計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)培訓(xùn)課件

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展

新藥研究領(lǐng)域正孕育著一場(chǎng)以研究和應(yīng)用分子多樣性為核心的方法學(xué)革命，一方面它迅速吸收分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和現(xiàn)在有機(jī)合成的最新研究成果，成為各種新技術(shù)、新方法薈萃的焦點(diǎn)；另一方面它又為各種新原理和新概念的問世提供必要的條件。2計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

最近出現(xiàn)的高通量篩選（High-ThroughputScreening,HTS)、組合庫(kù)(CombinatorialLibrary)、組合合成（CombinatorialSynthesis）和組合化學(xué)（CombinatorialChemistry）以及分子多樣性（MolecularDiversity）與分子相似性（MolecularSimilarity）策略、化學(xué)信息庫(kù)（ChemicalInformationDatabase）和生物信息學(xué)（Bioinformatics）等一系列新概念將對(duì)新藥研究方法產(chǎn)生深刻而廣泛的影響。3計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)21世紀(jì)的新藥研究與開發(fā)將是一項(xiàng)高度復(fù)雜而系統(tǒng)工程，是高新技術(shù)特別是生物技術(shù)和信息技術(shù)在生命科學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。它取決于多學(xué)科特別是化學(xué)、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的整體水平和綜合實(shí)力，也是制藥企業(yè)、醫(yī)院、大學(xué)和研究所等研究群體之間和科研人員之間相互交流學(xué)術(shù)思想的必然結(jié)果，其中各方研究人員相互依賴和組織的合理化程度將更高。4計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)其關(guān)鍵是如何將現(xiàn)代生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（ComputerAidedDrugDesign，CADD）技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù)以及各種有機(jī)合成新方法有機(jī)地結(jié)合起來，為提高篩選命中率，減少在合成和篩選方面的時(shí)間和投入，降低風(fēng)險(xiǎn)，最終找到高效低毒且具有預(yù)期藥理作用的治療藥物。既可進(jìn)行先導(dǎo)化合物的人工設(shè)計(jì)，又可對(duì)其進(jìn)行合理化的合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign），有助于達(dá)到上述目的。5計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)第一節(jié)合理藥物設(shè)計(jì)——藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展方向6計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)一般，內(nèi)源性活性物質(zhì)或外源性小分子藥物作為效應(yīng)子（Effector）作用于機(jī)體內(nèi)的靶點(diǎn)（Target），從而引發(fā)生物活性。同時(shí)，按照誘導(dǎo)契合學(xué)說，效應(yīng)子和靶點(diǎn)之間通過鎖鑰機(jī)制產(chǎn)生相互作用時(shí)，除了要考慮二者之間的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)和性質(zhì)互補(bǔ)（靜電作用、氫鍵、疏水作用等）外，還應(yīng)考慮二者之間為了適應(yīng)對(duì)方的構(gòu)象要求而產(chǎn)生變構(gòu)作用，以及溶劑效應(yīng)、配基與受體之間的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)等問題。7計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）是基于對(duì)疾病過程的分子病理學(xué)的理解，根據(jù)靶點(diǎn)的三維空間構(gòu)型，并參考效應(yīng)子的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)出針對(duì)疾病的藥物，引導(dǎo)設(shè)計(jì)走向合理化，設(shè)計(jì)出的藥物活性強(qiáng)，作用專一、副作用較低，合理藥物設(shè)計(jì)具有設(shè)計(jì)目的明確，設(shè)計(jì)出的分子更具合理性、減少所篩選的化合物數(shù)量以及縮短研究開發(fā)周期等優(yōu)點(diǎn)，因此明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的普篩和先導(dǎo)化合物等方法。8計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)是與疾病過程有關(guān)的靶點(diǎn)的理論知識(shí)，包括結(jié)構(gòu)、功能及作用機(jī)制的研究等，因此合理藥物設(shè)計(jì)關(guān)聯(lián)到生物化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、酶學(xué)、病理學(xué)、遺傳學(xué)等生命學(xué)科領(lǐng)域。9計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)按照設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)不同，合理藥物設(shè)計(jì)包括基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（StructureBasedDrugDesign）和基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)（Mechanism-BasedDrugDesign）兩種方法。對(duì)藥物和靶點(diǎn)（受體）的結(jié)構(gòu)在分子水平上全面、準(zhǔn)確的了解，是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，從而引導(dǎo)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的理性化。從與疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的三維空間結(jié)構(gòu)出發(fā)，設(shè)計(jì)出非蛋白質(zhì)的小分子藥物，如酶抑制劑、受體激動(dòng)劑等。10計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)如果疾病的全過程能夠被完整地闡明，能夠完全弄清楚靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物的作用方式及產(chǎn)生活性的機(jī)理，就有可能通過抑制某些與疾病有關(guān)的生理、生化過程來阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展，有可能從基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)上升到基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)，從而達(dá)到合理藥物設(shè)計(jì)的真正目的。11計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

第二節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)12計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)一、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概述

