2021易栓癥診斷與防治中國指南(完整版)

2021易栓癥診斷與防治中國指南（完整版）易栓癥（thrombophilia）是指因各種遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)。易栓癥的主要臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,VTE）：如深靜脈血栓形成、肺栓塞、顱內(nèi)靜脈血栓形成、門靜脈血栓形成、腸系膜靜脈血栓形成等；某些類型的易栓癥可表現(xiàn)為年輕早發(fā)的急性冠脈綜合征、缺血性卒中等動(dòng)脈血栓事件。易栓癥導(dǎo)致的血栓事件反復(fù)發(fā)作顯著增加了患者的致殘率和致死率，嚴(yán)重危害人類健康。為規(guī)范我國易栓癥的診治，經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組專家討論，結(jié)合GRAD（eA,dan級(jí)系統(tǒng)——即證據(jù)等級(jí)和推薦程度的評(píng)估而制訂本指南。一、易栓癥的發(fā)病機(jī)制與病因分類（一）發(fā)病機(jī)制Virchow提出血栓形成三要素血管壁因（內(nèi)皮細(xì)胞損傷血流淤滯、血液成分異常（血小板、凝血因子、抗凝蛋白、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、炎癥因子等）。因此，能夠直接或間接影響上述三個(gè)基本環(huán)節(jié)的各種病理生理變化都可導(dǎo)致易栓癥的發(fā)生，通常主要因凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶失衡引起的血液高凝狀態(tài)所致。（二）病因分類易栓癥可分為遺傳性和獲得性。通過對家系和孿生子的配對研究表明，個(gè)體對VTE易感性的差異約60%歸結(jié)于遺傳因素。遺傳性易栓癥常見于生理性抗凝蛋白——如抗凝血（anithromin,T白（n,P白（,S或促凝蛋白——如凝血因子VLeiden突變、凝血酶原G20210A基因突變等導(dǎo)致蛋白促凝功能增強(qiáng)，最終引起血栓栓塞。獲得性易栓癥主要發(fā)生于各種獲得性疾病或具有獲得性危險(xiǎn)因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降改變了炎癥/自身免疫機(jī)制等使血栓栓塞傾向增加遺傳性和獲得性易栓因素存在交互作用，當(dāng)二者同時(shí)存在時(shí)，血栓栓塞性疾病更易發(fā)生。易栓癥常見病因見表1。表易栓癥的分類與病因遺傳性易栓癥抗凝血酶缺陷癥a蛋白缺陷癥a蛋白缺陷癥a血栓調(diào)節(jié)蛋白缺陷aAPOH基因突變肝素輔因子Ⅱ基因突變Ⅷ水平升高a

獲得性危險(xiǎn)因素年齡大于65歲aBMI大于30吸煙多發(fā)性外傷a大手術(shù)a骨折a脫水

易栓癥相關(guān)獲得性疾病抗磷脂綜合征a活動(dòng)性惡性腫瘤a骨髓增殖性腫瘤a腎病綜合征a陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿a炎癥性腸病系統(tǒng)性紅斑狼瘡Ⅸ水平升高aⅪ水平升高a2突變導(dǎo)致抗凝血酶抵抗a異常纖維蛋白原血癥aPAI-1水平升高血紅蛋白病/地中海貧血a高同型半胱氨酸血癥a5Leiden突變a

妊娠/產(chǎn)褥期下肢癱瘓或麻痹肢體制動(dòng)/長期臥床長途飛行一些化療藥物脾切/脾動(dòng)脈栓塞中心靜脈穿刺管）a

系統(tǒng)性血管炎a急性心肌梗死急性卒中a糖尿病感染與炎癥（結(jié)核、AID、胰腺炎）肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥aCushing綜合征布-加綜合征a血栓性微血管（TTPHUS）2G20210A突變a 輸注血制（紅細(xì)胞血小板）a子CHAPLE綜合征a 竭）克氏綜合征 造血刺激因（EPOO）慢肺（呼吸衰竭COPD）藥物（糖皮質(zhì)激素、避孕藥、其他罕見的遺傳性易栓癥?。?/p>

