靶向藥物耐藥機(jī)制與臨床持續(xù)用藥策略(陳莉莉)課件

靶向藥物的耐藥機(jī)制及臨床持續(xù)用藥策略目錄靶向藥物耐藥機(jī)制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線(xiàn)策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線(xiàn)策略？？？腫瘤對(duì)藥物耐藥的機(jī)制概覽ScottKopetz2015ESMO靶向治療的耐藥機(jī)制RamosP,Bentires-AljM.Oncogene2015;34:3617-3626.目標(biāo)改變通路改變平行通路激活靶向藥物常見(jiàn)靶點(diǎn)及耐藥機(jī)制PazarentzosE,BivonaTG.Oncogene2015;Feb23.doi:10.1038.mCRC臨床最相關(guān)的靶點(diǎn)：VEGF-AEGFRBRAFVEGF-A靶點(diǎn)耐藥的特點(diǎn)貝伐珠單抗抗VEGF-A單克隆抗體ScottKopetz2015ESMO腫瘤血管新生模式圖：VEGF持續(xù)表達(dá)1.Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;2.Relf,etal.CancerRes19973.Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin持續(xù)的VEGF高表達(dá)抗血管生成治療的耐藥機(jī)制：旁路激活ModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005Jain,etal.NatRevCancer2008抗血管生成治療的逃逸機(jī)制激活和/或上調(diào)腫瘤內(nèi)部可替代的促血管生成信號(hào)途徑補(bǔ)充骨髓源性促血管生成細(xì)胞，后者可重啟腫瘤血管生成激活和增強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力以接近正常組織血管系統(tǒng)，而規(guī)避新血管生成的需要Jain,etal.NatRevCancer2008逃逸機(jī)制的激活并不會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)VEGF的不敏感效應(yīng)FGFs血管生成素酪氨酸激酶受體亞家族Eph的配體抗血管生成耐藥：腫瘤微環(huán)境的相互作用KopetzS,etal.JClinOncol2010;28:453-459.CasconeT,etal.JClinInvest2011;121(4):1313-1328.舉例：bFGF作為主要的調(diào)節(jié)因子FGFR家族成員EGFR家族成員腫瘤(人)基因基質(zhì)(鼠)基因貝伐珠單抗的耐藥性改變呈一過(guò)性和可逆性N=540名患者，化療+/-貝伐珠單抗作為病例對(duì)照腫瘤大小，治療時(shí)間相匹配自末次貝伐珠單抗給藥(月)自末次貝伐珠單抗給藥(月)LieuCH,etal.PLoSOne.2013;8(10):e77117.mCRC一線(xiàn)貝伐珠單抗ITT人群貝伐珠單抗Aflibercept（阿柏西普）Ramucirumab（雷莫蘆單抗）抗VEGF-αVEGFR1/2融合蛋白抗VEGFR2患者PD

=貝伐耐藥嗎？No！耐藥機(jī)制對(duì)臨床的提示：

抗血管生成的跨線(xiàn)治療策略EGFR抑制劑耐藥的特點(diǎn)西妥昔單抗帕尼單抗抗EGFR單克隆抗體ScottKopetz2015ESMO抗EGFR單抗原發(fā)耐藥基因疾病預(yù)后療效預(yù)測(cè)*Anti-EGFRmAbsBevacizumabRASYesYesNoBRAFYesMaybeNoHER2MaybeYesNoPIK3CANoMaybeNoPTENNoYesNo*耐藥或者療效無(wú)應(yīng)答RAS突變:EGFR抑制劑原發(fā)耐藥Braf突變：EGFR抑制劑無(wú)療效或劣于單純化療HER2+:EGFR抑制劑原發(fā)耐藥PTEN表達(dá)缺失：無(wú)法從EGFR抑制劑獲益

DienstmannR,etal.CancerJ2011;17:114-126.MaoC,etal.AnnOncol2012;23:1518-1525.西妥昔單抗常見(jiàn)的原發(fā)耐藥靶點(diǎn)西妥昔單抗或帕尼單抗治療的MCRC(N=113)KRAS突變狀態(tài)KRAS野生型腫瘤的BRAF突變狀態(tài)DiNicolantonioetal.JClinOncol2008.KRASNRASBRAFPIK3CAEGFR通路下游靶點(diǎn)均無(wú)突變的患者最大化接受抗EGFR單抗療效DienstmannR,etal.CancerJ2011;17:114-126.西妥西單抗獲得性耐藥模型（KRAS突變）一線(xiàn)西妥昔單抗+化療二線(xiàn)化療PDEGFR抑制劑耐藥的(KRAS突變)克隆EGFR抑制劑敏感的

