阿帕替尼藥物上市培訓資料課件

阿帕替尼治療晚期胃癌的藥物上市培訓腫瘤醫(yī)學部2014-09-25阿帕替尼的研發(fā)歷程PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical臨床前藥理毒理IND資料完成2006I期臨床研究完成2009II期（胃癌）研究啟動200720112013III期（胃癌）研究啟動CDE審批2010II期（胃癌）研究完成2008III期（胃癌）研究完成20142004I期臨床研究啟動藥理毒理全面評價啟動目錄臨床前研究Ⅰ-Ⅲ期臨床研究安全用藥目錄臨床前研究Ⅰ-Ⅲ期臨床研究安全用藥甲磺酸阿帕替尼化學結(jié)構(gòu)式藥物簡介通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機制：高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤組織新血管生成VEGF與腫瘤的關(guān)系藥物作用機制阿帕替尼EGFTrapVEGFTrap藥物作用機制作用靶點IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170--2101.0VEGFR-22909304.1VEGFR-3----1747--PDGFR-β537--88428.6c-kit42068--749.8FGFR-1>10000580------FLT-3--58------阿帕替尼對VEGFR-2的高度選擇性阿帕替尼單藥在臨床前移植瘤模型的藥效阿帕替尼對人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼單藥的藥效明顯，并呈現(xiàn)劑量依賴性阿帕替尼單藥在臨床前移植瘤模型的藥效藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人結(jié)腸癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人結(jié)腸癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人結(jié)腸癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小細胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小細胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%*阿帕替尼單用對胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯的藥效，且藥效隨劑量的增加而提高.

PKparameter*20mg/kg(i.v.)20mg/kg(p.o.)♂♀♂♀Cmax(ng/mL)27420±715837425±1662369.6±9.2761±391Tpeak(h)0.111±0.0480.333±0.1671.33±0.293.33±1.15AUC0-24h(ng?h/mL)21928±557771907±16099226±634621±3008AUMC0-24h(ng?h2/mL)19454±10002262634±91044716±24125917±19212T1/2(h)0.77±0.211.58±0.781.78±0.572.08±0.44Lz(h-1)0.937±0.2280.511±0.2280.426±0.1690.343±0.075MRT(h)0.85±0.223.59±0.613.30±0.095.21±1.19CL(mL/h/kg)0.76±0.170.23±0.06——Vss(mL/kg)0.63±0.080.82±0.10——F(%)——1.03±0.296.43±4.18

PKparameter*40mg/kg(i.v.)100mg/kg(p.o.)♂♀♂♀Cmax(ng/mL)259±1022692±14023163±17024449±889Tpeak(h)1.50±0.5040.44±0.103.50±2.78AUC0-24h(ng?h/mL)670±17019067±110223541±81844624±4646AUMC0-24h(ng?h2/mL)1828±625117457±772626194±2277313747±37160T1/2(h)2.36±0.361.60±0.081.73±0.891.91±0.35Lz(h-1)0.298±0.0420.435±0.0220.469±0.2000.370±0.063MRT(h)2.83±0.565.90±1.031.79±0.517.05±0.29CL(mL/h/kg)————Vss(mL/kg)————F(%)1.53±0.3913.3±7.73.22±0.7512.4±1.3大鼠給藥甲磺酸阿帕替尼后的藥代參數(shù)（非房室模型分析）動物藥代動力學研究PKparameter*5mg/kg(i.v.)5mg/kg(p.o.)♂♀♂♀Cmax(ng/mL)60583523322306Tpeak(h)0.0830.0831.751.75AUC0-24h(ng?h/mL)12599910611641404AUMC0-24h(ng?h2/mL)342772638842725741T1/2(h)2.153.222.662.11Lz(h-1)0.3280.2160.2690.333MRT(h)3.083.814.134.33CL(mL/h/kg)0.3100.415——Vss(mL/kg)0.9541.56——F(%)——9.2415.4

PKparameter15mg/kg(p.o.)30mg/kg(p.o.)♂♀♂♀Cmax(ng/mL)64911145661956Tpeak(h)1.501.501.251.50AUC0-24h(ng?h/mL)20556731188612788AUMC0-24h(ng?h2/mL)680434354706968052T1/2(h)2.542.264.301.92Lz(h-1)0.2920.3270.2170.367MRT(h)3.975.484.515.34F(%)5.4424.62.4923.4