高黏滯血癥（巨球蛋白血癥、蛋白血癥）aa注：（VT本a指南中高危險(xiǎn)因素指文獻(xiàn)所報(bào)道VTE的相對風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上中低危險(xiǎn)因素指文獻(xiàn)所報(bào)道VTE的相對風(fēng)險(xiǎn)增加1~3倍PAI-1纖溶酶原激活物抑制劑-1；EPO：促紅細(xì)胞生成素；TPO：促血小板生成素；TTP：血栓性血小板減少性紫癜；HUS：溶血性尿毒綜合征；COPD：慢性阻塞性肺疾?。籉Ⅷ、FⅨ、FⅪ分別為凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ遺傳性易栓癥存在顯著的種族差異。歐美人群以凝血因子功能增強(qiáng)為主，包括Ln和F2G20210A突變，這2種突變在我國人群罕見；而我國和亞洲其他地區(qū)以抗凝蛋白缺陷為主，包括抗凝血酶缺陷癥、蛋白C白（thrbon,TM癥白C抗凝系統(tǒng)基因缺在3種勢因變，是起血形成見的傳危險(xiǎn)因素：包括PROCp.Arg189Trp、PROCp.Lys192del和THBDc.-151G>T，雜合子在漢族健康人群的比例為0.8%~2.4%，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5~6.4倍這些重現(xiàn)性基因變異的臨床意義在我國其他地區(qū)和亞洲其他國家陸續(xù)得到進(jìn)一步證實(shí)。此外，持續(xù)性凝血因子Ⅷ（FⅧ）水平升高、非O血型等也是影響血栓形成的常見遺傳因素。常見的易栓癥相關(guān)獲得性疾病/獲得性危險(xiǎn)因素包括抗磷脂綜合征自身免、手術(shù)、肢體制動(dòng)或長期臥床、多發(fā)性外傷、骨折等。二、易栓癥的診斷和病因篩查（一）病史采集．根據(jù)易栓癥常見病因詢問既往有無基礎(chǔ)疾病VTE、外傷、充血性心力衰竭、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病及實(shí)體腫瘤等。藥解有避、替、、、免疫調(diào)節(jié)劑等。．是否正在妊娠、近期分娩或剖宮產(chǎn)、既往有無不良妊娠史等。．家族史：患者近親有無VTE相關(guān)病史，父母有無近親結(jié)婚、遺傳性疾病等。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查．全血細(xì)胞分類與計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及外周血涂片。2．尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、球蛋白、血脂、乳酸脫氫酶、血型、血糖、同型半胱氨酸等。．凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間（PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（APT），（TT-白/纖維白降產(chǎn)（FDP，纖維蛋白原（Fg），內(nèi)外源性凝血因子水平，血管性血友病因子（VWF）水平，抗凝血酶活性，蛋白活性，蛋白游離抗原。．免疫指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率，C反應(yīng)蛋白，狼瘡抗凝物，抗心磷脂抗體，抗2-糖蛋白Ⅰ（抗2-GPⅠ）抗體，其他自身免疫抗體以及免疫球蛋白、補(bǔ)體水平。5．易栓癥的高通量測序基因診斷【2B】：根據(jù)既往出凝血相關(guān)經(jīng)典基因的研究以及新近基因組學(xué)對血栓形成新候選基因的探索，目前已知至少156種基因及其表達(dá)產(chǎn)物能夠直接或間接影響血栓與止血，引起不同程度的易栓癥。這些基因涉及凝血、抗凝血、纖溶、抗纖溶、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥反應(yīng)等多個(gè)系統(tǒng)。建立同時(shí)涵蓋這些基因的高通量測序技術(shù)能夠全面和精準(zhǔn)地診斷遺傳性易栓癥，是未來易栓癥基因診斷的趨勢。（三VTE的臨床診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、D-二聚體、影像學(xué)檢查進(jìn)行臨床診斷。1．下肢深靜脈血栓形成（deepveinthrombosis,DVT）：下肢不對稱腫脹、疼痛和淺靜脈曲張是下肢DVT的三大癥狀。根據(jù)下肢腫脹的平面可初步估計(jì)靜脈血栓形成的部位。