fā)生率(%)

±1.5SE300.2015.004.備注.001第54頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月TL-PAS：PES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率雙抗12個(gè)月組確定的或可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率也較高（2.9%vs.0.2%，P<0.001）GarrattKN,etal.Circulation.2015;131:00-00.—噻吩吡啶類+ASA治療12個(gè)月—噻吩吡啶類+ASA治療30個(gè)月隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）ARC支架內(nèi)血栓累積發(fā)生率(%)

±1.5SE支架內(nèi)血栓相關(guān)