抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥

抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)抗結(jié)核病藥

Tuberculosis,remainsthe№1causeofdeathduetoinfectiousdiseasesworldwide,iscausedbyMycobacteriumtuberculosis.Mycobacteriatuberculosisarecharacterizedby:SlowgrowthConsiderableresistancetomanydrugsLipid-richcellwallsnoteasilypenetratedResidinginenvironmentsinaccessiblewithinmacrophagesorfibrosisorcaseousfocus第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月抗結(jié)核病的“一線”和“二線”藥物Antituberculosisdrugscanbedividedintotwomajorcategories,basedontheirefficaciesandtoxicities.“First-line”drugs:isoniazid,rifampin(andanalogs:rifapentine,rifandin),ethamtutol,streptomycin,andpyrazinamide“Second-line”drugs：ofloxacin,ciprofloxacin,ethionamide,aminosalicylicacid,cycloserine,amikacin,kanamycin,andcapreomycin.第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月一、常用抗結(jié)核病藥

一線藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。二線藥物：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、乙硫異煙胺、對(duì)氨水楊酸、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素。第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼Isoniazid又名雷米封（rimifon）,為目前治療各種結(jié)核病的首選藥。療效高、毒性小、口服方便、價(jià)格低廉。第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的抗菌作用

對(duì)結(jié)核桿菌的最小抑菌濃度為0.025μg～0.05μg/mL，10μg/mL具有殺菌作用；大于500μg/mL才可抑制其他細(xì)菌的生長。增殖期結(jié)核桿菌對(duì)isoniazid較靜止期敏感。結(jié)核桿菌對(duì)單用isoniazid易產(chǎn)生耐藥性。應(yīng)與其他抗結(jié)核病藥合用以增強(qiáng)抗結(jié)核病療效，縮短療程，防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生。第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的抗菌作用機(jī)制其抗菌機(jī)制較復(fù)雜，尚未完全明了。Isoniazid使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的脂質(zhì)減少，細(xì)胞壁的屏障作用降低?？赡転橐种品种?mycolicacid)的合成。分枝菌酸為分枝桿菌的專有成分，是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要組分，因此isoniazid選擇性抗結(jié)核桿菌而對(duì)其他微生物幾無作用。第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的體內(nèi)過程（1）穿透能力強(qiáng)－－即跨膜能力強(qiáng)藥物的吸收、分布主要取決于其跨膜能力，因此：

1.口服易吸收，吸收率為90％。

2.體內(nèi)分布廣泛，Vd值為0.61L/kg。易容宿結(jié)核菌的組織如腦脊液、胸腹水、關(guān)節(jié)腔、腎組織藥物含量較高，腦膜炎時(shí)腦脊液中isoniazid濃度與血漿相近。③易穿透細(xì)胞膜而作用于細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌。④能滲入纖維化或干酪樣的結(jié)核病灶內(nèi)。第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的體內(nèi)過程（2）在肝乙?；Щ钤诟我阴；俣扔蟹N族遺傳的差別，有快、慢兩種代謝型?？煺撸?/2為70min，慢者ｔ1/2為2～5h。在黃種人中，慢代謝型占10％～20％，在黑人和白人中慢者約占50％。第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的臨床應(yīng)用

各種類型結(jié)核病的首選藥常與其他抗結(jié)核病藥合用單用適用于結(jié)核病的預(yù)防第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的不良反應(yīng)在常用治療量時(shí)不良反應(yīng)較少，大劑量時(shí)或慢代謝型病人較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。其不良反應(yīng)的發(fā)生率約為5.4％，其中皮疹2％，發(fā)熱1.2％，黃疸0.6％，外周神經(jīng)炎0.2％。

