抗精神病藥物的安全性

抗精神病藥物的安全性第1頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物的安全性譚立文博士2003-11-28第2頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月精神病前期 精神病期 恢復(fù)期/殘留期前驅(qū)癥狀 急性精神病 殘留癥狀P.Mogary.1997全病程的概念第3頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月理想的抗精神病藥物無副作用一種劑量防止復(fù)發(fā)迅速而全面的改善精神癥狀第4頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月EPS劑量依賴性EPSTD催乳素升高抗膽堿能作用氯丙嗪+~+++++++++++甲硫達(dá)嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奧氮平++低±0~±思瑞康±低+00=缺乏;±=最小;+=輕度;++=中度;+++=重度

低血壓鎮(zhèn)靜體重增加+++++++++++++++++++++++++++~++++++~++++++~+++~+++±典型與非典型抗精神病藥不良反應(yīng)的比較第5頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物的副作用抗膽堿能副作用體位性低血壓癲癇鎮(zhèn)靜作用轉(zhuǎn)氨酶升高催乳素相關(guān)不良反應(yīng)血液學(xué):粒缺等血栓栓塞2體重增加TDEPS糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2H?ggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T間期延長抗精神病藥物的副作用第6頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物不良反應(yīng)的類型(1)不良反應(yīng)的發(fā)生是藥物藥理作用的延伸；與劑量正相關(guān)；可預(yù)測；可預(yù)防；發(fā)生率高，死亡率低第7頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月

不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物藥理作用無明顯關(guān)系；與劑量大小無關(guān)；難預(yù)測；難預(yù)防（注意詢問家族史、過敏史、用藥史有助于預(yù)防）；發(fā)生率低，死亡率高。

藥物不良反應(yīng)的類型(2)第8頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類可危及生命的不良反應(yīng)粒缺猝死心血管不良反應(yīng)糖尿病酮癥酸中毒可導(dǎo)致其它較嚴(yán)重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：有生育要求的女性患者糖尿病第9頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類一般不良反應(yīng)：影響生活質(zhì)量及依從性鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：其他患者第10頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月粒缺猝死心血管不良反應(yīng)可危及生命的不良反應(yīng)第11頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月粒缺１、氯氮平粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率：1－2%前６個月危險性最大 與氯氮平的劑量無關(guān)，發(fā)生速度很快死亡率：1/10,000２、第一代藥物及其他第二代藥物血液學(xué)危險發(fā)生率：1/1500－2500Meltzer等，2000第12頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平所致白細(xì)胞下降金衛(wèi)東等薈萃分析維思通與其它抗精神病藥物比較的17項研究(其中11項對照藥物為氯氮平)發(fā)現(xiàn)＊:

白細(xì)胞下降的例:氯氮平: 6.7%維思通: 0.3%處理：常規(guī)要求前6個月每周查血一次＊金衛(wèi)東等，山東精神醫(yī)學(xué)，2001,Vol.14,No.2,78-83第13頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月猝死華于靜(蘇州廣濟(jì))：8例，25~175mg/d，平均150mg/d，25~69歲董淑杰(黑龍江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，數(shù)小時~1天，突昏迷，心率快，死亡傅金國(萬縣)：男女各1，23/53歲，5天后2月后突倒地死亡葉杰華：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾聲，晨5時突死亡，窒息？張成華：男40/57，125~375mg/d，突呼吸困難，死亡于宏偉(泰安復(fù)退)：男1女1，35/27歲，300~350mg/d，心跳驟停蘭勝作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孫希昌(吉林六院)：2例，400~450mg/d，嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、心率快、昏迷、死亡第14頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月研究例數(shù):維思通組135例;氯氮平152例方法:服藥后1,2,4,8周進(jìn)行EKG監(jiān)測結(jié)果:維思通對EKG的影響明顯低于氯氮平:竇速:維思通5.88%;氯氮平43.75%T波改變:維思通1.48%;氯氮平11.84%總的異常例次:維思通68/540(12.4%);氯氮平363/628(56.3%)-孟慶珍著對心電圖的影響第15頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)糖尿病可導(dǎo)致其它較嚴(yán)重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)第16頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月TD發(fā)生率

1年中TD發(fā)生率

(%)Meanage40yearsCsernanskyJG,etal.NEnglJMed2002;346:16–22維思通與氟哌啶醇第17頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月安全性－肝功能

