抗PD-1PD-L1免疫治療不良反應(yīng)及處理

抗PD-1PD-L1免疫治療不良反應(yīng)及處理

抗PD-1/PD-L1免疫治療的不良反應(yīng)及處理免疫檢查點抑制劑（ICPis）是近年來癌癥治療領(lǐng)域最令人欣喜的突破。ICPis利用身體的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗腫瘤作用，被醫(yī)生和患者寄予厚望。然而，ICPis與傳統(tǒng)藥物不同，其不良反應(yīng)相對獨(dú)特，被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。irAE的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。但從原理上講，irAE與免疫檢查點維持免疫穩(wěn)態(tài)的功能有關(guān)。在體內(nèi)，免疫細(xì)胞對所有細(xì)胞都保有殺傷能力，正常的體細(xì)胞通過許多機(jī)制讓免疫細(xì)胞能夠“敵我識別”和“精準(zhǔn)打擊”。免疫檢查點就是正常細(xì)胞免于被自身免疫系統(tǒng)攻擊的其中一種機(jī)制。但在癌癥中，免疫檢查點被腫瘤細(xì)胞利用，躲避免疫監(jiān)視。當(dāng)使用ICPis時，藥物并非僅作用于腫瘤細(xì)胞。正因為如此，正常細(xì)胞也可能會被自身免疫系統(tǒng)誤傷。臨床研究報道部分患者經(jīng)ICPis治療后出現(xiàn)irAE，受損的皮膚和內(nèi)臟經(jīng)免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，組織內(nèi)出現(xiàn)了具有殺傷能力免疫細(xì)胞（CD4+和CD8+T細(xì)胞），與irAE的發(fā)生具有相關(guān)性。此外，藥物類型也會影響irAE的發(fā)生。CTLA-4單抗與PD-1/PD-L1單抗的作用機(jī)制有所不同，引發(fā)的irAE也不相同。CTLA-4作用于抗腫瘤免疫反應(yīng)的早期，影響T細(xì)胞的活化（沒有活化的效應(yīng)T細(xì)胞，殺滅腫瘤細(xì)胞就無從談起）。而PD-1/PD-L1則作用于晚期，影響T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷。在臨床上，CTLA-4單抗也的確在多個癌種中不良反應(yīng)發(fā)生率高于PD-1/PD-L1單抗。而處于同一階段PD-1單抗和PD-L1單抗的不良反應(yīng)發(fā)生率則較相似。irAE可以影響幾乎所有的器官，如皮膚、腸道、腎臟、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、淋巴結(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)等，但最主要的不良反應(yīng)集中在皮膚和胃腸道。其中，皮膚不良反應(yīng)包括但不限于皮疹、大皰性皮膚病、Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）和藥物超敏反應(yīng)綜合征（DRESS）。CTLA-4單抗的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率為43%~45%，其中皮疹最為常見，發(fā)生率為24.3%。PD-1/PD-L1單抗的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率則較低，為4%~15%。對于irAE的處理，首先需要盡早識別和診斷。一旦發(fā)現(xiàn)，治療應(yīng)該立即開始，以避免不良反應(yīng)的加重和持續(xù)。治療方法包括暫停或降低ICPis劑量、使用皮膚和胃腸道保護(hù)劑、使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑等。對于嚴(yán)重的i