第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的不良反應(yīng)之

神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)：①周圍神經(jīng)炎：表現(xiàn)為手、腳麻木等。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈、失眠等。嗜酒者、兒童、營養(yǎng)不良者更易出現(xiàn)神經(jīng)毒性。機(jī)制：Isoniazid化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素B６相似，其神經(jīng)毒性可能與其增加維生素B６排泄，競(jìng)爭(zhēng)性抑制B６參與的神經(jīng)遞質(zhì)的合成有關(guān)。預(yù)防：用isoniazid治療結(jié)核病時(shí)可同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用維生素B６，否則每日5mg/kgisoniazid周圍神經(jīng)炎發(fā)生率可達(dá)2％，大劑量時(shí)可高達(dá)10％～20％。急性中毒的救治：Isoniazid大劑量中毒可用等劑量的維生素B６對(duì)抗。

第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼的不良反應(yīng)之

肝損傷及其他用藥期間可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、多發(fā)性肝小葉壞死。皮疹、發(fā)燒、粒細(xì)胞減少、嗜酸白細(xì)胞增加、血小板減少、口干、上消化道不適等。肝功不良、癲、精神病患者及孕婦慎用。第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用含鋁的抗酸藥可干擾isoniazid的吸收。Isoniazid具有肝藥酶抑制作用，可減慢香豆素類抗凝藥、phenytoinsodium、theophylline、carbamazepine、sodiumvalproate等藥的代謝。Rifampin和ethanol可增強(qiáng)isoniazid的肝毒性。第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平Rifampin

為利福霉素(rifamycin）的人工半合成衍生物，又名甲哌利福（力復(fù)）霉素。第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的抗菌作用之

抗菌譜抗菌譜廣結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌對(duì)革蘭陽性菌尤其耐藥性金葡菌有強(qiáng)大的抗菌作用對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的抗菌作用之抗菌作用強(qiáng)度最小抑菌濃度為

0.1μg～0.8μg/mL0.005μg～2μg/mL即可抑制結(jié)核桿菌生長

4μg/mL可抑制大多數(shù)分枝桿菌?？菇Y(jié)核桿菌強(qiáng)度與isoniazid相當(dāng)。第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的抗菌作用之抗結(jié)核菌特點(diǎn)對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有效?？蓾B入吞噬細(xì)胞而殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌?？稍鰪?qiáng)異煙肼和鏈霉素的抗結(jié)核桿菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。與其他抗結(jié)核病藥之間無交叉耐藥現(xiàn)象。第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的抗菌作用之機(jī)制與耐藥性特異性地抑制敏感微生物的依賴DNA的RNA多聚酶，而阻礙其mRNA的合成，其結(jié)合點(diǎn)為該酶的β亞單位。對(duì)人體細(xì)胞的此酶無影響。微生物對(duì)單用rifampin可迅速產(chǎn)生耐藥性，這與其作用靶點(diǎn)基因突變有關(guān)。第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的體內(nèi)過程

－－吸收與分布穿透力強(qiáng)?？诜樟己茫澄锟蓽p少其吸收；廣泛分布于各組織和體液，體內(nèi)大部分組織和體液內(nèi)均可達(dá)到有效抗菌濃度；能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、結(jié)核空洞內(nèi)和痰液中。第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的體內(nèi)過程

－－代謝與排泄主要在肝臟代謝，代謝物去乙酰基利福平有一定的抗菌活性。對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用。利福平及其代謝物經(jīng)膽汁排出，可形成肝腸循環(huán)，膽汁中藥物濃度較高。約60％的藥物從糞便，30％從尿中排出體外，其中少半為原形藥物。第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的體內(nèi)過程

－－藥動(dòng)學(xué)參數(shù)吸收率可達(dá)90％以上。Tmax為2～4h。口服600mg，Cmax可達(dá)7μg/mL，但個(gè)體差異較大。Vd值為1.0L/kg。t1/2約為1.5～5h。其肝藥酶誘導(dǎo)作用，可加快自身的代謝，服藥2周時(shí)其t1/2可縮短40％。第22頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的臨床用途各種類型的結(jié)核病：是目前治療結(jié)核病的主要藥物之一，常與其他抗結(jié)核病藥合用以增強(qiáng)療效，防止耐藥性的產(chǎn)生。麻風(fēng)病：是目前治療麻風(fēng)病的最重要的藥物之一。耐藥金葡菌及其他敏感菌的感染。嚴(yán)重的膽道感染。第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的不良反應(yīng)

