藥物制劑生物利用度及生物等效性評價-課件

藥物制劑生物利用度及生物等效性評價1ppt課件一、生物利用度與生物等效性概念Bioavailability,BA:速率程度1.定義衡量藥物制劑中主藥成分進入血液循環(huán)速率和程度的一種量度BA廣義狹義程度具體數值2ppt課件3ppt課件基于與已有上市的相應的同種類型制劑的比較。是指兩個不同的制劑（但其成分、制劑的類型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計學上的比較。仿制與被仿制在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應的藥代動力學參數的差異是否在規(guī)定的允許范圍內。生物等效性：Bioequivalence，BE4ppt課件藥物制劑生物等效性評價：目的：替代臨床風險評價藥物必須經過吸收后進入血液循環(huán)到達作用部位，則如果兩制劑血藥濃度（暴露）等效，療效和不良反應亦等效理論基礎：藥物療效，毒性與藥物濃度相關5ppt課件3.主要參數血藥濃度-時間曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）血藥濃度達峰時間（Timetoreachpeak,Tmax）血漿藥物峰濃度（peakconcentration,Cmax）Exposureparameters

AUCCmax6ppt課件生物利用度

絕對生物利用度

相對生物利用度絕對生物利用度是指吸收進入體內循環(huán)的藥量占總給藥劑量的分數。相生物利用度是一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收分數的比較。3.生物利用度分類7ppt課件測定方法在同一受試者中不同的時期進行靜脈注射和血管外途徑給藥，測定血藥濃度，計算AUC。以靜脈注射給藥為100%，比較兩種給藥途徑的AUC即得絕對生物利用度F在同一受試者中不同的時期分別兩種制劑后，測定血藥濃度，計算AUC。受試制劑和參比制劑的AUC的比即為相對生物利用度F測定原理兩種給藥途徑，藥物的分布和消除性質不變絕對生物利用度相對生物利用度8ppt課件4.影響生物利用度的因素生理因素

制劑因素藥物因素藥物-腸道相互作用Biopharmaceutics

ClassificationSystemBCS9ppt課件BiopharmaceuticsClassificationSystem：BCSIntestinalPermeabilityPe

GastrointestinalsolubilityHighPeHighsolubility10ppt課件HighPe:HighPe:afractionabsorbed(fa)followingoraladministration≥0.9or0.85(dependingonregulatoryagency)Thehighestclinicaldoseisdissolvedin250mLbufferorotheraqueousmediaatpH1to7.5.Highsolubility:11ppt課件BiopharmaceuticsClassificationSystem:BCS12ppt課件130compoundscategorizedbyBCSclass13ppt課件

TheBCSrequiresthetestdrugproducttoshowin-vitrodissolutionprofilesimilarityversusthecomparatorinthreedissolutionmedia.Forimmediate-releaseClassIdrugproducts,dissolutioninHCl-solutionorsimulatedgastricfluid(SGF),pH4.5buffer,andpH6.8bufferorsimulatedintestinalfluid(SIF)mustbecomplete(>85%)within30min.

14ppt課件

EliminationpathwaydifferencesforClass1andClass2drugsversusClass3andClass4drugs,combinedwiththeinherentdifficultyinquantifyingthepercentofdrugabsorbedinhumansatalevelof90%,

BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)15ppt課件BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem(BDDCS)16ppt課件“extensivemetabolism”definedas≥70%metabolismofanoraldoseinvivoinhumans

“poormetabolism”bedefinedas≥50%ofthedosebeexcretedunchanged17ppt課件168compoundscategorizedbyBDDCSclass18ppt課件19ppt課件20ppt課件二、生物利用度及生物等效性試驗原則和方法1.受試者的選擇

入選標準排除標準知情同意醫(yī)學倫理通常健康男性特殊人群21ppt課件2。受試者的例數

一般要求18-24例

對于個體差異大的制劑，受試者的例數應相應增加

例數取決于受試制劑與參比制劑的參數均數值?（=(T-R)/R100%），隨機誤差的變異CV(=SQRT(MSe)/R100%,MSe為誤差的均方)和等效限以及功效（1-）和顯著性水平大小