犬給藥甲磺酸YN968D1后的藥代參數(shù)（非房室模型分析）動物藥代動力學研究動物藥代動力學研究獼猴iv給藥甲磺酸YN968D1及口服灌胃apatinib后的藥代參數(shù)（非房室模型分析）

PKparameter*5mg/kg(i.v.)15mg/kg(p.o.)♂♀♂♀Cmax(μg/mL)382443085749703555Tpeak(h)0.0330.2251.20853AUC0-11h(μg?h/mL)79048696192847324429Lz(h-1)0.2790.2880.2980.291AUMC0-11h(μg?h2/mL)271950206292161249137994T1/2(h)2.552.562.372.41MRT(h)3.483.025.866.07CL(mL/h/kg)0.1030.115——Vss(mL/kg)0.3580.348——F(%)——18.0117.54阿帕替尼聯(lián)合用藥在臨床前移植瘤模型的藥效阿帕替尼與DCX聯(lián)合應用對人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效*阿帕替尼與與多西他賽聯(lián)用，顯示出明確的協(xié)同作用阿帕替尼聯(lián)合用藥在臨床前移植瘤模型的藥效藥效模型劑量抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29阿帕替尼

ig75mg/kg43.1%奧沙利鉑iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人結(jié)腸癌阿帕替尼

ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLC

NCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%阿霉素iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%多西他賽iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%*阿帕替尼與奧沙利鉑、5-Fu、阿霉素或多西他賽聯(lián)用，藥效皆明顯增強口服給藥后大鼠體內(nèi)的組織分布TissueLevelofYN968(ng/ml)組織分布實驗：顯示阿帕替尼在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺、脂肪和卵巢）分布較高急性毒性試驗研究項目試驗系統(tǒng)給藥途徑劑量/頻率研究結(jié)果急性毒性試驗小鼠ig.單次給藥，5g/kg除體重增長稍緩外，小鼠未見明顯中毒反應，亦無死亡。小鼠均于第15天解剖，肉眼觀察各臟器未見藥物相關(guān)性改變。小鼠單次給藥MTD>5g/kg。大鼠ig.單次給藥，2.5g/kg

5g/kg組雌鼠死亡率為50％，雄鼠死亡率為20％。2g/kg組死亡1只雌鼠，雄鼠未見死亡。給藥組大鼠出現(xiàn)毛松、少動、精神萎靡、體重增長緩慢等中毒癥狀。瀕死大鼠出現(xiàn)體重下降現(xiàn)象。5g/kg組1只瀕死雌鼠解剖發(fā)現(xiàn)雙腎上腺腫大、右腎有黃色斑塊，ALT、AST、BUN升高3倍以上。病理檢查：散在肝細胞點狀壞死，腎上腺出血，胸腺萎縮。其余死亡大鼠及14天解剖大鼠肉眼觀察未見明顯異常。比格犬ig.單次給藥，雄犬1575、2363、3545mg/kg；雌犬1050、1575、2363mg/kg雌性Beagle犬出現(xiàn)活動減少、四肢無力、步態(tài)不穩(wěn)，2363mg/kg犬BUN(17.3mmol/L)升高5倍。雄性犬約2-4h開始嘔吐，嘔吐2次（嘔吐物帶有藥物），活動減少、四肢無力、進食量減少。毒性程度隨著劑量遞增而增加。動物雖有明顯的毒性反應，但未出現(xiàn)死亡。臨床前安全性評價安全性評價臨床前安全性評價

長期毒性： 1.大鼠長毒實驗（5、15、50mg/kg/天），連續(xù)給藥26周。

本品無毒性反應劑量為5mg/kg（雌）、15mg/kg（雄）；

出現(xiàn)毒性反應劑量為15mg/kg（雌鼠）和50mg/kg（雄鼠）；

毒性包括：雌性大鼠WBC升高及早期慢性腎病樣的形態(tài)學改變；

雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、食量下降及肝腎功能的輕度改變；

除切齒改變未能完全恢復外，其它改變均在停藥后基本恢復。

2.犬長毒實驗（20、60、120mg/kg/天），連續(xù)給藥39周。

顯示僅20mg/kg1條雄性犬出現(xiàn)精子生成障礙，其它犬未見相關(guān)改變，

恢復期也未見異常改變，劑量≤20mg/kg為無毒性反應劑量。

遺傳毒性：

鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體

畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗顯示本品無遺傳毒性。

生殖毒性：

SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃給予本品16mg/kg/天，有一定程

度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應，但無母體毒性。對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為4mg/kg。生育力與胚胎發(fā)育毒性實驗:毒性反應劑量（NOAEL）為15mg/kg。