(KRAS野生型)克隆EGFR抑制劑耐藥的(非-KRAS突變)克隆SantiniD,etal.AnnOncol2012;23:2313–2318Santini模型：優(yōu)勢(shì)克隆理論連續(xù)使用EGFR抑制劑治療5-6個(gè)月后，

KRAS野生型患者發(fā)生KRAS突變，導(dǎo)致治療耐藥和失敗N=24患者(%)(n=9)3例患者出現(xiàn)了多重KRAS突變2種突變1例4種突變2例DiazLA,etal.Nature2012;doi:10.1038/nature11219.約38%的KRASWT患者在使用EGFR單抗后發(fā)生RAS突變5-6個(gè)月后Nature2012KRAS野生KRAS突變治療前治療后EGFR抑制劑耐藥常見(jiàn)機(jī)制：“獲得性”KRAS突變DiazLAJr,etal.Nature2012;486(7404):537-540.MisaleS,etal.Nature2012;486(7404):532-536.KRAS突變難以識(shí)別Cet使用進(jìn)展肝轉(zhuǎn)移灶變化模型KRAS突變與疾病進(jìn)展抗EGFR單抗獲得性耐藥的多重機(jī)制抗EGFR單克隆抗體耐藥RAS野生型克隆KRAS突變克隆NRAS突變克隆BRAF突變克隆cMET擴(kuò)增克隆KRAS擴(kuò)增克隆EGFR突變克隆TGFαAREGSalazarandTabemeroJ,ClinCancerResearch2014.EGFR抑制劑的繼發(fā)耐藥的多重機(jī)制N=71EGFR抑制劑難治的CRC患者Guardant360平臺(tái)MorelliMP,etal.2014ASCOAbstract11117.EGFR突變KRAS突變BRAF突變NRAS突變HER2突變PIK3CA突變EGFR擴(kuò)增KRAS擴(kuò)增BRAF擴(kuò)增MET擴(kuò)增MYC擴(kuò)增NOTCH擴(kuò)增分子學(xué)變異發(fā)生率(%)擴(kuò)增發(fā)生率(%)403020100403020100治療前治療后同一患者存在多重靶點(diǎn)耐藥Guardant360平臺(tái)MorelliMP,etal.2014ASCOAbstract11117.EGFR突變EGFR擴(kuò)增KRAS突變KRAS擴(kuò)增MET擴(kuò)增1WTAMPLWT-AMPL2S492R(1.20%)-Q61H(0.30%)--3G465V(0.90%)AMPLG13D(0.90%)AMPL-4WTAMPLQ61H(55.60%)-AMPL5S492R(0.30%)AMPLQ61H(0.30%)--6WTAMPLG12C(13.6%)--7S492R(0.60%)D1083N(0.20%)-Q61H(0.50%)G12R(0.10%)AMPLAMPL8I491R(7.50%)S492R(1.80%)K467I(1.80%)AMPLG12C(0.40%)-AMPL9E114D(1.30%)AMPLWT--10K1061T(0.60%)AMPLWT--11WT-Q61H(0.90%)AMPLAMPL目錄靶向藥物耐藥機(jī)制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線(xiàn)策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線(xiàn)策略？？？BEV+一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療

(N=820)標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療BEV(2.5mg/kg/wk)+標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療PD抗VEGF跨線(xiàn)治療策略：一線(xiàn)進(jìn)展之后CTswitch:Oxaliplatin→IrinotecanIrinotecan→OxaliplatinR1:1VEGF,vascularendothelialgrowthfactor;BEV,bevacizumab;CT,chemotherapy;PD,progressivedisease;R,randomised;HR,hazardratio,CI,confidenceinterval;OS,overallsurvival.Bennouna,etal.LancetOncol.2013.ML18147,PhaseIIIOSEstimateTime(months)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 38 42 48Bevacizumab+CTCT9.811.2HR:0.81(95%CI:0.69–0.94),p=0.0062主要終點(diǎn):隨機(jī)后的OSML18147:OS延長(zhǎng)與化療配伍無(wú)關(guān)1.00.80.60.40.20Time(months)OSEstimate1.00.80.60.40.20Time(months)10.012.09.310.9HR:0.79(95%CI:0.62–1.00),p=0.0524HR:0.82(95%CI:0.67–1.00),p=0.0454 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48First-LineOxaliplatin-BasedCTFirst-LineIrinotecan-BasedCTBevacizumab+CTCTOSEstimateBevacizumab+CTCTCT,chemotherapy;HR,hazardratio,CI,confidenceinterval;OS,overallsurvival.?sterlund,etal.ESMO2012.受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫蘆單抗)信號(hào)傳導(dǎo)RRKKVEGF抗VEGFMAbs(貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGFTrap,阿柏西普)

ModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005抗VEGF信號(hào)通路藥物VEGFRVEGF抗血管生成藥物的跨線(xiàn)研究1.Tabernero,etalASCOGI2015;2.Bennouna,etal.LancetOncol2013;3.VanCutsem,etal.JCO2012進(jìn)展后標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療加VEGF抑制劑維持治療可改善mCRC患者的OSRAMPLBRAMPLBBEV+CTCTBEV+CTCT+FOLFIRIAFLPLBAFLPLBRAISE(既往接受過(guò)BEV治療)TML18147(既往接受過(guò)BEV治療)VELOUR(既往接受/未接受BEV治療)OS PFSHR=0.84P=0.021HR=0.79P=0.0005HR=0.81P=0.0062HR=0.68P<0.0001HR=0.82P=0.0032HR=0.76P<0.0001中位(月)再次使用Bev或者引入其他抗血管生成藥物研究設(shè)計(jì)區(qū)別：既往貝伐珠單抗暴露一線(xiàn)暴露時(shí)間（Minimal）無(wú)抗血管生成治療間期（Maximum）隨

機(jī)無(wú)抗血管生成治療間期（Minimal）自輔助治療最大暴露時(shí)間NANA≤6個(gè)月≤6個(gè)月≤3個(gè)月≥3個(gè)月≥28天≥28天≥28天≥28天無(wú)一線(xiàn)暴露數(shù)據(jù)無(wú)抗血管生成治療間期數(shù)據(jù)RAISE1TML2VELOUR3NA,不適用.1.Tabernero.2015;2.Bennouna.2013;3.VanCutsem.2012.總體3-5級(jí)不良事件ML18147(TML)1

(KRASWT&MT)RAISE2(KRASWT&MT)VELOUR3

(KRASWT&MT)3–5級(jí)不良事件,%Bev+CT(n=401)CT(n=409)Ram+FOLFIRI(n=529)安慰劑+FOLFIRI(n=528)Aflib

+FOLFIRI(n=611)安慰劑

+FOLFIRI(n=605)任何不良事件64577962.383.562.5腹瀉10810.89.719.37.8中性粒細(xì)胞減少161338.423.336.729.5高血壓

2110.82.819.31.5出血2<12.51.731.7蛋白尿NRNR30.27.81.2GI穿孔2<11.70.60.50.4ATE<1<10.81.11.80.5VTE534.22.17.86.2口腔炎/粘膜炎313.82.313.85手足綜合征NRNRNRNR2.80.5NR,未報(bào)告.1.Bennouna.2013;2.Tabernero.2015;3.VanCutsem.2012.2015ESMO：COMETS研究主要終點(diǎn)失敗Cascinu,etal.ECC2015Abstract2006.安維汀+FOLFIRI治療失敗的KRAS野生型mCRC(n=110)R西妥昔單抗+伊立替康(n=55)FOLFOX(n=55)PDPDPDPD二線(xiàn)三線(xiàn)FOLFOX西妥昔單抗+伊立替康主要終點(diǎn)：PFS(未達(dá)到)PFS時(shí)間(月)PFS1.00.400.60.20.8026812304101416182022242628西妥昔單抗+伊立替康FOLFOXFOLFOX西妥昔單抗+伊立替康(HR0.83[95%CI:0.56–1.24];p=0.37)11.39.9OSOS1.00.40時(shí)間(月)026812300.60.20.8410141618202224262818.612.3西妥昔單抗+伊立替康FOLFOXFOLFOX西妥昔單抗+伊立替康(HR0.79[95%CI:0.52–1.19];p=0.26)Cet+伊利替康二線(xiàn)序貫于一線(xiàn)Bev，療效似乎劣于單純化療Bev聯(lián)合化療的跨線(xiàn)方案優(yōu)于二線(xiàn)單純化療FOLFOX+bev*FOLFOXIRI+bev*R1:1TriBe2:研究設(shè)計(jì)5-FU+bev5-FU+bevPD1FOLFIRI+bev*FOLFOXIRI+bev*PD2PD1PD2*For8cycles(4months)5-FU+bev5-FU+bevNCT02339116,CT.govPrimaryendpoint：TFSN=~620FOLFOXIRI+貝伐珠單抗再次誘導(dǎo)策略研究PFSprobabilityFollow-uptime(months)FOLFIRI+bevacizumabFOLFOXIRI+bevacizumab0–6monthsINDUCTION6–12monthsM