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是一門新興的邊緣學(xué)科，它以計(jì)算機(jī)為工具，借助計(jì)算機(jī)數(shù)值計(jì)算和邏輯判斷、數(shù)據(jù)庫(kù)、圖形學(xué)、人工智能等處理技術(shù)，以數(shù)學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)等為理論依據(jù)，充分利用已有的有關(guān)藥物及其生物大分子靶標(biāo)的知識(shí)，通過理論模擬、計(jì)算和預(yù)測(cè)，來指導(dǎo)和輔助新型藥物分子的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)，以避免盲目性，縮短藥物開發(fā)的周期。13計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)二、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展大約經(jīng)歷了以下幾個(gè)階段1964年Hansch建立定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR），計(jì)算機(jī)開始介入藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，但當(dāng)時(shí)只是利用了計(jì)算機(jī)的計(jì)算功能，并非真正意義上的輔助。QSAR是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，F(xiàn)ree-Wilson加和模型和Kier分子連接性等。所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測(cè)得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）。14計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)20世紀(jì)70年代，計(jì)算機(jī)科學(xué)的不斷進(jìn)步以及量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)與藥學(xué)學(xué)科的滲透，使計(jì)算機(jī)科學(xué)中的數(shù)據(jù)庫(kù)、圖形學(xué)及人工智能廣泛應(yīng)用于藥物分子和生物大分子的三維結(jié)構(gòu)研究，為構(gòu)象分析、二者作用模式認(rèn)定、機(jī)理推測(cè)以及構(gòu)效關(guān)系研究等提供了先進(jìn)的手段和方法，CADD逐漸形成。15計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

應(yīng)用于創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化并取得了突破性進(jìn)展始于20世紀(jì)80年代中期，主要的推動(dòng)力是分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，使得一些靶標(biāo)生物大分子的功能被闡明，三維結(jié)構(gòu)被測(cè)定；計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了功能先進(jìn)的圖形工作站，極大地提高了計(jì)算和數(shù)據(jù)分析的速度和精度；許多藥物分子設(shè)計(jì)新方法快速發(fā)展，如基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接方法和基于藥物小分子的三維定量構(gòu)效關(guān)系分析方法和數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法等。著名的成功范例有抗菌藥物諾氟沙星（norfloxacin）、抗高血壓藥物卡托普利（captopril）等等。16計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)20世紀(jì)90年代，藥物分子設(shè)計(jì)（包括分子模擬和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)）已作為一種實(shí)用化的工具介入到了藥物研究的各個(gè)環(huán)節(jié)，并已成為創(chuàng)新藥物的研究的核心技術(shù)之一。有兩個(gè)數(shù)據(jù)可以說明這一點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，由于分子模擬和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的介入，使得新藥研發(fā)的周期縮短了0.9年，直接研發(fā)費(fèi)用降低1.3億美元。CADD已經(jīng)從基礎(chǔ)理論的研究開始過渡到實(shí)際應(yīng)用的階段，各種CADD參與設(shè)計(jì)的藥物已經(jīng)相繼上市或進(jìn)入臨床研究階段。17計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)三、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)得益于各學(xué)科的飛速發(fā)展數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)及生命學(xué)科的等基礎(chǔ)學(xué)科以及物理化學(xué)測(cè)試先進(jìn)技術(shù)、計(jì)算機(jī)及藥學(xué)等學(xué)科間的相互交叉、滲透與協(xié)作形成了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，并成為藥物設(shè)計(jì)中的前沿領(lǐng)域。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展是與多個(gè)學(xué)科的飛速發(fā)展緊密相關(guān)的。18計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

1.計(jì)算機(jī)學(xué)科的飛速發(fā)展使計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成為可能藥物設(shè)計(jì)包括了化合物結(jié)構(gòu)信息、生物活性信息、理化性質(zhì)信息、合成信息等大量數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、獲取和處理。利用計(jì)算機(jī)可方便地按照指定目的進(jìn)行輸入、搜尋、檢索、管理和輸出，是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的顯著特點(diǎn)。而計(jì)算機(jī)的飛速發(fā)展為其提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)。19計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（1）計(jì)算機(jī)由單一的計(jì)算功能（數(shù)值方法發(fā)展到擬合、模擬、制表、繪圖、選擇、判斷、存儲(chǔ)、檢索、統(tǒng)計(jì)、管理、自動(dòng)控制以及人工智能和專家系統(tǒng)（非數(shù)值方法）。20計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（3）數(shù)據(jù)的不斷收集及數(shù)據(jù)庫(kù)的逐漸完善，目前已經(jīng)有數(shù)百萬個(gè)小分子化合物以及包括蛋白質(zhì)、基因、細(xì)胞等生物大分子的結(jié)構(gòu)被準(zhǔn)確描述記錄。22計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（4）藥學(xué)科學(xué)的各個(gè)分支科學(xué)，如藥學(xué)化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥劑學(xué)等學(xué)科的每個(gè)領(lǐng)域中，從教學(xué)到科研、從開發(fā)到生產(chǎn)、從實(shí)驗(yàn)室到臨床的每一個(gè)方面，都滲入了計(jì)算機(jī)的應(yīng)用。（5）新的涉及、研究軟件的不斷的出現(xiàn)和改進(jìn)，從不同角度給新藥設(shè)計(jì)提供了方便。23計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