致癌性研究：

本品尚未進行致癌毒性研究。臨床前安全性評價安全性評價臨床前研究:總結(jié)

阿帕替尼對VEGFR2(KDR)具有專屬選擇抑制活性；

單藥在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上顯示出明確的抗腫瘤療效，且藥效隨劑量的增加而提高；與細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、阿霉素、多西他賽等聯(lián)合能夠增加細胞毒藥物的抗腫瘤效應；阿帕替尼口服后，藥物在靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高；

在有效劑量下，動物的安全和耐受性良好.目錄臨床前研究Ⅰ-Ⅲ期臨床研究安全用藥Ⅰ期臨床研究臨床前的藥效學和安全性研究數(shù)據(jù)支持進入臨床研究Ⅰ期的臨床研究設(shè)計:耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量藥代動力學研究：考察人體藥物代謝動力學特征實體瘤患者單次給藥多次給藥進食影響健康受試者單次給藥吸收、分布、代謝、排泄MTD/RPH2D：未出現(xiàn)DLT。1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例。850mg/天,N=6最大耐受劑量MTD850mg,qd;主要不良反應為蛋白尿、手足綜合征、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細胞降低、血小板降低、腹瀉、食道炎、惡心、乏力等;不良反應絕大多數(shù)為輕度到中度.起始劑量改良Fibonacci法*：1例患者服藥后第10天即進展而出組，故增入1例。Ⅰ期試驗:耐受性研究給藥情況nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ng·h/ml)t1/2(h)250mg12656±3751.7±0.94222±22627.88±3.13500mg121025±4222.3±1.08281±26289.03±3.92750mg12785±3422.2±1.16414±29469.38±3.80健康受試者-單次給藥主要藥代學參數(shù)Ⅰ期試驗:藥代動力學研究研究結(jié)論：阿帕替尼在健康受試者體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達峰時間約為1.7~2.3h；平均消除半衰期為7.9~9.4h健康受試者單次口服250mg、500mg和750mg后平均血漿濃度-時間曲線時間(h)平均血漿濃度(ng/ml)結(jié)果：在250mg和500mg劑量組，阿帕替尼的血漿暴露量與劑量成正比Ⅰ期試驗:藥代動力學研究給藥劑量nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ng·h/ml)t1/2(h)500mg12840±6043.92±1.556226±41558.46±2.49750mg91122±5912.78±0.639895±55369.07±1.29850mg92528±24685.11±3.4422304±146888.99±2.06轉(zhuǎn)移性實體瘤患者單次給藥主要藥代參數(shù)轉(zhuǎn)移性實體瘤患者多次給藥藥代參數(shù)給藥劑量nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ng·h/ml)t1/2(h)750mg113421±23423.55±1.6925461±153949.30±2.41研究結(jié)論：阿帕替尼在人體內(nèi)吸收較快，消除半衰期較長Ⅰ期試驗:藥代動力學研究進食對轉(zhuǎn)移性實體瘤患者藥代的影響給藥情況nCmax(ng/ml)Tmax(h)AUC(ng·h/ml)t1/2(h)