疼痛性質(zhì)多為鈍痛或脹痛。確診DVT的方法主要是下肢靜脈加壓超聲顯像；靜脈造影為有創(chuàng)性檢查，只用于高度疑診但超聲檢查陰性者。2．肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）：、氣促、心悸、暈厥等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低血壓休克甚至猝死。三分之一的患者可因右房壓力高和卵圓孔再開放，產(chǎn)生右向左分流的矛盾性栓塞。慢性PE可形成肺動(dòng)脈高壓和肺心病確診通常應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描肺動(dòng)脈造影（CTP），特殊情況下可用核素肺通氣/灌注顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影替代。3．顱內(nèi)靜脈血栓形成（cerebralvenousthrombosis,CVT）：根據(jù)急性、亞急性或慢性起病，血栓形成的部位、性質(zhì)、范圍以及繼發(fā)性腦損害的程度等，臨床癥狀不一、表現(xiàn)多樣。常出現(xiàn)頭痛、視力障礙、視乳頭水腫嘔吐等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙甚至腦疝危及生命。部分患者可有局灶性腦損害癇性發(fā)作以及搏動(dòng)性耳鳴約30%的慢性期患者可有不同程度的認(rèn)知障礙對疑似CVT的患者計(jì)算機(jī)斷層掃（CT）/計(jì)算機(jī)斷層掃描靜脈造影（CTV）和磁共振成像（MRI）/磁共振靜脈造影（MRV）為主要的檢查方法。前者快捷便利，后者能準(zhǔn)確診斷大多數(shù)CV，可作為無創(chuàng)性隨訪檢查手段。4．門靜脈血栓形成（portalveinthrombosis,PVT）：部分PVT患者無血栓相關(guān)癥狀。最常見的臨床表現(xiàn)為腹痛和消化道出血（嘔血、黑便或鮮血便）；可出現(xiàn)膽管病變或腸缺血癥狀（發(fā)熱、黃疸、皮膚瘙癢、膽絞痛、腹痛、腹水等）；門脈高壓時(shí)可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張和脾腫大。腹部影像學(xué)檢查可先行多普勒超聲篩查，再行CT/CTV或MRI/MRV確診。5．腸系膜靜脈血栓形成（mesentericvenousthrombosis,MVT）：急性期表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周不等、與腹部體征不相稱的臍周絞痛。與腸系膜缺血相比，這種絞痛發(fā)作不是突然發(fā)生，呈持續(xù)性鈍痛，可伴有陣發(fā)性加重，可有惡心和嘔吐。亞急性期或慢性期疼痛逐漸減輕。腹部檢查可能有腹部膨隆等體征，大便隱血可能呈陽性。患者通常無腹膜炎征象，但腸擴(kuò)張進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)腸缺血壞死，腸鳴音消失，并出現(xiàn)壓痛反跳痛等。診斷MVT最準(zhǔn)確的方式是MRV，緊急情況下推薦CTV作為初始篩查。（四）易栓癥病因篩查的指征【1C】．小于50歲的VTE或無動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的發(fā)病年齡較低的動(dòng)脈血栓形成患者；．無明顯誘因的特發(fā)性VTE患者；．有明確家族史的VTE患者；．復(fù)發(fā)性VTE患者；的、腎靜脈、上肢深靜脈）或多部位、累及范圍廣的VTE患者；．標(biāo)準(zhǔn)方案抗栓過程中出現(xiàn)皮膚壞死、血栓加重或復(fù)發(fā)的患者；．新生兒暴發(fā)性紫癜；8．不明原因的多次病理性妊娠（習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎、子癇前期、胎盤早剝等）；．有VTE病史或家族史者，擬行大型手術(shù)、妊娠、使用性激素類藥物及頻繁長途飛行前可進(jìn)行篩查。（五）易栓癥病因篩查的時(shí)機(jī)．VTE急性期和抗凝用藥會(huì)影響抗凝蛋白水平的檢測（表2），此時(shí)抗凝血酶、蛋白、蛋白的檢測結(jié)果僅供排除性參考。因此，抗凝蛋白水平檢測應(yīng)在血栓急性期后、停止抗凝治療周以上進(jìn)行【1A】。表易栓癥實(shí)驗(yàn)室篩查的干擾因素檢測項(xiàng)目 VTE急性期 肝素類 VKA DOAC抗凝血酶活性（發(fā)-或↓ ↓ -色底物法）