病患比例 GOT/GPTstatus 9.4% >90IU/L 2.1% >200IU/L 0.2% >400IU/L a.至峰值的平均時間為28天1.Beasley,Psychopharmacology(Berl)1996;124:159-167 4.Tollefson,AmJPsychiatry1997;154:457-4652.Beasley,Neuropsychopharmacology1996;14:111-123 5.Beasley,JClinPsychiatry1997;58(suppl10):13-173.Beasley,EurNeuropsychopharmacol.Inpress 6.喹硫平II期臨床報告奧氮平治療期間出現(xiàn)暫時性的肝轉(zhuǎn)酶(GOT/GPT)上升1－5，a的比例(N=2075)喹硫平治療期間出現(xiàn)暫時性的肝轉(zhuǎn)酶(sGPT/ALT)上升的比例610.5%第18頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月誘發(fā)癲癇１、氯氮平日量300毫克以下：1%日量300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%２、利培酮、奧蘭扎平、色汀度與安慰劑相似CaseyDE.JClinPsychiatry1997;58:S55-62第19頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥患者體重增加

可能產(chǎn)生的后果導(dǎo)致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌癥的危險性造成心理社會負(fù)擔(dān)影響治療依從性增加患糖尿病的危險性第20頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物所導(dǎo)致的體重增加P=placebo;ZIP=ziprasidone;CPZ=chlorpromazine;OLZ=olanzapine;CLZ=clozapine.Sources:AllisonDBetal,CINP.1998.AllisonDBetal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.WeightGain(kg)治療10周時體重增加的薈萃分析–101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一項匯集80個研究、30000患者的薈萃分析結(jié)果第21頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月１、與漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體被阻滯有關(guān)２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪輕度：奧蘭扎平、喹硫平 幾無：氯氮平３、治療期間月經(jīng)紊亂、性功能障礙與之有關(guān)高催乳素血癥：典型與非典型藥物第22頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月催乳素相關(guān)不良反應(yīng)催乳素水平升高與D2受體相關(guān),D2受體是典型與非典型抗精神病藥物的作用位點催乳素水平與臨床表現(xiàn)并不完全一致提示催乳素水平升高是抗精神病藥物共同需要面對的問題所有第二代抗精神病藥物均可引起，如奧氮平*、奎硫平?、利培酮、氯氮平?、齊哌西酮§，利培酮相對更明顯可能與劑量相關(guān)*Olanzapine[packageinsert].Indianapolis,Ind:EliLillyandCompany;1999.?Quetiapine[packageinsert].Wilmington,Del:ZenecaPharmaceuticals;1997.?MillerDD.JClinPsychiatry.2000;61(suppl8):14-17.§Ziprasidone[packageinsert].NewYork,NY:Pfizer,Inc;2001.第23頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月特定情況下的可能原因狀態(tài) 可能原因

閉經(jīng)/

精神分裂癥未治療痛經(jīng)*?

懷孕

甲狀腺功能減退

口服避孕藥

體重減輕

應(yīng)激

絕經(jīng) 性功能障礙*?

精神分裂癥未治療

抽煙

物質(zhì)濫用

糖尿病

焦慮/抑郁 泌乳* 產(chǎn)后 Sources:*DicksonRA,GlazerWM.SchizophrRes.1999;35:S75-S86.?RakelRE.TextbookofFamilyPractice.4thed.Philadelphia,Pa:W.B.SaundersCompany;1990:1194,1531-1532.結(jié)合臨床情況考慮催乳素問題第24頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月有效處理催乳素升高引起的不良反應(yīng)詳細(xì)了解病史確定可能的誘發(fā)或風(fēng)險因素根據(jù)患者情況，適當(dāng)降低劑量可以嘗試低劑量多巴胺激動劑*或中藥等如小劑量溴隱亭，益母草、逍遙丸、烏雞白鳳丸及達(dá)營丸等其他活血化瘀類中藥重新評估或換用其他抗精神病藥物

Source:*AmericanPsychiatricAssociation.Practiceguidelineforthetreatmentofpatientswithschizophrenia.AmJPsychiatry.1997;154(suppl4):1-63.第25頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月Patient10102030405060708090100050100150200250300350400450500550

Risperidone治療時間(days)催乳素水平(mcg/L)0催乳素水平維思通劑量

Cabergoline(.25mg)Cabergoline(2mg)Cabergoline(1mg)