餐前9846±2642.08±1.117276±199310.2±2.31餐后91145±6153.00±0.6310407±54568.85±1.13研究結(jié)論：進食與否及服藥順序?qū)Π⑴撂婺岬捏w內(nèi)暴露水平無顯著影響*阿帕替尼750mgⅠ期試驗:藥代動力學(進食的影響)體外代謝酶研究：主要經(jīng)CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9、和CYP2E1代謝。人體內(nèi)研究：主要經(jīng)肝臟代謝，主要代謝途徑為E-3-羥基化、Z-3-羥基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羥基化、雙羥基化及E-3-羥基化后O-葡萄糖醛酸結(jié)合。健康受試者750mg單次口服后，血漿23個代謝物（Ⅰ相17、Ⅱ相6）。其中E-3-羥基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物是最主要代謝物，其濃度高于原形藥，但無酪氨酸激酶抑制活性。其它代謝物濃度均低于原形藥。健康受試者單次口服96小時后，經(jīng)糞排泄量為服藥劑量的69.8%，經(jīng)尿排泄7.02%。糞中以原形排泄占59.0%。尿樣中主要以代謝物形式排泄，原形幾乎檢測不到。Ⅰ期藥代學研究:代謝與排泄I期臨床研究:總結(jié)最大耐受劑量（MTD）

850mg,qd;主要不良反應為手足皮膚反應、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細胞降低、血小板降低、腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度反應；阿帕替尼口服給藥后吸收較快，T?較長，支持qd給藥也支持bid給藥；餐前、或餐后服藥，對藥物體內(nèi)暴露水平無顯著影響；體外代謝酶研究表明阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4代謝；口服給藥后主要隨糞便排泄。胃癌結(jié)直腸癌肺癌乳腺癌食管癌不可評價17111CR00000PR22000SD515344PD17120未評價即死亡31000ORR*（%）18.18000DCR*（%）63.6687566.7100

總計（61）1232575I期研究:初步療效*ORR：瘤體客觀反應率（=CR+PR）；

*DCR：疾病控制率（=CR+PR+SD).Ⅱ期臨床研究:試驗設(shè)計

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究(14家中心)，優(yōu)效設(shè)計晚期胃癌患者二線治療失敗具有可測量病灶ECOG0-1(N=144)安慰劑模擬片POQD

(N=48)阿帕替尼

425mgPOBID(N=48)主要研究終點：無進展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率

（DCR），安全性阿帕替尼

850mgPOQD(N=48)Ⅱ期臨床研究:主要研究結(jié)果無進展生存期（PFS，天）與安慰劑對比，850mgqd、425mgbid的中位PFS分別延長了2.4個月、1.9個月安慰劑組

1.5月425mgbid：3.4月850mgqd：3.9月Ⅱ期臨床研究:次要觀察指標安慰劑2.7月

425mgbid：4.6月

850mgqd：5.2月

總生存期（OS，天）與安慰劑對比，850mgqd、425mgbid的中位OS分別延長了2.5個月、1.9個月ORR：客觀緩解率，=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR：臨床收益率，=(CR+PR+SD))/總例數(shù)×100%；ORR和DCR的三組間比較差異均具有統(tǒng)計意義(p=0.0196；p

<0.0001）

850mgqd組、425mgbid組ORR及DCR均顯著高于安慰劑組組別療效評定ORR(%)PDCR(%)PCRPRSDPD合計安慰劑組00543480.000.01910.42<0.0001850mgqd組032123476.38.51.06.425mgbid組1510304613.04.34.78.Ⅱ期臨床研究:次要觀察指標組別發(fā)生率上消化道出血腸梗阻腦梗塞其他安慰劑組4.17(2/48)1010850mgqd組14.89(7/47)1213*425mgbid組13.04(6/46)1203*1例吻合口瘺，1例尿蛋白3+，1例喝農(nóng)藥住院組別發(fā)生率上消化道出血腸梗阻腦梗塞其他安慰劑組4.17(2/48)0010850mgqd組14.89(7/47)1112425mgbid組13.04(6/46)1000可能與用藥有關(guān)的嚴重不良事件（SAE）發(fā)生的全部嚴重不良事件（SAE）Ⅱ期臨床試驗:安全性評價Ⅱ期臨床試驗:安全性評價常見的血液學不良反應（發(fā)生率≥5%）

白細胞下降、粒細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降常見的非血液學不良反應（發(fā)生率≥5%）

蛋白尿、高血壓、手足綜合征、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽紅素升高等常見的3、4級不良反應（發(fā)生率≥5%）

血小板下降、血紅蛋白下降、高血壓、手足綜合征、總膽紅素升高、腹瀉安全性：可預期、可耐受、可逆轉(zhuǎn)、可控制組別安慰劑組阿帕替尼850mgqd組阿帕替尼425mgbid組P

