非甾體類藥物的合理應(yīng)用課件(同名2052)

NSAIDs藥物的合理應(yīng)用1編輯版ppt炎癥的原因2編輯版pptPG的生物活性及

其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂抑制甾體抗炎藥PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2 前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)

LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾體抗炎藥抑制收縮支氣管白細胞趨化誘發(fā)炎癥參與過敏反應(yīng)抑制血小板凝集擴張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護胃黏膜促進血小板聚集收縮血管環(huán)氧合酶PGH23編輯版ppt"fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstances"TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1982SuneK.Bergstr?m

SwedenBengtI.Samuelsson

SwedenJohnR.Vane

UnitedKingdom4編輯版ppt環(huán)氧化酶-1(COX-1)：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶-2(COX-2)：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。.5編輯版pptCOX類型與作用COX-1存在于血管、胃、腎等組織中參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)COX-2

炎癥誘導(dǎo)誘導(dǎo)各種損傷因子細胞因子生成蛋白酶，PG,致炎介質(zhì)6編輯版pptCOX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型生成固有的，存在于誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細胞功能，具有強的致炎、保護細胞致痛作用抑制不良反應(yīng)治療作用COX-1和COX-2的特性比較7編輯版ppt共同作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎抗風(fēng)濕作用藥理8編輯版ppt1.解熱作用:發(fā)熱機制（PG基礎(chǔ)）:體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點↑（>370C）體溫

產(chǎn)熱↑散熱↓致熱源中樞PG↑9編輯版ppt解熱機制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點恢復(fù)正常解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX10編輯版ppt放大疼痛2.鎮(zhèn)痛作用:疼痛機制:組織損傷或炎癥時，局部釋放炎癥介質(zhì)PG緩激肽組胺

刺激痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏鎮(zhèn)痛機制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用11編輯版ppt阿司匹林和嗎啡