AINTEN

A

N

C

EFOLFOXIRI+bevacizumab5-FU+bevacizumab6個(gè)月的無(wú)OXA間期FOLFOXIRI+貝伐原方案再次誘導(dǎo)原理OPTIMOX1亞組分析：奧沙利鉑再誘導(dǎo)比例不同的患者OSTournigandJClinOncol2006;deGramontetal.JClinOncol2007HR=0.59，P<0.001中位OS(月)14.716.819.322.5以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案再次誘導(dǎo)的原理GERCOR規(guī)則：奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療再誘導(dǎo)需要無(wú)奧沙利鉑間期≥6個(gè)月中位PFS：OFI<6個(gè)月：3.0個(gè)月[95%CI:2.7-3.7]OFI≥6個(gè)月：5.5個(gè)月[95%CI:4.8-6.5](p<0.0001)中位OS：OFI<6個(gè)月：8.8個(gè)月[95%CI:7.5-10.5]OFI≥6個(gè)月：16.8個(gè)月[95%CI:15.3-19.6](p<0.0001)PFSOSChibaudelBetalEurJofCancer2013無(wú)OXA間期與OXA再誘導(dǎo)的PFS和OSFP+oxaliplatin+BEV

(24weeks)PreviouslyuntreatedmCRC

(N=852)AIO02072ObservationPDPrimaryendpoint:noninferiorityintimetofailureofstrategy(TFS)CRPRSDFP+BEVCAPOX+BEV

(18weeks)PreviouslyuntreatedmCRC

(N=558)CAIRO31Cape+BEVObservationPDPrimaryendpoint:superiorityinPFS2(maintenanceandreinduction)CRPRSDBEVmCRC,metastaticcolorectalcancer;R,randomised;BEV,bevacizumab;Cape,capecitabine;FP,fluoropyrimidines;CR,completeresponse;SD,stabledisease;PR,partialresponse;PD,progressivedisease;ReInd,Re-induction.1.Simkens,etal.Lancet.2015;2.Hegewisch-Becker,etal.ESMO2014.RR原方案再次誘導(dǎo)原方案再次誘導(dǎo)mCRC一線(xiàn)維持治療策略：CAIRO3&AIO0207奧沙利鉑為基礎(chǔ)的CT方案+Bev再次誘導(dǎo)是mCRC一線(xiàn)維持治療策略的組成部分1.TournigandCetal.LancetOncol2015(souspresse);2.SimkensLHetal.Lancet20153.Hegewisch-BeckerSetal.LancetOncol2015;4.HJLenzetal.A5010;ESMO2014研究治療組N奧沙利鉑誘導(dǎo)治療mOS(月)OS開(kāi)始計(jì)算時(shí)間PD后奧沙利鉑再誘導(dǎo)率一線(xiàn)1.Dream隨機(jī)4523個(gè)月28/29從入組55%2.CAIRO3隨機(jī)5584個(gè)月23/26從入組55%3.AIO

0207隨機(jī)4704個(gè)月22(所有組)從隨機(jī)化36%4.CALGBFOLFOX+bev或cetux526最少4個(gè)月31/32從入組，僅RAS人群等待數(shù)據(jù)公布目錄靶向藥物耐藥機(jī)制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線(xiàn)策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線(xiàn)策略？？抗EGFR單抗：跨線(xiàn)研究未達(dá)到首要終點(diǎn)Ciardiello,etal.WCGC2015.AbstractLBA-091L西妥昔單抗+FOLFIRI

22多基因突變分析(n=182)KRAS/RAS/

BRAF/PIK3CAWT

(n=104)KRAS/RAS/

BRAF/PIK3CAMT

(n=78)ORR,%57.164.447.4中位PFS,月

(95%CI)9.8

(8.7–11.5)11.3

(9.4–13.2)7.7

(5.4–9.4)西妥昔單抗

+FOLFIRI

(n=340)FOLFOX4