LouiseG.Cohenetal.MGHCabergoline(卡麥角林)可有效治療催乳素升高第26頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平引起血糖異常及糖尿病DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.18發(fā)生率%追蹤5年觀察N＝8236.6%52.4%FBG140mg/dl糖尿病第27頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病累積患病率-氯氮平(n=82)%糖尿病診斷率月份HendersonDC,etal.AmJPsych2000;157:975-81;

Henderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89第28頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平－誘發(fā)血糖異常DavidHenderson,CNSDrugs2002;16(2):77-89;JAMAOctober24/31,2001-Vol286,No.18血糖異常發(fā)生率（FBG140mg/dl)N＝5233%1%奧氮平基線第29頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月

6.716? 4.023? 2.436*氯氮平 3.208? 2.603? 1.945?低效價抗精神病藥物 1.989? 1.638* 1.696?高效價抗精神病藥物

2.436? 2.546? 2.436?奧氮平 0.794 1.239 1.253利培酮8Months

6Months4Months

排除觀察前已患有糖尿病的患者，則正常人群OR值視為1MahmoudetalACNP2000.糖尿病相對危險度(OR)-與基線比*P<0.1;?P<0.05;?P<0.001.第30頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS一般不良反應(yīng):影響生活質(zhì)量及依從性第31頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜作用對患者的影響并非治療作用會掩蓋某些精神病癥狀但不能控制影響日常生活、工作、學(xué)習(xí)不能從事需警覺性工作使認(rèn)知功能惡化＊易跌倒，老年人尤甚＊Lantz,M,J.Geriatr.PsychiatryNeurol.9,107-119(1996)第32頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物H1受體結(jié)合率1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-11H1受體親和力7.10.0534.89.1111436010203040苯海拉明氟哌啶醇維思通奮乃靜喹硫平氯丙嗪奧氮平氯氮平2.0H1受體的高親和力與嗜睡及體重增加有關(guān)第33頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜作用患者調(diào)研結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜作用是氯氮平及第一代抗精神病藥物最常見的不良反應(yīng)也是最影響患者日常生活的不良反應(yīng)重度：氯氮平中度：奧氮平，喹硫平幾無：利培酮過度鎮(zhèn)靜：造成病人社交退縮的重要原因維持治療期造成不依從的三大副作用之一第34頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月最影響患者日常生活的不良反應(yīng)是疲倦與嗜睡SingLee,ReportfromtheAsiamentalillnesspatientsurvey調(diào)查對象為服用傳統(tǒng)抗精神病藥物的患者，中國包括氯氮平最影響患者生活的三大副作用第35頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用的生化機(jī)制不同鎮(zhèn)靜作用：H1，GABA，NE抗精神病作用：DA，5-HT鎮(zhèn)靜作用對精神病性癥狀無根本治療作用鎮(zhèn)靜作用不是抗精神病藥物必備的作用鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用第36頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月不同方式對全病程治療的影響強鎮(zhèn)靜性抗

精神病藥物

弱鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物＋鎮(zhèn)靜劑

鎮(zhèn)靜作用加抗精神病作用控制急性精神癥狀

鎮(zhèn)靜作用無法撤除隨時撤除鎮(zhèn)靜劑抗精神病藥物發(fā)揮作用乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，認(rèn)知功能受損，

認(rèn)知功能良好重返社會

X急性期過后第37頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月抗膽堿能作用抗膽堿能副反應(yīng)能夠損傷認(rèn)知功能 中樞抗膽堿能毒性能導(dǎo)致記憶及認(rèn)知受損，思維紊亂，譫妄，嗜睡及幻覺…這些癥狀更多見于用強抗膽堿能效果的治療中?！?/p>

——美國精神科學(xué)會治療指南，1997

中樞損害 外周損害

-記憶 -視物模糊

-學(xué)習(xí)能力-便秘

-譫妄 -口干

-尿潴留

第38頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月1.RichelsonE,JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-110.053432532000.0090.02010203040506070阿托品維思通氟哌啶醇喹硫平氯丙嗪氯氮平奧氮平Reference=200對M1受體的親和力抗精神病藥物M1受體結(jié)合率重度：氯氮平中度：奧氮平輕度：喹硫平幾無：利培酮第39頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月１、典型藥物EPS常見且較重：30%２、使用治療劑量的非典型藥物，EPS發(fā)生率與安慰劑相似：10%３、程度重度：氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