2型糖尿病發(fā)病機制和治療課件

2型糖尿病發(fā)病機制和治療B-22型糖尿病發(fā)病機制和治療B-22型糖尿病發(fā)病機制和治療2型糖尿病的發(fā)病機制─β細胞功能衰退和胰島素抵抗β細胞功能衰退是2型糖尿病發(fā)生和進展的主驅動力2型糖尿病的治療原則

教育、飲食、運動、藥物、監(jiān)測早期、長期、綜合、系統(tǒng)、個體化2型糖尿病發(fā)病機制和治療2型糖尿病的發(fā)病機制2型糖尿病致病因素

─哪些人容易患2型糖尿??？缺乏運動年齡：中老年遺傳易感性

肥胖者分娩過重嬰兒（4公斤或以上）的母親2型糖尿病致病因素

─哪些人容易患2型糖尿病正常糖代謝葡萄糖正常糖代謝葡萄糖血糖的來龍去脈血糖的來源碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要來源）肝糖原的分解（空腹血糖的直接來源）血糖的去路氧化分解功能（血糖的主要去路）合成糖原（糖的存儲形式）轉化為脂肪和非必需氨基酸血糖過高從尿液排出血糖的來龍去脈血糖的來源

胰島素分泌減少增加肝糖原分解成葡萄糖增加糖原異生

血糖正常血糖上升血糖下降胰島素分泌增加增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取減少肝臟生成葡萄糖血糖正常血糖的調節(jié)正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動胰島素分泌減少血血糖的調節(jié)正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:0022mmol/L(400mg/dL)17mmol/L(300mg/dL)11mmol/L(200mg/dL)5.5mmol/L(100mg/dL)糖尿病正常Polonsky,etal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.血糖的調節(jié)正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動06:0010血糖的調節(jié)激素降糖激素胰島素升糖激素胰高血糖素腎上腺糖皮質激素腎上腺髓質激素：腎上腺素、去甲腎上腺素生長激素甲狀腺素器官肝臟、神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動血糖的調節(jié)激素正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內波動2型糖尿病根本病因：

胰島素抵抗和-細胞功能不全DeFronzoJ.Diabetes1998;37:667–687.2型糖尿病胰島素抵抗

肝糖生成葡萄糖攝取-細胞功能紊亂胰島素分泌受損遺傳易感性及環(huán)境因素肥胖,久坐的生活方式2型糖尿病根本病因：

胰島素抵抗和-細胞功能不全DeFr胰島素的結構B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSss胰島素的結構B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰胰島素的生物合成胰島素結構基因MRNA前胰島素原(109個氨基酸)翻譯胰島素原(86個氨基酸)內質網折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體胰蛋白酶、羧肽酶高爾基體酶C肽(31個氨基酸)胰島素原的降糖活性遠低于胰島素，但是實際測定總很難區(qū)分開。2型糖尿病胰島素原的水平過高而真正有降糖作用的胰島素并不充足。高爾基體胰島素的生物合成胰島素MRNA前胰島素原翻譯胰島素原內質網折胰島素的分泌葡萄糖葡萄糖轉運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內流胰島素分泌分泌顆粒鈣內流胰島素的分泌葡萄糖葡萄糖轉運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-正常胰島素生物活性碳水化合物肝糖產生↓、糖利用↑、糖原合成↑脂質脂解作用↓、FFA↓、甘油三脂↓、HDL-C↑、TG↓蛋白質載脂蛋白分解↑、糖異生↓、氨基酸↓、蛋白質合成↑嘌呤尿酸清除率↑、尿酸生成↓胰島素的代謝作用朱禧星.現代糖尿病學第一版35.正常胰島素生物活性碳水化合物肝糖產生↓、糖利用↑、脂質胰島素的非代謝作用正常胰島素生物活性血管舒張NO釋放↑、eNOS表達↑血小板抑制血小板NO釋放↑、cAMP↑抗炎作用NFκB↓、IκB↑、MCP↓、ICAM－1↓、CRP↓抗栓作用TF↓抗動脈粥樣硬化ApoE/IRS-2/IRS-1↓纖溶活性增強PAI-1↓抗氧化ROS生成↓保護心臟抗心肌細胞凋亡DandonaP,etal.Circulation,2005,111:1448-1454胰島素的非代謝作用正常胰島素生物活性血管舒張NO釋放↑、eN胰島素的分泌曲線

胰島素濃度（U/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者2型糖尿病正常人1型糖尿病0時間（小時）朱禧星.現代糖尿病學第一版35.胰島素的分泌曲線胰島素1530456090120150182型糖尿病致病機制

─胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應第一時相反應減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉為失代償狀態(tài)胰島素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分鐘時間1997BackwellScienceLtd.2型糖尿病致病機制

─胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷胰島胰島素分泌波動小而不規(guī)則缺乏進餐后第一時相胰島素分泌應答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低兩餐間不能恢復到基礎狀態(tài)胰島素原分泌在早期增加晚期胰島素的分泌缺乏2型糖尿病患者胰島素分泌特點胰島素分泌波動小而不規(guī)則2型糖尿病患者胰島素分泌特點胰島素抵抗

─

靶組織對循環(huán)胰島素反應的降低葡萄糖胰島素分泌缺陷脂肪酸過度釋放葡萄糖攝取減少葡萄糖過度生成碳水化合物胰島素抵抗胰島素朱禧星.現代糖尿病學第一版35.胰島素抵抗

─靶組織對循環(huán)胰島素反應的降低葡萄糖胰島素分BurgerHG,etal.2001.DiabetesMellitus,CarbohydrateMetabolism,andLipidDisorders.InEndocrinology.4thed.OriginallypublishedinType2DiabetesBASICS.InternationalDiabetesCenter,Minneapolis,2000.胰島素抵抗與細胞功能紊亂

在2型糖尿病進程中作用糖代謝受損血漿葡萄糖(mg/dL)50–100–150–200–250–300–350–0–50–100–150–200–250–-10-5051015202530糖尿病進程（年）相關功能

(%)空腹血糖正常糖尿病血糖失控胰島素抵抗餐后血糖胰島素分泌（β細胞功能）臨床確診糖尿病BurgerHG,etal.2001.Diabet

LeslieRDG等，糖尿病發(fā)病的分子機制1997；131~156,胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病

糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

2型糖尿病的發(fā)病機制

─胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷LeslieRDG等，糖尿病發(fā)病的分子機制2型糖尿病的發(fā)病機制中

誰主沉??？胰島素抵抗β細胞衰退?2型糖尿病的發(fā)病機制中

誰主沉??？胰島素β細胞?β細胞功能衰退─

2型糖尿病發(fā)生和進展的主驅動力BagustA,BealeS.QJM2003;96:281–8.8–10年內飲食治療失敗5–7年內飲食治療2–4年內飲食治療失敗10年內飲食治療未失敗6050403020100–15–10–50510β-細胞功能(HOMA

%B)診斷糖尿病的時間(年)緩慢減退階段~2%/年快速減退階段~18%/年β細胞功能衰退─

2型糖尿病發(fā)生和進展的主驅動力Bagus多因素促使β細胞功能衰退高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖化胰島素抵抗脂毒性GLK和其他MODY變異細胞凋亡?LADA胰淀粉樣變MonevaMandDagogo-JackSCurrentDrugTargets.2002;3:203-221.-細胞多因素促使β細胞功能衰退高血糖蛋白糖化胰島素抵抗脂毒性GLK糖尿病的綜合治療藥物飲食運動糖尿病監(jiān)測糖尿病糖尿病教育早期治療；長期治療；綜合治療；系統(tǒng)治療；個體化治療胰島移植基因治療糖尿病的綜合治療藥物飲食運動糖尿病監(jiān)測糖尿病糖尿病教育早期治糖尿病的飲食治療《中國居民膳食指南》糖尿病的飲食治療《中國居民膳食指南》飲食治療原則總量控制多樣化多飲水，少喝酒定時定量進餐，與用藥時間匹配飲食量，勞動強度，藥量三者匹配可分餐，以降低餐后血糖貴在堅持平衡膳食飲食治療原則總量控制飲食處方一、計算您需要的能量：以身高為基礎理想體重（kg）＝［身高（cm）－100］×0.9

或

＝身高（cm）－105兼顧體能消耗

根據平時的體能消耗，選擇所需能量

飲食處方一、計算您需要的能量：衡量肥胖程度體重指數（BMI）＝體重（kg）/身高（cm）2肥胖程度BMI正常18.5～22.9超重23～24.9肥胖25～29.9重度肥胖≥30衡量肥胖程度體重指數（BMI）＝體重（kg）/身高（c能量計算

體型體力勞動體重過重標準體重體重不足＞10%±10%＜10%臥床2020～2530輕度20～253035中度303540重度354045每公斤理想體重所需的熱能（千卡）能量計算

體型體重過重標準體谷類乳類水果蔬菜肉類油脂簡易食物交換谷類乳類水果蔬菜肉類油脂簡易食物交換飲食秘訣粗糧豆，菜果奶；肉魚蛋，細安排；食多樣，求均衡；免饑餓，纖維增；淡食益，高粱損；選水果，餐前進。飲食秘訣粗糧豆，菜果奶；糖尿病的運動治療降低血糖提高胰島素敏感性降低血脂減輕體重改善機體各系統(tǒng)生理功能糖尿病的運動治療降低血糖運動三步曲