抗Ⅹa活性↑（FⅩ抑制抗Ⅱa（Ⅱa抑制劑）蛋白活性（發(fā)色-或↓底物法）蛋白活性（凝固-或↓法）游離蛋白抗原 -或↓狼瘡抗凝物 -抗心磷脂抗體 -抗2-GPⅠ -Ⅷ活性（凝固法）↑活化蛋白C抵抗 -

- ↓ -- ↓ -或↑- ↓ --或假陽性 -或假陽性 -或假陽性- - -- - -↓ - -或↓- - -或假陰性注-：對結(jié)產(chǎn)擾VTVKA素KDOACF血；FⅩa：凝血因子Ⅹa；FⅡa：凝血因子Ⅱa．抗凝蛋白活性水平還受其他獲得性因素影響出現(xiàn)一過性降低（表），因此不應(yīng)該僅憑一次實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果確診遺傳性抗凝蛋白缺陷【1】。表抗凝血酶、蛋白、蛋白獲得性缺陷的原因抗凝蛋白 原因血栓形成急性期；肝硬化；腎病綜合征；蛋白丟失性腸病；體外抗凝血酶膜肺氧合；左旋門冬酰胺酶/培門冬酶；肝素類藥物治療；嚴(yán)重?zé)齻?；妊娠高血壓、子癇前期和子癇；DICDIC素K缺乏或口服華蛋白法林；新生兒時(shí)期；自身抗體血栓形成急性期；肝硬化；妊娠；產(chǎn)褥期；避孕藥；雌激素替代蛋白 治療DIC維生素缺乏或口服華法林新生兒時(shí)期自身抗體；血漿置換；炎癥狀態(tài)；AIDS注：DIC：彌散性血管內(nèi)凝血；AIDS：獲得性免疫缺陷綜合征A的檢測應(yīng)在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少結(jié)在周后復(fù)測排除一過性異常【1A】。4．基因檢測可在任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，高通量測序的陽性結(jié)果需再次采集樣本用一代測序驗(yàn)證【2。（六）易栓癥病因篩查流程易栓癥不是單一疾病，涉及眾多病因和危險(xiǎn)因素，全面篩查項(xiàng)目多、費(fèi)用高，建議依據(jù)患者年齡、性別、病史、潛在病因發(fā)生率的高低、常規(guī)檢查結(jié)果的提示等確定篩查方向和順序通常情況下可按照圖流程進(jìn)行易栓【2存在多種易栓癥危險(xiǎn)因素，如多基因復(fù)合型突變的遺傳性易栓癥、惡性腫瘤合并遺傳性易栓癥、惡性腫瘤繼發(fā)抗磷脂綜合征、風(fēng)濕免疫疾病合并妊娠等。因此，篩查時(shí)不能滿足和局限于第一發(fā)現(xiàn)，尤其是篩查出較弱危險(xiǎn)因素而不能解釋易栓癥嚴(yán)重程度時(shí)，需進(jìn)一步檢查病因。目前仍有部分患者全面篩查也不能完全明確血栓病因，有待繼續(xù)深入探索。ESR：紅細(xì)胞沉降率sTM：可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白VWF：血管性血友病因子MPNH：T：計(jì)算機(jī)斷層掃描MR磁共振ET正電子發(fā)射斷層掃描COVID-19：2019冠狀病毒?。籉Ⅷ：凝血因子Ⅷ；FⅨ：凝血因子Ⅸ；-HGG：絨毛膜促性腺激素▲圖易栓癥病因篩查流程三、易栓癥的治療和長期管理遺傳性易栓癥目前尚無根治方法，治療主要針對血栓栓塞癥進(jìn)行抗栓治療除了抗栓治療以外,獲得性易栓癥應(yīng)積極治療原發(fā)疾病祛除和糾正誘發(fā)因素。VTE治療包藥物凝（口或胃腸用藥、溶栓系統(tǒng)栓或?qū)Ч芙佑|溶栓）、介入治療和手術(shù)治療；預(yù)防措施包括基礎(chǔ)預(yù)防（下肢活動(dòng)、避免脫水等）、物理預(yù)防（腔靜脈濾器植入、分級(jí)彈力襪、足底靜脈泵、間歇性充氣加壓裝置等）和藥物抗凝預(yù)防。根據(jù)血栓形成不同部位，具體抗栓用藥細(xì)則可參考其他專科指南和共識(shí)。易栓癥長期管理的主要目標(biāo)為預(yù)防血栓事件復(fù)發(fā)，應(yīng)遵循以下基本原則（圖2）：VTE：靜脈血栓栓塞癥；INR：凝血酶原時(shí)間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；UFH：普通肝素；LMWH：低分子量肝素；MPN：骨髓增殖性腫瘤；PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；VKA：維生素K拮抗劑；FⅩa：凝血因子Ⅹa▲圖易栓癥的防治原則（1）建議進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，結(jié)合患者的易栓癥病因、年齡、性別、合并癥和依從性，確定抗凝藥物種類、劑量、用藥途徑、抗凝時(shí)程，探索個(gè)體化防治方案【1A】，常用的抗凝藥物見表。表常用的抗凝藥物主要作用機(jī)抗凝藥物 半衰期制