22ppt課件生物等效性評價的雙交叉試驗樣本例數要求，=5%，=20%R23ppt課件3.參比制劑選擇絕對生物利用度：靜脈注射劑為參比制劑

相對生物利用度生物等效性評價被仿制制劑24ppt課件4、試驗設計受試者分組自身對照？

雙交叉two-periodcrossover

清洗期,wash-out時間間隔25ppt課件5．取樣點的設計

原則：反映完整的的血藥濃度-時間曲線應：吸收相、平衡相和消除相合理布點吸收相平衡相消除相2-3個取樣點

2-3個取樣點

4-5個取樣點

10-11個取樣點？最后點時間3個半衰期或峰濃度1/1026ppt課件6.服藥方式空腹/禁食？飲水量進食時間/飲食標準飲料？體位特殊要求飲食影響27ppt課件7.臨床觀察I期臨床觀察室臨床試驗規(guī)范GoodClinicalProcedure，GCP

1997年7月23日正式頒布了《藥物臨床試驗管理規(guī)范》知情同意原則、尊重原則、有利原則、公正原則和保密原則臨床醫(yī)生的監(jiān)護之下，隨時觀察和記錄受試者的耐受性和藥物不良反應發(fā)生情況28ppt課件GCP規(guī)定凡涉及到與人相關的試驗包括藥物在人體中藥物代謝動力學研究均必須嚴格按照GCP規(guī)定執(zhí)行，以確保試驗在科學和倫理方面均符合要求

1.確保受試者的權益和隱私不受損害2.確保研究結果精確、可信。目的

29ppt課件赫爾辛基宣言

人體生物醫(yī)學研究的國際性道德指南1)赫爾辛基宣言與中國藥物臨床試驗管理規(guī)范赫爾辛基宣言在第18屆世界醫(yī)學協會聯合大會（赫爾辛基，芬蘭，1964年6月）采用，并在下列聯合大會中進行了修訂：第29屆世界醫(yī)學協會聯合大會（東京，日本，1975年10月），第35屆世界醫(yī)學協會聯合大會（威尼斯，意大利，1983年10月），第41屆世界醫(yī)學協會聯合大會（香港，中國，1989年9月），第48屆世界醫(yī)學協會聯合大會（西索莫塞特，南非，1996年10月），第52屆世界醫(yī)學協會聯合大會（愛丁堡，蘇格蘭，2000年10月），第53屆世界醫(yī)學協會聯合大會（華盛頓，美國，2002年），第55屆世界醫(yī)學協會聯合大會（東京，日本，2004年），第59屆世界醫(yī)學協會聯合大會（首爾，韓國，2008年10月）和第64屆世界醫(yī)學協會聯合大會（福塔萊薩，巴西，2013年10月）。現今的赫爾辛基宣言有37條?！逗諣栃粱浴窇髡w解讀，它的每條款均存在一定的關聯。30ppt課件前言1．世界醫(yī)學會制訂了《赫爾辛基宣言》，作為涉及人的醫(yī)學研究倫理原則。涉及人醫(yī)學研究包括利用可鑒定人體材料和數據所進行的研究。2.雖然宣言主要以醫(yī)生為對象，但世界醫(yī)學會鼓勵參與涉及人類受試者的醫(yī)學研究的其他人遵守這些原則。31ppt課件2)臨床藥物代謝動力學研究；臨床試驗范疇，必須遵守赫爾辛基宣言中道德規(guī)范要求?！吨袊幬锱R床試驗管理規(guī)范》（即中國的GCP）共十三章，六十六條。人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗的各方都必須充分了解和遵循這些原則,并遵守中國有關藥品管理的法律法規(guī)。著重強調了對受試者的權益保護，如必須有專業(yè)人員和非專業(yè)人員組成的倫理委員會對試驗方案進行審閱和批復，保證試驗參加人員，試驗方案，受試者的選用及報酬/補償的合理性；受試者在試驗前必須簽訂知情同意書等。對試驗研究者的職責與資質、申辦者的職責、監(jiān)視員、數據記錄、處理、臨床試驗的質量保證等均作了具體要求。中國GCP32ppt課件(1)知情同意與知情同意書