序幕（熱身期）

5-10分鐘發(fā)展和高潮（有氧運動期）

30-60分鐘尾聲（放松期）

5-10分鐘運動三步曲序幕運動三法則

持之以恒、量力而行、循序漸進能量消耗（kcal/min）運動方式2~2.5輕體力家務勞動、逛商店、散步（30-35步/分鐘）2.5~4散步（70-80步/分鐘）、打太極拳4~5.5中等家務勞動、快走（80-100步/分鐘）、跳舞、騎車（10公里/小時）5.5~7慢跑（100-120步/分鐘）、室外勞作、打羽毛球、上樓7~8跑步（150步/分鐘）、騎車（18公里/小時）、游泳、踢球、打籃球運動三法則

持之以恒、量力而行、循序漸進能量消耗運動新的治療藥物層出不窮雙胍類動物胰島素純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲賴脯胰島素甘精胰島素門冬胰島素α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s谷賴胰島素新的治療藥物層出不窮雙胍類動物胰島素純化胰島素人胰島素和磺脲葡萄糖輸出胰島素抵抗雙胍類胰島素分泌磺脲類/

氯茴苯酸類

碳水化合物分解/吸收-糖苷酶抑制劑

胰島素抵抗噻唑烷二酮1KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl.1):S32–S40.2NattrassM&BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–329.2型糖尿病的口服降糖藥葡萄糖輸出雙胍類胰島素分泌磺脲類/

氯茴苯酸類

NatureMedicine2006，12（1），75－80全球口服降糖藥市場的發(fā)展趨勢NatureMedicine2006，12（1），75口服降糖藥的選擇─總結雙胍類磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑格列酮類使用肥胖高血脂胰島素抵抗胰島素缺乏FBG>250mg/dL隨機血糖>300mg/dL胰島素缺乏飲食不規(guī)律腎功能不全餐后高血糖肥胖胰島素抵抗副作用及禁忌乳酸酸中毒心力衰竭缺氧低血糖體重增加低血糖體重增加胃腸道反應心血管疾病肝臟疾病降低AIC1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0CaulfieldMT,O’BrienKD.ClinDiabetes.2002;20:81-84.LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm.2001;30:909-933.BellDSH.SouthMedJ.2002;95:24-29.NathanDM.NEnglJMed.2002;347:1342-1349.口服降糖藥的選擇─總結雙胍類磺脲類格列奈類α-糖苷酶格列不同胰島素的藥效動力學時間（小時）特慢效胰島素鋅懸液4.03.02.01.0024201612840

0 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰島素胰島素泵持續(xù)皮下輸注2023/7/27不同胰島素的藥效動力學時間（小時）特慢效胰島素鋅懸液4.0239各種胰島素的作用時間時間（小時）正規(guī)胰島素，6-10hNPH（中效低精蛋白鋅胰島素）,10-20h門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效／速效），4-6h甘精胰島素,24h246810121416182022240長效胰島素，16-20hLeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.相對胰島素作用2023/7/27各種胰島素的作用時間時間（小時）正規(guī)胰島素，6-10hNP40*P=.011磺脲類

胰島素vs單獨胰島素;?P<.00011胰島素或磺脲類胰島素vs傳統(tǒng)血糖控制策略;?P=.0066磺脲類

胰島素vs單獨用胰島素.中位數A1C(IQR):7.6%(6.8-8.7)7.1%(6.2-8.0)?6.6%(6.0-7.6)??第6年時達到A1C<7%的患者(%)傳統(tǒng)血糖控制單獨胰島素磺脲類＋胰島素強化血糖控制2035470102030405060*胰島素在2型糖尿病中的作用

胰島素有助于控制達標WrightAetal.DiabetesCare.2002;25:330-336.*P=.011磺脲類胰島素vs單獨胰島素;?P胰島素在2型糖尿病中的作用

─提高胰島素的敏感性基礎578053874067020406080100GarveyAndrewsScarlett胰島素后Scarlett,etal.DiabetesCare.1982;5:353-363;Andrews,etal.Diabetes.1984;33:634-642;Garvey,etal.Diabetes.1985;34:222-234.胰島素在2型糖尿病中的作用

─提高胰島素的敏感性基礎578早期強化治療有利于糖尿病“逆轉”作者病例數年齡BMIHbA1C開始/緩解病程緩解時間（月）Banerji794528.8NA/5.98新發(fā)40McFarlane1448.429.29.3/5.9新發(fā)11Banerji334527.9NA/5.2新發(fā)16Kayashima1555.321.211.3/6.43.9年/新發(fā)6Ilkova950.626.911.2/6.1新發(fā)26Umpierrez2045.33813/6.8新發(fā)8Rendall1140-70超重或肥胖NA63%新發(fā)3-17Pirart28020-60肥胖者>60%NA49%<1年50%<1y37%1-5y13%>5y早期強化治療有利于糖尿病“逆轉”作者病例數年齡BMIHb胰島移植適應證1型糖尿病合并終末期腎臟疾病