成人常規(guī)VTE治療劑量

成人常規(guī)VTE預(yù)防劑量直接抑制凝阿加曲班 15~30min血酶

40~60mg24h持續(xù)泵入

3h靜脈滴注，每12h1次直接抑制F班 10~14hⅩa

每日1次口服

30~60mg每日1次，口服直接抑制F阿哌沙班 hⅩa

5~10mg每日2次，2.5~5mg每日2口服 次，口服直接抑制F利伐沙班 5~13hⅩa

每日2次口服

10~20mg每日1次，口服直接抑制凝達(dá)比加群12~14h血酶

110~150mg每日2次，口服

75~110mg每日2次，口服增強(qiáng)抗凝血依諾肝素 5~7h酶活性

100IU/kg每12h1次，皮下注射

100IU/kg每日1次，皮下注射維生素K拮華法林 36~42h 維持INR2~3 維持INR2~3抗劑注VTE：FⅩaⅩaINR的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（）VTE急性期治療結(jié)束后，對于是否需要延長、長期/終生抗凝預(yù)防，【1A如、期/終生抗凝應(yīng)定期規(guī)律對血常規(guī)肝腎功能凝血功能、-二聚體、抗凝血參數(shù)（如抗FⅩa活性）、血栓影像學(xué)進(jìn)行監(jiān)測，評(píng)估預(yù)防效果和出血風(fēng)險(xiǎn)【1C】。（3）對于尚未發(fā)生血栓事件的易栓癥，只需進(jìn)行基礎(chǔ)預(yù)防，通常無須采取預(yù)防性抗凝，但應(yīng)避免VTE誘發(fā)因素【1C】；在暴露于危險(xiǎn)因素時(shí)，如高齡、長途飛行、大手術(shù)、使用特殊藥物或妊娠，應(yīng)預(yù)防性藥物抗凝，存在抗凝禁忌時(shí)考慮采用物理預(yù)防【2C】。（）對于血栓初次發(fā)生的易栓癥患者，抗凝治療3~6個(gè)月，同時(shí)積極祛除誘發(fā)因素和糾正病因【1C】；若病因暫時(shí)無法祛除，應(yīng)延長抗凝（如6~12個(gè)月），之后再次評(píng)估【1】。（）對于血栓反復(fù)發(fā)作且無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的易栓癥患者應(yīng)進(jìn)行長/終生抗凝【】；小劑量艾多沙班（30mg每日次）、阿哌沙班（2.5mg每日【1B大出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下顯著降低VTE復(fù)發(fā)率。（6）某些特定的易栓癥在選擇抗凝藥物時(shí)應(yīng)予特殊注意：抗凝血酶缺陷（unfractione,H（lowrtH【1C選擇阿加曲班等凝血酶直接抑制劑【2C】；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用華法林等香豆類抗凝劑作為初始抗凝治療，因可引起血栓傾向加重、【1A使用阿加曲班等半衰期短的抗凝藥物【2C】。（7）抗凝治療的主要不良反應(yīng)是出血，嚴(yán)重者可致殘甚至危及生命，相對于歐美人群而言，我國人群普遍屬于較"低凝"或"易出血"體質(zhì)，需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)【1】。出血評(píng)估需考慮的因素見表5。表易栓癥患者抗凝治療中發(fā)生大出血的高危因素內(nèi)科因素年齡≥75歲活動(dòng)性出血或大出血病史遺傳性或獲得性出血性疾病肝功能不全（INR>1.5）嚴(yán)重腎功能不全（GFR<30ml/min/m2）急性腦卒中未控制的高血壓血小板減少癥（PLT<50×19/L）活動(dòng)性消化性潰瘍合并使用抗凝/抗血小板/溶栓/NSAID藥外科因素腰穿、硬膜外或椎管內(nèi)麻醉操作12h內(nèi)男性腹部惡性腫瘤復(fù)雜性手術(shù)且術(shù)前HGB低于130g/L心臟手術(shù)伴有以下因素之一正在使用阿司匹林術(shù)前3d內(nèi)使用氯吡