不良反應(yīng)發(fā)生率＜4％，約1.5％患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，多不嚴(yán)重。少數(shù)人可出現(xiàn)藥疹（0.8％）、藥熱（0.5％）等過敏反應(yīng)?？梢鸶螕p傷，出現(xiàn)黃疸等，正常肝功者較少見；慢性肝病、酒精中毒或與isoniazid合用時(shí)較易出現(xiàn)肝損傷，用藥期間應(yīng)定期檢查肝功。因藥物及其代謝物為桔紅色，用藥者的糞、尿、淚、汗、痰、乳汁等可染成桔紅色。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本藥有致畸作用，妊娠早期禁用。第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福平的藥物相互作用PAS可延緩rifampin吸收，故兩者合用應(yīng)隔8～12h。其肝藥酶誘導(dǎo)作用可縮短下列藥物的t1/2：口服避孕藥、口服降糖藥、口服抗凝血藥、corticalhormones、digoxin、quinidine、ketoconazole、propranolol、clofibrate、人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥等。第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月利福噴汀和利福定RifapentineandRifandin兩者均為利福霉素衍生物。其抗菌機(jī)制和抗菌譜與rifampin相同，且與rifampin有交叉耐藥。對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌效力分別比rifampin強(qiáng)8倍和3倍。此二藥的t1/2較rifampin長,rifapentine的消除t1/2為13h。與isoniazid、乙胺丁醇等抗結(jié)核病藥物有協(xié)同作用。第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月吡嗪酰胺Pyrazinamide抗結(jié)核桿菌作用較弱，在酸性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng)。與isoniazid和rifampin合用有顯著的協(xié)同作用。耐藥性產(chǎn)生迅速，但與其他抗結(jié)核病藥無交叉耐藥。血漿t1/2

為9～10h。現(xiàn)臨床上常采用低劑量（每日15mg~30mg/kg）、短療程的pyrazinamide進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)聯(lián)合用藥，治療其他抗結(jié)核病藥療效不佳的患者。較重且發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為肝損傷（每日劑量在40mg~50mg/kg范圍時(shí),肝損傷發(fā)生率可達(dá)15％，黃疸2％），很少發(fā)生肝壞死致死；現(xiàn)臨床用量較安全。肝功異常者禁用。本藥抑制尿酸的排泄，可誘發(fā)痛風(fēng)。第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月乙胺丁醇Ethambutol抗結(jié)核桿菌作用較弱，對(duì)其他微生物幾無作用。單用可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢，且與其他抗結(jié)核病藥無交叉耐藥現(xiàn)象。其抗菌機(jī)制可能為與Mg2＋結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA合成。常與其他抗結(jié)核病藥合用于治療各型結(jié)核病，特別是用isoniazid和streptomycin治療無效的患者。t1/2

約為3h。目前常用量（每日15mg/kg）。不良反應(yīng)發(fā)生率低于2％。較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為球后視神經(jīng)炎（0.8％）,表現(xiàn)為弱視、視野縮小、紅綠色盲等。皮疹和藥熱的發(fā)生率分別為0.5％和0.3％。本藥可引起50％患者的血尿酸鹽水平增高。第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月鏈霉素Streptomycin本藥0.4μg/mL即可抑制結(jié)核桿菌，高濃度可殺菌，10μg/mL對(duì)大多數(shù)結(jié)核桿菌有抗菌作用。本藥穿透能力差：

不易透過細(xì)胞膜，故主要對(duì)細(xì)胞外結(jié)核桿菌有效；也不易透入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶內(nèi)；本藥不易透過血腦屏障，故對(duì)結(jié)核性腦膜炎效果較差。結(jié)核桿菌對(duì)本藥易產(chǎn)生耐藥性，加之其耳毒性，故本藥在抗結(jié)核病藥中的地位日趨下降。目前多聯(lián)合用藥治療重癥結(jié)核病，如播散性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等。第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)氨水楊酸