值平均用藥周期數(shù)1.72.52.50.0015劑量調(diào)整率2.1%12.8%32.6%0.0002不良事件發(fā)生率56.3%78.7%91.3%0.0003入組編號周期不良反應名稱嚴重程度232手足綜合征3602蛋白尿2503蛋白尿3913腸梗阻3724上消化道出血2804ALT升高2血小板下降2915腸梗阻3II期臨床試驗:劑量調(diào)整試驗中因劑量（850mg組）導致的不良反應（7例）Ⅱ期臨床研究:結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼425mgbid和850mgqd安全、可以耐受阿帕替尼850mgqd

vs425mgbid的對比分析

有效性：無進展生存期PFS（3.9月vs3.4月)

總生存期OS(5.2月vs4.6月)

安全性：不良反應發(fā)生率(78.7%vs91.3%)

耐受性：劑量調(diào)整率(12.8%vs32.6%)

方便性：850mg每天口服一次更方便因此，推薦阿帕替尼Ⅲ期試驗的給藥劑量：850mgqdIII期臨床研究:試驗設(shè)計

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究（38家中心），優(yōu)效設(shè)計疾病進展或符合終止標準入選標準（N=273）晚期胃癌患者二線治療失敗可測量病灶ECOG：0-1合適的肝腎功能

阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個，>2個主要研究終點：總生存期（OS）次要研究終點：無進展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、

疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL)、安全性年齡：18歲～70歲經(jīng)病理學確診的的晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌），具有胃外可測量病灶（螺旋CT掃描≥10mm，滿足RECIST1.1標準）≥

二線化療失敗的晚期胃癌患者（治療失敗的定義：治療過程中疾病進展或治療結(jié)束后復發(fā)、毒副作用不可耐受）ECOGPS評分：0-1分預計生存期≥3月受試者接受其它治療造成的損害已恢復，其中接受亞硝基或絲裂霉素的間隔≥6周；接受其它細胞毒性藥物、放療或手術(shù)≥4周，且傷口已完全愈合主要器官（肝、腎、心）功能基本正常主要入選標準受試者入組條件以往或同時患有其它惡性腫瘤（已治愈的皮膚基底細胞癌和宮頸原位癌除外）患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者，患有Ｉ級以上冠心病、Ｉ級心律失常及Ｉ級心功能不全；尿蛋白陽性的患者具有明確的胃腸道出血傾向的患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移凝血功能異常（INR>1.5、APTT>1.5ULN），具有出血傾向具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙的臥位B超顯示3cm以上，有臨床癥狀，需要臨床治療干預的腹水接受過VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等治療者根據(jù)研究者的判斷，有嚴重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴重受損等的客觀證據(jù)的患者主要排除標準受試者入組條件III期試驗:主要研究結(jié)果分組例數(shù)mOS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)

試驗組6.5月

安慰劑組4.7月----安慰劑

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阿帕替尼存活率總生存期（月）試驗組的中位總生存期（mOS）較安慰劑組延長1.8個月（~40%）III期試驗:次要終點指標試驗組2.6月安慰劑1.8月——

安慰劑——

阿帕替尼存活率無進展生存期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS分析集中，試驗組無疾病進展期（mPFS）較安慰劑組延長了0.8個月III期試驗:次要終點指標組別療效評定ORR(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合計試驗組035345751761.700.553231.820.0002對照組00104437910.00.10.99.ORR：客觀緩解率，=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR：臨床收益率，=(CR+PR+SD))/總例數(shù)×100%，

研究顯示，試驗組DCR顯著高于對照組.III期試驗:療效總結(jié)阿帕替尼可明顯延長二線治療失敗晚期胃癌患者的總生存期（OS）阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的無進展生存期（PFS）阿帕替尼的疾病控制率（DCR）明顯優(yōu)于安慰劑組123III期臨床試驗:安全性評價組別試驗組對照組P