2.生物學(xué)科向分子水平、亞分子水平的迅速發(fā)展給計(jì)算機(jī)輔助藥物涉及提供了必要的基礎(chǔ)條件（1）隨著研究工作的不斷進(jìn)行，生物學(xué)科的研究已進(jìn)入到分子水平、亞分子水平，特別是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)的飛速發(fā)展，使生物學(xué)科的發(fā)展更上一層樓，21世紀(jì)已經(jīng)被公認(rèn)為是生物學(xué)的世紀(jì)。24計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（2）分子生理學(xué)、分子病理學(xué)等已經(jīng)從分子的角度對(duì)疾病的產(chǎn)生和發(fā)展規(guī)律進(jìn)行了探索并取得了喜人的成果。近年來，隨著受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞腫瘤學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞血液學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)等方面知識(shí)的進(jìn)一步積累和完善，特別是人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)與實(shí)施，從分子水平闡明目前普遍威脅著人類健康疾患的病因和病理機(jī)制已成為可能。25計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（3）分子藥理學(xué)等在分子水平上對(duì)藥物作用靶點(diǎn)、藥物在體內(nèi)的調(diào)控機(jī)理及內(nèi)源性物質(zhì)的存在及作用等進(jìn)行了詳細(xì)的研究，并從分子水平研究了機(jī)體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等作用過程及機(jī)理，這些均為藥物作用的機(jī)制及新藥的設(shè)計(jì)提供了詳盡的基礎(chǔ)支持?jǐn)?shù)據(jù)。26計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（4）包括量子藥學(xué)等在內(nèi)的新興學(xué)科、交叉學(xué)科的不斷出現(xiàn)，以及包括藥物-受體相互作用的占領(lǐng)學(xué)說、親和力和內(nèi)在活性學(xué)說、誘導(dǎo)契合學(xué)說、二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說以及構(gòu)效關(guān)系、2D定量構(gòu)效關(guān)系及3D定量構(gòu)效關(guān)系等在內(nèi)的藥物作用的基本理論不斷的被提出及更新，給計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展提供了強(qiáng)勁的理論基礎(chǔ)。27計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)3.CADD的興起與數(shù)學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)等學(xué)科的發(fā)展息息相關(guān)（1）通過cDNA技術(shù)有可能大量生產(chǎn)幾乎所有蛋白質(zhì)、多肽等生物大分子（但目前大批量獲得分子高純膜蛋白尚有困難）；應(yīng)用高效色譜系統(tǒng)，蛋白質(zhì)純化技術(shù)顯著提高；生物大分子的分離技術(shù)和結(jié)構(gòu)測(cè)定技術(shù)發(fā)展迅速。28計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（2）高效表達(dá)系統(tǒng)大大簡(jiǎn)化了同位素標(biāo)記蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，為異核多維NMR譜圖實(shí)驗(yàn)用于確定蛋白質(zhì)構(gòu)象奠定了里程碑；在X射線衍射測(cè)定蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)方面，應(yīng)用場(chǎng)檢測(cè)器，同步X射線源和低溫冷卻（Cryo-Cool）技術(shù)是的弱散射和對(duì)輻射敏感的晶體X射線衍射實(shí)驗(yàn)獲得成功，使得蛋白質(zhì)晶體X射線衍射數(shù)據(jù)收集發(fā)生了革命性變化。NMR新技術(shù)在確定生物大分子結(jié)構(gòu)及生物大分子-小分子配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)方面獲得廣泛應(yīng)用。29計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（3）圖形工作站的介入以及分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)和量子化學(xué)不斷向藥學(xué)研究領(lǐng)域滲透。所有這些新技術(shù)的相互結(jié)合為研究生物大分子的3D結(jié)構(gòu)、活性構(gòu)象及其配體分子相互作用方式以及推測(cè)作用機(jī)理、探討構(gòu)效關(guān)系提供了技術(shù)手段。（4）現(xiàn)代合成技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù)以及現(xiàn)代藥理測(cè)試技術(shù)等新理論、新技術(shù)、新方法的不斷出現(xiàn)，使得以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為主要手段的合理藥物設(shè)計(jì)成為可能。30計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的出現(xiàn)，使藥物設(shè)計(jì)由盲目進(jìn)入到有理性的設(shè)計(jì)，有二維空間進(jìn)入到三維空間的直觀設(shè)計(jì)的階段，大大加快了新藥研制的步伐，節(jié)省了開發(fā)新藥工作的人力、物力和財(cái)力。目前計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已成為藥物設(shè)計(jì)中的一個(gè)新的熱點(diǎn)。31計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)四、CADD的作用大大加速了研制新藥的速度，節(jié)省了新藥開發(fā)工作的人力、物力和財(cái)力，因?yàn)樗鼜睦碚摰慕嵌瘸霭l(fā)，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能進(jìn)行直觀的設(shè)計(jì)，指導(dǎo)人們有目的地開發(fā)新藥。32計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)