para-Aminosalicylicacid,PASPAS對(duì)結(jié)核桿菌僅有抑制作用，其作用遠(yuǎn)弱于異煙肼、利福平和鏈霉素。單用價(jià)值不大。耐藥性產(chǎn)生緩慢。本藥毒性低，但不良反應(yīng)發(fā)生率可高達(dá)10％～30％。胃腸剌激癥狀較常見。其乙?；锶芙舛鹊?，尿中濃度較高，少數(shù)病人可在腎析出結(jié)晶而損傷腎組織，加服碳酸氫鈉可減輕這一不良反應(yīng)。PAS可干擾甲狀腺攝碘，使腺體腫大，停藥后可恢復(fù)。由于現(xiàn)已有療效好、病人耐受性好的抗結(jié)核病藥物如利福平和乙胺丁醇，PAS已成為二線藥物。第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月二、結(jié)核病化學(xué)治療的原則早期用藥聯(lián)合用藥長期全程規(guī)律用藥第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月早期用藥早期結(jié)核多為浸潤性，病灶血流量較大，藥物容易進(jìn)入病灶，而晚期常有纖維化、干酪化及厚壁空洞形成，藥物不易接近結(jié)核桿菌。早期結(jié)核桿菌處于增殖期，對(duì)藥物較敏感。早期患者抵抗力較好。第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合用藥原因：結(jié)核病對(duì)藥物治療反應(yīng)緩慢；單用藥易產(chǎn)生耐藥性；長期大劑量用藥易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。聯(lián)合用藥的意義：可提高療效、縮短療程、降低藥物毒性、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生。策略：必須強(qiáng)調(diào)采用二聯(lián)、三聯(lián)甚至四聯(lián)用藥聯(lián)合用藥中，必須保證至少有兩個(gè)藥對(duì)結(jié)核桿菌敏感。一般以isoniazid為基礎(chǔ)，加其他１～２個(gè)抗結(jié)核病藥。對(duì)重癥結(jié)核病如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核空洞、腎結(jié)核開始就應(yīng)采用四個(gè)或更多抗結(jié)核病藥合用。第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月長期全程規(guī)律用藥理由：結(jié)核桿菌可處于對(duì)藥物不敏感的靜止?fàn)顟B(tài)，或處于藥物不易接近的環(huán)境。策略：強(qiáng)化治療＋維持治療推薦方案：

1.如無耐藥現(xiàn)象，首先用異煙肼＋利福平＋吡嗪酰胺治療2個(gè)月，然后用異煙肼和利福平治療4個(gè)月。

2.異煙肼和利福平聯(lián)合治療9個(gè)月。第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥麻風(fēng)病是由麻風(fēng)桿菌引起的慢性傳染病。目前治療麻風(fēng)病的藥物有氨苯砜(dapsone)、rifampin、氯法齊明(clofazimine)等。至今人們尚無法在體外條件下培養(yǎng)麻風(fēng)桿菌，藥物篩選實(shí)驗(yàn)一般采用將麻風(fēng)桿菌注射到小鼠腳墊的模型。第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月氨苯砜DapsoneDapsone為砜類(sulfones)抗麻風(fēng)病藥，是目前治療麻風(fēng)病最重要的藥物，砜類抗麻風(fēng)病藥還有苯丙砜(solasulfone)、醋氨苯砜(acedapson)。第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月氨苯砜的藥理作用抗菌特點(diǎn)：對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)其他微生物幾無作用。抗菌機(jī)制：與磺胺類藥物相似，抑制細(xì)菌的二氫葉酸合成酶，干擾folicacid的合成，其抗菌作用為對(duì)氨苯甲酸所拮抗。

第37頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月氨苯砜的體內(nèi)過程口服吸收快而完全，吸收率為93％，Tmax為2～8h，常規(guī)量的血藥濃度一般為10μg～15μg/mL。分布廣泛，皮膚、肌肉、尤其肝臟和腎臟藥物濃度較高。病變皮膚部位的藥物濃度遠(yuǎn)高于正常皮膚。在肝乙?；?，可形成肝腸循環(huán)，約70％～80％的藥物以代謝物形式從尿排出。t1/2約為20～30h。第38頁，課件共43頁，