在鎮(zhèn)痛作用方面的比較阿司匹林嗎啡作用部位主要在外周中樞作用機制抑制COX抑制PG合成激動阿片受體抑制SP釋放效能中等強大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應(yīng)欣快癥罕見易產(chǎn)生呼吸抑制依賴性12編輯版ppt3.抗炎作用：血管擴張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強緩激肽的致炎作用炎癥介質(zhì)PG:抗炎抗風(fēng)濕作用機制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應(yīng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制癥狀。(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展)13編輯版ppt解熱鎮(zhèn)痛藥用于降溫人體的適宜體溫約37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治標不治本，6h后體溫升高，配合抗菌消炎藥使用；用于鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞中樞阿片受體適應(yīng)癥牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等鈍痛創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用胃腸道刺激耐受性和成癮性14編輯版ppt1水楊酸類2苯胺類3吡唑酮類副作用低解熱鎮(zhèn)痛無消炎作用解熱消炎鎮(zhèn)痛，副作用大按結(jié)構(gòu)分類15編輯版ppt水楊酸類發(fā)現(xiàn)-早期歷史公元前15世紀，希波克拉底描述咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛1838年，水楊酸首次從植物中提取出來希波克拉底16編輯版ppt1860年，法國人Kolbe合成水楊酸發(fā)現(xiàn)-水楊酸不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床1953年，乙酰水楊酸被合成FelixHoffmann17編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)2-乙酰氧基苯甲酸乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液18編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林易水解19編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林易氧化醌式結(jié)構(gòu)，光、熱、金屬離子催化反應(yīng)，淡黃-紅棕-深棕-蘭黑20編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林顏色鑒別紫堇色21編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林現(xiàn)象鑒別Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液---稀硫酸---白色沉淀和酸氣22編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林密閉、避光、干燥和陰涼處存儲條件23編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林合成方法鹽酸，醋酸，對甲苯磺酸副反應(yīng)：苯酚引起；酸酐24編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林水楊酸檢驗產(chǎn)生原因：1.未反應(yīng)的原料2.產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生水楊酸方法：FeCI3，成紫堇色乙酰水楊酸酐檢驗乙酰水楊酸酐會引起過敏反應(yīng)，要求含量不超過0.003%(W/W)25編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林藥效感冒、頭痛、炎癥、發(fā)燒抗血栓，預(yù)防心血管疾病預(yù)防結(jié)腸癌副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指腸潰瘍26編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林羧基的修飾：成鹽、酰胺賴氨匹林27編輯版ppt結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不穩(wěn)定性鑒別反應(yīng)原料藥的存儲合成雜質(zhì)檢驗藥效與副作用結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造阿司匹林苯環(huán)的修飾活性為阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、癌痛二氟尼柳28編輯版ppt苯胺類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺，具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。但其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸。1887年合成非那西汀，對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。上世紀70年代發(fā)現(xiàn)非那西汀有腎毒性、致癌、視網(wǎng)膜毒性，被各國陸續(xù)廢棄使用。1893年對乙酰氨基酚上市。有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低。發(fā)展29編輯版ppt非那西汀乙?；鸦悄俏魍》悄俏魍?，阿司匹林，咖啡因做成APC片廣泛應(yīng)用代謝應(yīng)用來源1231.對乙酰胺基酚—活性物質(zhì)2.對氨基苯乙醚--高鐵血紅蛋白3.N-羥基苯胺衍生物---腎毒性、癌30編輯版ppt對乙酰氨基酚理化性質(zhì)代謝藥效和藥理N-(4-羥基苯基)乙酰胺*白色結(jié)晶或結(jié)晶型粉末；無嗅；味微苦。*溶于乙醇和熱水；略溶于水；31編輯版ppt對乙酰氨基酚代謝藥效和藥理理化性質(zhì)-OH,亞胺醌，有毒，量少硫酸酯，兒童葡醛酸酯成人，60%32編輯版ppt對乙酰氨基酚代謝藥效和藥理理化性質(zhì)解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，無抗炎作用；抑制中樞PG前列腺素的合成，對外周PG合成的抑制弱治療劑量下，不良反應(yīng)??；大劑量和長期使用，可導(dǎo)致肝、腎損傷33編輯版ppt01020304泰諾成分撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛鹽酸偽麻黃堿減充血劑氫溴酸右美沙酚鎮(zhèn)咳馬來酸氯苯那敏緩解過敏34編輯版ppt非甾體抗炎藥水楊酸類：長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)或造成凝血臨床用于抗炎的藥甾類40年代:糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴重非甾類抗炎藥60年代:結(jié)構(gòu)簡單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生/2035編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類非甾體抗炎藥按結(jié)構(gòu)分類36編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類1946，瑞士科學(xué)家保泰松，酸性，抗炎活性保泰松37編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類羥布宗酮基保泰松-OH羥基保泰松保泰松的代謝半衰期長72h38編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類羥布宗藥理和藥效風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎，急性痛風(fēng)胃腸反應(yīng)較輕，但有水腫、過敏、粒細胞缺乏和肝腎損傷39編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類鄰氨基苯甲酸類芬那酸類電子等排原理40編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類鄰氨基苯甲酸類芬那酸類R1=R2=CI,R3=CH3甲氯芬那酸R1=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟滅芬那酸R1=CI氯滅芬那酸甲氯滅酸>甲滅酸>氟滅酸>氯滅酸41編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸結(jié)構(gòu)：構(gòu)象:42編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類甲芬那酸理化性質(zhì):白色結(jié)晶，味苦無臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231°C43編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類甲芬那酸代謝:葡醛酸酯-OH，-COOH44編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類甲芬那酸藥理和藥效:風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；副作用大，嗜睡、眩暈、頭痛、惡心、貧血和胃潰瘍45編輯版ppt雙氯芬酸鈉結(jié)構(gòu):2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類吡唑酮類46編輯版ppt雙氯芬酸鈉理化性質(zhì):淡黃色結(jié)晶，無臭；易溶于水、乙醇藥效：*1974于日本上市,120個國家先后使用*抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛活性為Aspirin的40倍，解熱為350倍。*用藥劑量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小時達最高血濃*副作用小芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類吡唑酮類47編輯版ppt雙氯芬酸鈉合成：芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類吡唑酮類48編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類芳基乙酸類吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)色氨酸羥化酶L-芳氨酸脫羧酶色氨酸5-羥色胺5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)；風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高。利用抗炎的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛(lndomethacin)49編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類吲哚美辛結(jié)構(gòu)：1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸又名：消炎痛50編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類吲哚美辛理化性質(zhì)：類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°C代謝：50%-OH酰胺水解10%,-OGlu51編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類吲哚美辛藥效：消炎鎮(zhèn)痛---為保泰松的25倍：對炎癥疼痛有顯著的效果解熱-----強于阿斯匹林：癌癥發(fā)熱和其他不易控制的發(fā)熱副作用大，30-50%胃腸道刺激和引起潰瘍；頭痛、眩暈和造血系統(tǒng)損害；52編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類芳基丙酸類概述：在20世紀60年代末，研究植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類化合物具有消炎作用，以后對其衍生物進行研究。曾把4-異丁基苯乙酸作為消炎鎮(zhèn)痛藥用于臨床。但長期服用時，可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。以后在α-碳原子上引入甲基得布洛芬（Ibuprofen），不但解熱鎮(zhèn)痛作用增強，毒性也有所降低，在臨床得到廣泛的應(yīng)用。

53編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類布諾芬2-(4-異丁基苯基)丙酸

理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，有異臭，無味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；結(jié)構(gòu):S(+)>R(-)結(jié)構(gòu)：54編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類布諾芬代謝：-OH-COOH代謝：異丁基氧化，1小時達峰值，廣泛分布，t1/2=24hS(+)>R(-)，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化，1994年S(+)上市55編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類布諾芬藥效：治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥；解熱和鎮(zhèn)痛；--為阿斯匹林的16-32倍；胃腸反應(yīng)少，患者耐受性好，樂于服用；輕度消化不良，皮疹；56編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類布諾芬合成路線：57編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類萘普生結(jié)構(gòu)：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

性質(zhì)：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立體結(jié)構(gòu)：S(+)藥效：為布諾芬10倍58編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類萘普酮非酸性的NSAIDs代謝為乙酸類化合物選擇性好59編輯版ppt吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類構(gòu)效