值平均用藥周期數(shù)2.91.9<0.0001劑量調(diào)整率21.0%3.3%0.0000不良反應發(fā)生率92.1%71.4%0.0000與Ⅱ期研究中觀察到的不良反應基本一致可預期、可耐受、可逆轉(zhuǎn)、可控制與同類藥物安全譜類似III期試驗:劑量調(diào)整不良反應例次手足綜合征1蛋白尿1高血壓1頭痛1心動過緩1不良反應例次手足綜合征6尿蛋白4骨髓抑制3高血壓2GGT升高1服藥后進食差1轉(zhuǎn)氨酶升高1WBC,中性粒降低1進食嗆咳1不良反應例次手足綜合征2尿蛋白+++1暈厥1第1周期第2周期第3周期試驗組引起不良反應而需進行劑量調(diào)整如下：常見非血液學不良反應（發(fā)生率≥5%）不良反應試驗組(n=176)對照組(n=91)P

值蛋白尿44.32%16.48%<0.0001高血壓35.23%5.49%<0.0001手足綜合征27.84%1.10%<0.0001轉(zhuǎn)氨酶升高19.89%10.99%0.0840乏力18.18%6.59%0.0097總膽紅素升高16.48%9.89%0.1953堿性磷酸酶升高13.64%9.89%0.4370γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高11.93%9.89%0.6868便潛血10.23%9.89%1.0000食欲下降10.23%3.30%0.0549低蛋白血癥8.52%5.49%0.4668腹瀉8.52%2.20%0.0618頭痛/頭暈7.95%2.20%0.0991聲音嘶啞7.39%1.10%0.0391乳酸脫氫酶升高6.82%3.30%0.2773腹痛5.68%8.79%0.44003/4級非血液學不良反應（發(fā)生率≥5%）試驗組(n=176)對照組(n=91)P

值手足綜合征8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高6.25%2.20%0.2297粒細胞減少5.68%1.10%0.1045血紅蛋白降低5.11%3.30%0.7565總膽紅素升高2.27%5.49%0.2812高血壓4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028常見血液學不良反應（發(fā)生率≥5%）不良反應試驗組(n=176)對照組(n=91)P值白細胞減少36.36%8.79%<0.0001中性粒細胞減少34.09%7.69%<0.0001血小板下降23.30%6.59%0.0006血紅蛋白降低18.18%17.58%1.0000紅細胞下降6.82%2.20%0.1493判斷與用藥相關(guān)的嚴重不良事件嚴重不良事件試驗組（N=176）對照組（N=91）n(%)n(%)死亡(包括轉(zhuǎn)歸為死亡者)6(3.41)4(4.40)出血(包括上消化道出血、腦出血、咳血、肝包膜下出血等)4

(2.27)3(3.30)心血管疾病2(1.14)0肺部感染呼吸衰竭01(1.10)血小板下降1(0.57)1(1.10)腦梗1(0.57)0特別關(guān)注的不良反應—出血出血包括消化道出血、嘔血、咯血、便潛血、皮膚出血點、肝轉(zhuǎn)移灶破裂出血等不良事件試驗組對照組全部3/4級全部3/4級出血13.07%（23/176）2.27%(4/176)16.48%(15/91)5.49%(5/91)

發(fā)生的事件試驗組對照組

n（%）n（%）隨機入組至死亡時間≤28天5（2.84）5（5.49）末次用藥至死亡時間≤28天36（20.45）17（18.68）末次用藥至死亡時間>28天110（62.50）61（67.03）服藥期間及停藥后28天內(nèi)死亡情況編號分組隨機時間死亡時間SAE名稱死亡原因155試驗組2012/10/222012/11/19死亡（考慮低血糖相關(guān)）低血糖有關(guān)162試驗組2012/3/222012/4/1過度疲勞，猝死過度疲勞，猝死170試驗組2012/9/242012/10/22未報SAE疾病進展221試驗組2012/7/202012/8/13死亡，原因不詳原因不詳240試驗組2012/4/262012/5/4肺部感染呼吸衰竭肺部感染呼吸衰竭35對照組2011/5/32011/5/22未報SAE原因不詳42對照組2012/6/282012/7/14疾病進展死亡疾病進展178對照組2011/8/122011/9/7在家突然死亡，考慮腫瘤破裂肝功能惡化，昏迷，肝性腦病204對照組2012/10/242012/11/21腹痛，神志不清原因不詳242對照組2011/10/192011/11/16考慮下消化道出血死亡下消化道出血入組至死亡時間≤28天病例死亡原因64號：患者胃竇腺癌化療后進展?；颊?012.4.8隨機入組，由于合并高血壓與糖尿病，平時服用比索洛爾，硝苯地平及二甲雙胍，基線期心電圖提示房性早搏，ST-t變化。