臨床藥物代謝動力學涉及到人體實驗，所有受試者必須對參與試驗的內容、目的、可能存在的風險等有知情，并在自愿的前提下簽約知情同意書。臨床試驗中保證受試者權益的主要措施之一就是知情同意。知情同意書（informedconsentform）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。3)文件33ppt課件知情同意書內容

試驗目的

試驗的過程

可能的收益和可能發(fā)生的風險

參加試驗應是自愿的個人資料/隱私的保密損害的治療和保險賠付等補償

34ppt課件簽署知情同意書須注意的原則

(1)知情同意書的語言和文字原則上必須用受試者的母語，并以深入淺出、通俗易懂的文字書寫，盡量避免使用專業(yè)術語，使受試者真正確實"知情

(2)知情同意書的簽署絕大多數情況下應由受試者本人簽字，或由其合法監(jiān)護人簽字(3)知情同意書的修改研究者及申辦者均無權修改已經倫理委員會審核批準的知情同意書，如必須作修改，則應再次報請倫理委員會審批

35ppt課件醫(yī)學倫理委員會及批準5人以上，醫(yī)學專家、非醫(yī)人士、外單位人員、法律人員，性別比例合適

，經過培訓任務：審查研究方案，研究者和申辦者的資質，研究方案是否體現科學合理，風險是否降到最低，受試者的利益是否達到保證等，是否存在違背醫(yī)學倫理問題。監(jiān)督試驗過程

36ppt課件8.數據分析

藥代動力學參數求算

9.生物利用度比較方法和生物等效評價血藥濃度數據尿藥濃度數據

代謝產物數據

藥理效應法

37ppt課件三、生物等效性評價的統(tǒng)計學方法藥物制劑的生物等效性評價實際上是一個統(tǒng)計學概念。受試制劑在多大的程度上可以代替參比制劑，受試制劑與參比制劑存在一定的差異，但確保安全性和有效性相當的可接受最大允許范圍是多少38ppt課件臨床有關新藥評價術語非劣效性檢驗（noninferiority)

優(yōu)效性(superiority)等效性(equivalence)

39ppt課件非劣效性試驗noninferiority)

指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應,在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗優(yōu)效性檢驗(superiority)

優(yōu)效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應優(yōu)于對比制劑的試驗。40ppt課件等效性檢驗(equivalence)

2種處理的反應間差異的大小,在臨床上并無重要性的試驗,真正的差異是在臨床上可以接受的等效的范圍內。T：試驗治療組,指試驗組效應參數的均數或率S：標準治療組,指對照組效應參數的均數或率=

臨界值。41ppt課件檢驗假設無效假設（H0）和備選假設H1檢驗水準非劣效性試驗H0：T-S≤-H1：T-S〉-若p<,則H0被拒絕,可推論T非劣效于S42ppt課件等效性試驗twoone-sidestestH10:T-S≤-;H1a:T-S>-H20:T-S≥;H2a:T-S<若p1</2,p2</2

同時成立,則兩個無效假設均被拒絕,可推論T與S具有等效性。43ppt課件優(yōu)效性檢驗H0:T-S≥;H1:T-S<若p<,則H0被拒絕,可推論T優(yōu)效于S44ppt課件檢驗統(tǒng)計量記d為T組樣本效應值減去S組樣本效應值的差值,Sd為d的標準誤，Z為統(tǒng)計量45ppt課件藥物制劑的生物等效性評價1。雙單側

t檢驗（twoone-sidettest)

或H1

H01和2由主管部門規(guī)定，通常取1=-0.2R,2=0.2R

用xT和xR近似代替T和R

。46ppt課件統(tǒng)計量t

則接受兩制劑生物等效的假設

s為誤差項的均方平方根

α=0.05

權威規(guī)定同時發(fā)生t1和t2服從自由度為（=n-2）的t分布，臨界值為t1-()47ppt課件MSe??試驗：交叉試驗設計的方差分析藥間差異個體間差異周期間誤差項AUC非正態(tài)性Cmax對數轉換x=ln(X)48ppt課件等效界定AUC和Cmax

