藥物性肝損害指南

藥物性肝損害指南第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（traditionalchinesemedicine,TCM）、天然藥（naturalmedicine,NM）、保健品（healthprocducts,HP）、膳食補充劑（dietarysupplements,DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學1.在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低.2.我國尚缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學數(shù)據(jù)，其主要原因為我國DILI數(shù)據(jù)多來自醫(yī)療相關(guān)機構(gòu)的門診及住院患者，難以明確DILI在人群中的確切發(fā)病率。3.明確指出DILI的危險因素：宿主因素（遺傳因素如藥物代謝酶等的HLA遺傳多態(tài)性、非遺傳因素如年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病等）藥物因素環(huán)境因素（酒精、吸煙等）。第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

引起DILI的藥物歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑是導致DILI的常見原因,其中,對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因.國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及TCM(23%),抗感染藥物(17.6%),抗腫瘤藥物(15%),激素藥物(14%),心血管藥物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制劑(4.7%),鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物(2.6%)等國內(nèi)報道較多的引起肝損害的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等，但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI的耐受性、適應性及敏感性的定義指南明確了DILI耐受性、適應性以及敏感性的定義.耐受性是指個體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)；適應性是指個體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常；易感性是指個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩解。準確區(qū)分上述概念對DILI的治療決策有重要意義。第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機制發(fā)病機制仍然分為藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性兩大類.指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產(chǎn)物增多而導致毒性增加的傳統(tǒng)觀念并不準確，目前觀點認為，肝組織修復狀態(tài)可能是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素。指南新引進「恢復性組織修復（RTR）」的概念，RTR以肝細胞再生和肝組織修復為特征。第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI的病理分類根據(jù)靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內(nèi)皮細胞損傷；根據(jù)臨床分型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據(jù)病程分為急性和慢性，急性DILI包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD）第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性根據(jù)其發(fā)展過程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）。不同分類之間均有其對應關(guān)系?？偨Y(jié)而言，DILI的特點為損傷靶點多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無特異性。第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI的臨床分型和表現(xiàn)基于發(fā)病機制可分為固有型DILI和特異質(zhì)性DILI。固有型DILI：有預測性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個體差異不顯著，相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物，才能批準上市。特異質(zhì)性DILI：具有不可預測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動物實驗難以復制，臨床表現(xiàn)多樣化。基于病程分為急性DILI和慢性DILI，急性占絕大多數(shù)。慢性指DILI發(fā)生6個月后，ALTALPTBil仍持續(xù)異常，或門脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)。第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月基于受損靶細胞類型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型，指南新引入「R值」的概念，R=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）。修訂的DILI的判斷標準如下：1.

肝細胞損傷型：ALT≥3ULN且R≥5；2.

膽汁淤積型：ALP≥2ULN且R≤2；3.

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2<R<5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為「肝臟生化學檢查異?！?。第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室、影像和病理檢查血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變?yōu)樵\斷DILI的主要指標；超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學檢查和ERCP在DILI的診斷和鑒別診斷上有重要價值。近年來，陸續(xù)報道新的DILI生物標志物（Biomarker），包括與細胞凋亡相關(guān)的BM、與細胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等，然而，除與藥物相關(guān)的BM外，其他BM對DILI的診斷缺乏特異性，需進一步臨床研究證實。當上述檢查無法明確是否為DILI時，可行肝活檢病理組織學檢查。第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷和鑒別診斷診斷要點：1、DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立DILI的診斷至關(guān)重要。2、DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，需排除其他病因所致肝損傷，如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遺傳代謝性原因引起的肝損傷和可能存在的自身免疫性肝損傷等；3、肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。4、在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月5、有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI嚴重程度分級：國際上將急性DILI嚴重程度分為1-5級，結(jié)合我國肝衰竭指南，分級如下：0級（無肝損傷），1級（輕度肝損傷），2級（中度肝損傷），3級（重度肝損傷），4級（急性肝衰竭），5級（致命）。規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。鑒別診斷：應與各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各種疾病鑒別，尤其需注意與經(jīng)典AIH的鑒別，因兩者臨床表現(xiàn)類似。第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI的治療DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量；此外，由于目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此，本指南不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月為避免貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月輕度DILI停藥后迅速恢復，重度需保肝藥物治療，對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）清除自由基。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d（1A）。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC（B2）。糖皮質(zhì)激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復發(fā)。第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），上述藥物亦缺乏RCT證實。不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生，對于出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的急性/亞急性肝衰竭，以及失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植。第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI預后Hy’s法則：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST〉3ULN和TBil對判斷DILI〉2ULN的肝細胞性黃疸，則約為10%可發(fā)展為ALF。Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月DILI的預防、管理與展望臨床醫(yī)師應嚴格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強針對公眾的健康教育和風險管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應，促使改變其安全無毒的錯誤觀念，警惕民間偏方、驗方及有毒植物等的肝毒性第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機制27藥物毒性代謝物肝損害（固有型肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）超敏反應代謝特異質(zhì)性肝免疫損傷毒性損傷第27頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價結(jié)合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡第28頁，課件共30頁