膽舒膠囊介紹教學課件

單一組份膽舒膠囊具有單一有效組份——薄荷素油薄荷藥用歷史薄荷可消風散熱、利咽喉、治頭痛頭風、小兒驚熱、治肝氣膽火，郁結作痛，可用于內(nèi)科、外科及兒科疾病的治療，因此安全性良好，在現(xiàn)有的許多臨床藥物的配方中都可找到薄荷。

《本草求真》:“薄荷,氣味辛涼,功專入肝與肺……是以古方逍遙,用此以為開郁散氣之具”

歷史久遠，始載于《藥性本草》國內(nèi)《醫(yī)學中參西錄》：“薄荷……善調(diào)和內(nèi)傷,治肝氣膽火,郁結作痛”薄荷藥用歷史Oilofpeppermintisapowerfuldiffusiblestimulant,withcarminative,antispasmodic,andantiemeticproperties.Itismuchemployedtorelieveflatulence,gastrodynia,nausea,spasmsofthestomach,andtocoverthetasteofotherdrugs.----美國金氏藥典，1898年

薄荷素油是具有強烈揮發(fā)性的刺激性物質(zhì)，它有排除胃腸氣體、解除痙攣以及止吐的作用。它被廣泛用于緩解腹脹、胃痛、惡心、胃痙攣以及遮蓋其它藥物的味道。薄荷藥用歷史Itslocalanaestheticactionisexceptionallystrong.Itisalsopowerfullyantiseptic.Thesetwopropertiesmakeitvaluableinthereliefoftoothacheandinthetreatmentofcariouscavitiesintheteeth.Theyalsorenderthedrugvaluableincertainformsofdyspepsiaandincolicgenerally,soda-mintlozengesbeingafamiliarform.Thecharacteristicanti-spasmodicactionofthevolatileoilsisperhapsmoremarkedinthisthaninanyotheroil,andgreatlyaddstoitspowerofrelievingpainsarisinginthealimentarycanal.----1911年，大不列顛百科全書

薄荷素油具有強烈局部麻醉作用。它也是強烈的殺菌劑。這兩個特征使它在減輕牙痛和治療齲齒方面有價值。這些特征也使它在治療消化不良以及腹痛方面具有藥用價值。它的解除痙攣的功效比其它任何類似物質(zhì)更加顯著，從而擁有極大地解除消化道疼痛的作用。膽舒膠囊----現(xiàn)代藥理研究薄荷素油主要化學成分薄荷醇薄荷酮異薄荷酮檸檬烯戊醇桉葉素兒茶萘酚酸藍香油烴……康弘膽舒膠囊解痙鎮(zhèn)痛利膽溶石保肝抗炎抗菌薄荷素油十二指腸給藥，能增加大鼠膽汁分泌量,有明顯利膽作用，同時,輕度增加膽汁酸濃度,降低膽固醇濃度**增加膽汁分泌量雙重途徑利膽2降低膽汁稠密度1定量測定膽汁透聲度用藥前后的改變，康弘膽舒膠囊可明顯降低膽囊內(nèi)膽汁的稠密度,為人體利膽結果的直接數(shù)據(jù)*

膽舒膠囊薄荷素油的薄荷醇可直接減弱平滑肌特異性的鈣通道配體的結合，抑制去極化后鈣離子的內(nèi)流，降低細胞內(nèi)鈣離子的濃度[1]

迅速強效：起效時間可與口服胃腸解痙藥相媲美。吞服薄荷素油10分鐘后，即可緩解彌漫性消化道平滑肌痙攣[2]能有效抑制胃十二指腸平滑肌強烈收縮的頻率和幅度，是一個安全有效的胃腸道平滑肌松弛劑[3]。對消化道痙攣的緩解率達到88.5%[4]。

膽舒鎮(zhèn)痛平均20分鐘快速起效，對右上腹疼痛緩解有效率達93.44%[5]機理抑制鈣通道1.AmJGastro2019;93(7):1131-11352.PhytotherRes2000;14(1):20-33.GastrointestEndosc2019;53(2):1724.AlimentPharmacolTher2019;16(10):1689-995.JClinGastroenterol.2019;33(1):27-31薄荷素油利膽關鍵基因差異表達研究藥理機制研究——薄荷素油薄荷素油oddi括約肌鈣通道阻滯研究薄荷素油利膽關鍵基因差異表達研究12薄荷素油藥理研究——世界臨床藥物,2019.27(8):505-5121987年，Mans等給雄性大鼠喂服薄荷漬0.1~1.0g/kg后，膽汁的分泌量提高了0.3~1.4倍。利膽作用研1陳光亮等經(jīng)大鼠十二指腸喂食薄荷素油，1~2小時促膽汁分泌作用最明顯，且膽汁中膽汁酸排出量輕度增加，膽固醇含量減少，表明薄荷油有明顯利膽作用，并增加膽汁中膽汁酸的排出量。3Grigoleit等確認了薄荷素油利膽的效應與劑量及時間的良好相關性，并建議以此標準衡量其它提取油的利膽作用效果。