至2012.5.31服藥第45天，常規(guī)復查心電圖提示QT間期延長，V1-V3呈qs波，ST：v1-v3抬高，查肌鈣蛋白3.26ng/ml，心內(nèi)科考慮急性心梗，停用試驗藥物，并請心內(nèi)科會診。給予抗凝，擴充冠脈增加心肌供氧后患者病情緩解，目前患者無胸悶，胸痛，心悸等主訴，心電圖仍異常，但心內(nèi)科認為心梗已穩(wěn)定。6-12CT評估MR，由于考慮到SAE為急性心梗，不能排除與藥物的關(guān)系，加之患者有基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?，糖尿?。瑫俅握T發(fā)心梗，繼續(xù)用藥風險程度大，故終止試驗。

SAE與藥物的關(guān)系：可能有關(guān)。SAE案例-心肌梗塞192號：患者胃癌行剖腹探查術(shù)及胃空腸吻合術(shù)，術(shù)后化療進展。2012.6.19開始服用試驗藥物，在二、三周期療效評價為SD。2012.10.6無明顯原因出現(xiàn)嘔血，量約500ml、黑便、無嘔吐。2012.10.7白細胞8.1，紅細胞3.2,血紅蛋白101g/l，潛血陽性。2012.10.8給予云南白藥、奧美拉唑2012.10.9患者腹痛不緩解，出現(xiàn)大量嘔血，當?shù)蒯t(yī)院給予補液、生長抑素，輸血等對癥處理，患者嘔血不止，循環(huán)呼吸衰竭，經(jīng)搶救無效于當日夜間死亡。SAE與藥物的關(guān)系，可能有關(guān)。SAE案例-上消化道出血死亡240號：患者胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移，化療進展。2012.4.28日開始服藥，4.29日痰細菌學檢查+藥敏結(jié)果示：鮑曼不動桿菌。

5.3日17:30患者出現(xiàn)喘息明顯，聽診聞及兩肺痰鳴音，予敏感藥物左氧氟沙星靜滴，結(jié)合氨溴索，維生素化痰平喘，甲強龍靜滴及補液支持治療。后請呼吸科會診后，認為病危，加用頭孢哌酮舒巴坦以及氨溴索靜滴，并請ICU會診，處理意見同上。考慮系胃癌術(shù)后合并肺部轉(zhuǎn)移感染伴呼吸衰竭?；颊?.4日下午在家中死亡，考慮系肺部感染導致呼吸衰竭死亡。SAE與藥物的關(guān)系，無關(guān)。SAE案例-呼吸衰竭死亡III期臨床試驗:安全性總結(jié)整個試驗中未發(fā)現(xiàn)非預期的特殊不良反應多數(shù)不良反應均可通過暫停給藥、劑量下調(diào)、及對癥處理而緩解，不良反應屬于可逆可控

最為常見的不良反應為蛋白尿、高血壓、手足綜合癥、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、腹瀉等123III期臨床試驗:總結(jié)阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗的晚期胃癌患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）阿帕替尼試驗組不良反應的類型及發(fā)生率與已上市的同類小分子VEGFR抑制劑的常見不良反應類似阿帕替尼為二線治療失敗的晚期胃癌患者提供了一種新的治療選擇阿帕替尼對胃癌治療的臨床意義第一個被證實有效和安全的用于晚期胃癌標準治療失敗后的抗血管生成的小分子靶向藥物胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，服用方便，能極大提高胃癌患者用藥的依從性胃癌化療失敗患者可選擇的一種新的治療手段目錄臨床前研究Ⅰ-Ⅲ期臨床研究安全用藥【適應癥】本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者?；颊呓邮苤委煏r應一般狀況良好?！窘伞繉Ρ酒啡魏纬煞葸^敏者應禁用；對于有活動性出血、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、Ⅲ-Ⅳ級心功能不全（NYHA標準）、重度肝腎功能不全（4級）患者應禁用。安全用藥（1）【規(guī)格】片劑，0.25g，0.375g，0.425g（以阿帕替尼計）【用法用量】劑量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小時服用（每日服藥的時間應盡可能相同），療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補充。治療時間：連續(xù)服用，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。

肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無本品對肝腎功能受損患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，建議肝腎功能不全患者應根據(jù)臨床情況和實驗室檢查指標在醫(yī)師指導下慎用本品。安全用藥（2）【劑量調(diào)整】

使用過程中應密切監(jiān)測不良反應，并根據(jù)需要進行調(diào)整。

阿帕替尼所致的不良反應可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。

臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個周期（28天為一周期）。

當患者出現(xiàn)3/4級血液學或非血液學不良反應時，建議暫停用藥

（不超過2周）直至癥狀緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用；

若2周后不良反應仍未緩解，建議在醫(yī)師指導下調(diào)整劑量： ①第一次調(diào)整劑量：750mg，每日一次； ②第二次調(diào)整劑量：500mg，每日一次；

如需要第三次調(diào)整劑量，則永久停藥。安全用藥（3）不良反應分類NCI分級劑量調(diào)整的規(guī)定血液學不良反應3級暫停用藥，待不良反應恢復到≤2級，以原劑量繼續(xù)用藥。如再次出現(xiàn)3級或以上不良反應，則下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥。4級暫停用藥，待不良反應恢復到≤2級，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥。非血液學不良反應3級暫停用藥，待不良反應恢復到≤1級，以原劑量繼續(xù)用藥；如再次出現(xiàn)3級或以上不良反應，則下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥。4級暫停用藥，待不良反應恢復到≤1級，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥。阿帕替尼治療晚期胃癌的劑量調(diào)整原則安全用藥（4）對合并用華法林抗凝的患者應常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時間（APTT）和國際標準化比率（INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應及時停藥。對于重度（3/4級）出血的患者，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)重度（3/4級）出血，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥。凝血功能異常的患者應慎用本品，服用本品期間應嚴密監(jiān)測凝血酶原時間和國際標準化比率，一旦出現(xiàn)嚴重（3/4級）異常，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)嚴重（3/4級）異常，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥?！咎貏e注意事項——出血】安全用藥（5）【特別注意事項——心臟毒性】臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可能會引起心電圖異常，包括QT間期延長或竇性心動過緩。應慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。用藥期間應注意嚴密監(jiān)測心電圖和心臟功能。如發(fā)生3/4級不良反應，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥。對于出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分數(shù)<50%的患者建議停藥。安全用藥（6）【特別注意事項——肝臟毒性】臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高。原有血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高的患者應慎用本品。尚未在肝功能損害人群中進行研究，既往有肝功能損害患者當服用阿帕替尼時應謹慎和密切監(jiān)測（建議在用藥最初的兩個月內(nèi)定期如每2周檢測一次肝功能）。當患者發(fā)生3/4級轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時，建議暫停用藥，同時需監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥。安全用藥（7）【一般注意事項——血壓升高】血壓升高是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見的不良反應之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起血壓升高，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。服藥期間應常規(guī)監(jiān)測血壓的變化，如有需要應在?？漆t(yī)師指導下進行降壓治療或調(diào)整本品劑量。如發(fā)生3/4級血壓升高，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)3/4級血壓升高，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應仍持續(xù)，建議停藥。對于高血壓危象的患者，發(fā)生期間應停用本品。安全用藥（8）【一般注意事項——蛋白尿】蛋白尿是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見的不良反應之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，當用于腎功能損害患者時應謹慎和密切監(jiān)測。建議患者定期檢查尿常規(guī)，在用藥的最初兩個月內(nèi)應定期例如每2周檢查1次尿常規(guī)，之后每4周檢查1次，發(fā)生蛋白尿時請及時就醫(yī)。如發(fā)生≥2級的蛋白尿，建議暫停用藥；如恢復用藥后再次出現(xiàn)≥2級的蛋白尿，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥（參見【用法用量】），如不良反應仍持續(xù)，建議停藥。安全用藥（9）【一般注意事項——皮膚毒性】手足綜合征（表現(xiàn)為手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）是服用本品后最常見的皮膚不良反應，通常為輕中度（1-2級）。如發(fā)生手足綜合征，可在醫(yī)師指導下采取一些必要的對癥支持治療，如：加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