有所不同1=-0.2RAUC2=0.25RCmax1=-0.3R2=0.43R49ppt課件AUCCmax50ppt課件實例受試者單劑量口服200mg氟康唑后主要的藥物代謝動力學參數

51ppt課件AUC0-τ自然對數轉換后方差分析

方差分析顯示，兩制劑間、周期間無顯著差異，但個體間存在顯著差異（p<0.01）

52ppt課件,n=20t1-0.05(18)=1.73

=18t1-0.05(18)=1.7353ppt課件Cmax54ppt課件同時大于t1-0.05(18)=1.73

Cmax

生物等效55ppt課件2.(1-2α)%置信區(qū)間法α=0.05

落在置信區(qū)間內，可以認為兩制劑生物等效

56ppt課件如果R的(1-2α）%置信區(qū)間在規(guī)定的范圍內，認為生物等效

AUC[0.8~1.25]Cmax[0.7~1.43]57ppt課件實例AUC58ppt課件=0.9778～1.0768=97.78%～107.68%.在規(guī)定的80%～125%之間，兩制劑生物等效

注意：對數換算問題59ppt課件Cmax60ppt課件Tmax

檢驗Tmax

而言，由于分布特性未知，非參數法（Wilcoxon）方法假設在n個受試者中，第i個受試者服用兩種制劑后的參數分別為xTi和xRi,其差值di=xTi-xRi。

61ppt課件1。將di按其絕對值大小排列，依次標注1，2，3,…

作為序值。2。在序值前按差值的正負標上正負好。3。當差值相同時，取平均序值，差值為0時，正負各取0.5。4。計算正負序值和（S+,S-）,取較小的序值和，記為S=min(S+.S-)。根據α和n具體值,查Wilcoxon表，得到Sα,如果S<Sα,則認為兩制劑為顯著差異62ppt課件63ppt課件評價AUC雙單側t檢驗同時成立90%置信區(qū)間法R90%置信區(qū)間[80%，125%]Cmax雙單側t檢驗同時成立90%置信區(qū)間法R90%置信區(qū)間[70%，143%]方差分析：劑間、周期間差異無顯著意義（p>0.05)S>Sα,兩制劑間無顯著差異

TmaxWilcoxon方法同時滿足上述條件64ppt課件四、緩控釋制劑的生物等效性評價緩控釋制劑如何證明緩控釋制劑研究內容單劑量吸收程度生物等效，緩控釋多劑量達到穩(wěn)態(tài)的速率以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況

飲食的影響65ppt課件研究過程參比制劑

常釋制劑緩控釋制劑多劑量給藥方案：臨床擬定方案多劑量研究采血：如何證明穩(wěn)態(tài)？時辰問題？穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線？66ppt課件評價參比制劑為同類型緩控釋制劑生物等效分析包括：吸收程度，吸收速率，達穩(wěn)態(tài)時間，穩(wěn)態(tài)血藥濃度、波動性等參比制劑為常釋制劑吸收程度生物等效緩控釋特征吸收速度：峰時間/峰濃度維持時間，波動性，穩(wěn)態(tài)峰濃度，谷濃度等67ppt課件飲食對藥物代謝動力學的影響高脂飲食對緩控釋制劑吸收程度和速率的影響目的？三周期、三種處理的交叉實驗設計

68ppt課件處理1：進食高脂飲食后服用受試制劑；處理2：進食高脂飲食后服用參比制劑；處理3：空腹服用受試制劑；

空腹給藥與進食后給藥的AUC和Cmax的差異，不超過20%，則食物的效應可以忽略不計。制劑安全性？69ppt課件評價參比制劑：緩控釋制劑等效性評價：吸收程度，速度，穩(wěn)態(tài)濃度，波動性參比制劑：常釋制劑吸收程度生物等效緩控釋特征指標70ppt課件體內外相關性分析吸收曲線

1。Wanger-Nelson方法單室模型藥物累積吸收分數時間曲線

藥物待吸收分數時間曲線

71ppt課件藥物的吸收性質

估算藥物在某時間的吸收分數和待吸收分數

累積吸收分數與制劑的體外累積釋放關系曲線，進行體內外的相關性研究。

意義？72ppt課件