2究薄荷素油目前針對薄荷素油利膽的現(xiàn)代藥理研究資料尚不充分，藥理作用機制尚不清楚。

基于以上原因，開展了關于薄荷素油利膽關鍵基因差異表達的系列研究本研究進行了如下幾方面的工作：第一部分：膽舒利膽的動物實驗研究第二部分：膽舒的利膽作用機制第一部分：膽舒利膽的動物實驗研究SD大鼠30只，隨機分成3組：生理鹽水組，膽舒組，陽性對照組（熊去氧膽酸），每組10只，實驗前大鼠禁食不禁水16h。1.實驗動物2.實驗方法采用膽管引流法，收集藥物處理前膽汁。十二指腸給予膽舒315mg/kg和鵝去氧膽酸70mg/kg，均為臨床等效劑量。于給藥后每30分鐘收集膽汁一次，記錄各時間點的膽汁流量和4h膽汁總流量。3.結果如下：圖1-1給予藥物后不同時間點的膽汁流量比較（n=10）圖1-2給予藥物4h內(nèi)的膽汁總流量比較n=10********##（與生理鹽水組比較，**<0.01,與熊去氧膽酸比較，##<0.01）組別劑量(mg/kg)總膽汁酸（mol/L）總膽固醇（mmol/L）膽紅素（mol/L）總膽紅素直接膽紅素生理鹽水-570.03±31.20.54±0.162.47±0.833.03±1.99薄荷素油315614.16±28.56**0.35±0.10**#1.53±0.61*1.01±0.27**##熊去氧膽酸70657.06±29.38**0.42±0.11*1.85±0.75*1.54±0.53**（與生理鹽水組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與熊去氧膽酸組比較，#p＜0.05；##p＜0.01）表2薄荷素油對大鼠膽汁成分的影響（，n=10）薄荷素油對大鼠膽汁成分的影響薄荷素油處理大鼠后，其膽汁總膽固醇明顯下降，總膽汁酸含量增加，具有極顯著性差異（p＜0.01）；薄荷素油處理大鼠膽汁總膽紅素、直接膽紅素含量也明顯下降，與給藥前以及生理鹽水組比較，均有極顯著性差異（p＜0.01）。結果顯示（見上表2）：

第二部分：膽舒的利膽作用機制原料（膽固醇+LDL）①（LDLR）膽酸

CYP8B1②替代途徑27-羥膽固醇

3，7-二羥-5-膽固醇酸7-羥-3-酮-4-膽烷酸

3，7-二羥-5-膽烷酸

鵝脫氧膽酸

3HSD

CYP27A1，CYP7B13，7-二羥-5-膽烷酸

經(jīng)典途徑3，7，12-三羥-5-膽烷酸

7-4-膽固醇烯-3-酮

7-羥膽固醇

膽固醇

CYP7A13HSD③FXR①原材料攝入環(huán)節(jié)LDLR②膽酸合成關鍵蛋白CYP7A1CYP27A1③膽酸轉(zhuǎn)運關鍵蛋白FXR關鍵蛋白膽汁的形成、代謝和轉(zhuǎn)運1、薄荷素油利膽關鍵基因差異表達研究（1）膽固醇攝入肝細胞關鍵蛋白——LDLR（2）膽酸合成限速酶關鍵蛋白——CYP7A1CYP27A1（3）調(diào)節(jié)膽汁酸的轉(zhuǎn)運關鍵蛋白——FXR（細胞法呢醇X受體）1、膽舒基因表達譜研究（1）膽固醇攝入肝細胞關鍵蛋白——LDLR（2）膽酸合成限速酶關鍵蛋白——CYP7A1CYP27A1（3）調(diào)節(jié)膽汁酸的轉(zhuǎn)運關鍵蛋白——（細胞法尼酯X受體）LDLRmRNACYP7A1

mRNACYP27A1mRNAFXRmRNA研究方案介紹1、細胞培養(yǎng)及藥物處理HepG2細胞常規(guī)維持培養(yǎng)在含5%小牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，實驗時以9×104/孔細胞密度接種到6孔細胞培養(yǎng)板，每孔加入1.5mL培養(yǎng)基，培養(yǎng)16～20h，加入不同濃度(50-200g/mL)薄荷素油，分別處理1、2、4、8、24h，收集細胞用于RNA制備。2、RT-PCR分析CYP7A1基因表達水平TRIZol提取細胞總RNA，采用RT-PCR分析檢測細胞CYP7A1和FXR基因表達水平。（CYP7A1和FXR以及內(nèi)對照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成）。采用一步法進行RT-PCR擴增，擴增條件均為：50℃，30min；94℃，2min；94℃10s、55℃10s、72℃10s，大約25-30個循環(huán)；72℃，5min。擴增產(chǎn)物經(jīng)1.5%的瓊脂糖凝膠電泳檢測。3、數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理結果以均數(shù)±標準差（）表示，兩組數(shù)據(jù)間的比較用t檢驗。圖2-2薄荷素油對LDLRmRNA表達的影響1.細胞對照，2.50g/mL，3.100g/mL，4.200g/mLGAPDHLDLR處理細胞30minLDLR存在于肝細胞膜上，其功能主要為攝取低密度脂蛋白（LDL），而膽固醇又以結合LDL的形式存在于血漿中，依靠肝細胞膜上的LDLR作用，膽固醇被攝取進入細胞，用于固醇類激素和膽汁酸的合成。圖2-3薄荷素油對7α-羥化酶（CYP7A1mRNA）表達的影響1.細胞對照，2.50g/mL，3.100g/mL，4.200g/mL處理細胞30minCYP7A1GAPDHCYP7A1是膽酸合成限速酶，啟動膽酸合成的經(jīng)典途徑。此途徑首先通過一系列酶促反應，最終將膽固醇催化為熊脫氧膽酸和膽酸，與牛磺酸甘氨酸結合形成初級膽汁酸，隨膽汁流入膽管并在膽囊貯存。圖2-4薄荷素油對細胞27α-羥化酶（CYP27A1mRNA）表達的影響1.細胞對照，2.200g/mL，3.100g/mL，4.50g/mLCYP27A1GAPDH處理細胞30minCYP27A1也為膽酸合成的限速酶，啟動膽酸合成的替代途徑，在人體中約18%的膽酸合成通過替代途徑，由此途徑生成的產(chǎn)物為鵝脫氧膽酸。（三）薄荷素油對細胞法尼酯X受體（FXR）表達的影響

FXRGAPDH

1.細胞對照，2.200g/mL，3.100g/mL，4.50g/mL處理細胞30minFXR為膽汁酸感受器，也是膽汁酸的受體，調(diào)控參與膽汁酸代謝的靶基因，從而調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運，防止肝細胞內(nèi)的膽汁酸過度堆積。FXR的主要靶基因包括CYP7A1以及控制肝細胞內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運的相關基因。上調(diào)LDLR而促進肝細胞對膽固醇的攝取上調(diào)參與膽酸合成相關基因的表達，進而促進或加速肝細胞內(nèi)膽酸合成的經(jīng)典途徑進而發(fā)揮利膽作用。上調(diào)膽酸轉(zhuǎn)運相關基因的表達，防止膽汁酸在肝細胞內(nèi)的過度堆積小結薄荷素油通過：藥理機制研究-薄荷素油薄荷素油oddi括約肌鈣通道肌電研究薄荷素油利膽關鍵基因差異表達研究12薄荷素油藥理研究梁呈等研究顯示：薄荷油能抑制豚鼠離體回腸的收縮活動，可降低其收縮幅度、頻率和張力，并能濃度依賴性地拮抗組胺或乙酰膽堿所致的腸管痙攣。藥理學研究陳光亮等研究表明，上述抑制是非特異性的，其作用機制可能是抑制了鳥苷酸環(huán)化酶的活性，使GTP不能轉(zhuǎn)變?yōu)閏GMP。梁呈等的研究也顯示：豚鼠灌服薄荷油后，體內(nèi)蛋白激酶難被激活，從而使腸肌受抑制或松馳。

謝以若等報道薄荷醇46mg/kg灌胃，能抑制小鼠小腸推進率，提示體內(nèi)薄荷油對平滑肌運動也有抑制作用。

GrigoleitHG等研究顯示，薄荷油對人胃腸道平滑肌的解痙作用主要是因為薄荷醇抑制了鈣的跨細胞膜運輸。

薄荷素油的鈣通道阻滯研究［1］

——膜片鉗技術膜片鉗技術運用微玻管電極（膜片電極或膜片吸管）來測量多種通道電流,其測量值可達到皮安級(pA,10-12A)。膜片鉗技術的問世給細胞生物學的研究帶來了一場革命。當前該技術已經(jīng)成為細胞電生理學的重要研究方法?！狾ddi括約肌及胃腸平滑肌解痙作用［5-12］

薄荷素油的主要藥理機制采用膜片鉗技術，Hawthorn發(fā)現(xiàn)薄荷油可有效地松弛離體的胃腸道平滑肌組織(oddi)，其機理是：薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低電壓依賴L型鈣通道結合鍵，抑制神經(jīng)元的去極化導致Ca2+的攝取減少能有效地阻滯Ca2+進入細胞發(fā)現(xiàn)薄荷油抑制電壓依賴型Ca2+電流，與薄荷油的濃度呈現(xiàn)劑量依賴關系薄荷素油oddi括約肌Ca2+通道研究膽舒膠囊－治療膽道運動功能障礙的理想用藥薄荷素油利膽關鍵基因差異表達研究+恢復的oddi括約肌正常壓力恢復肝臟膽汁分泌靜水壓修復膽道運動功能障礙《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》乙類藥品《國家中成藥標準匯編》藥品全國星火科技精品展金獎中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫(1979-2019)中文生物醫(yī)學期刊目次數(shù)據(jù)庫(2019-2019)中國專利數(shù)據(jù)庫(1985-2019)中文科技資料目錄(醫(yī)學)(