抗乙肝病毒新藥-阿德福韋課件

抗乙肝病毒新藥-阿德福韋乙肝概述抗HBV藥物的現(xiàn)狀介紹抗HBV新藥阿德福韋(香港已上市)

乙肝概述乙肝病毒

乙肝是一危害全球健康的問題

全世界有4億慢性攜帶者最高可達(dá)25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥每年有一百萬人死于HBV感染,是全球范圍內(nèi)第9位死因其中50-85%為中國人世界其它地區(qū)亞太地區(qū)75%75%的長期慢性攜帶者來自亞太地區(qū)HBV慢性攜帶者的地區(qū)分布情況HBV慢性攜帶者（分布）百分率<2%低分布區(qū)2-7%中度分布區(qū)>8%高度分布區(qū)亞太地區(qū)HBV感染的地區(qū)分布

慢性攜帶者國家百萬（人）中國 120.0印度 48.0印尼 11.6菲律賓 7.6韓國 2.5日本 1.3香港 0.7新加坡 0.03澳洲 0.2臺(tái)灣 3.0國人感染HBV起始于圍產(chǎn)或幼齡期

幼齡感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎<1%暴發(fā)肝炎非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（HBeAg－）（HBeAg+/-）

40%肝硬化

95%清除病毒5%慢性感染非活動(dòng)性攜帶慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化

抗HBV藥物的現(xiàn)狀

---干擾素---拉米夫定干擾素治療慢性乙型肝炎>20年1992年美國FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用

HBVDNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率37%

HBeAg血清轉(zhuǎn)換率33%

HBsAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)率7.8%

長期隨訪提示:肝硬化和肝癌發(fā)生率減少

拉米夫定1998年底美國FDA批準(zhǔn)拉米夫定臨床應(yīng)用

治療后48周HBVDNA水平迅速下降、ALT復(fù)常率71%1、2、3年的HBeAg轉(zhuǎn)陰（或血清轉(zhuǎn)換）率分別為18%（14%）、36%（22%）、42%（34%）當(dāng)前抗病毒治療的缺憾

不足三分之一獲得持續(xù)應(yīng)答干擾素拉米夫定注射給藥需長期用藥不良反應(yīng)較多見最佳療程不明肝功失代償者忌用病毒耐藥變異免疫抑制者忌用價(jià)格較貴阿德福韋(ADV)

(Adefovirdipivoxil)

HepseraTM▲阿德福韋雙異戊酰氧甲酯(Adefovirdipivoxil,簡稱ADV)是一種新的抗乙肝病毒(HBV)的藥物?！?002年9月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市?！鳤DV屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，其化學(xué)名是：9-[-2<雙·[三甲基乙酰氧]甲氧基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式為C20H32N5O8P,分子量為501.48，

化學(xué)結(jié)構(gòu)圖抗病毒譜乙肝病毒(HBV)鴨乙肝病毒(DHBV)美洲旱獺肝炎病毒(WHV)拉米夫定出現(xiàn)耐受變異株的乙肝病毒人類免疫缺陷病毒(HIV)皰疹病毒藥理和毒理

△有效抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，從而抑制HBV的復(fù)制。△首要的毒性靶器官依次為腎、胃腸道，肝臟和淋巴增生組織(包括骨髓)。腎毒性是主要的劑量限制相關(guān)毒性。△在遺傳毒性方面與其他核苷類似物相似。

抗病毒作用機(jī)制

□ADV經(jīng)細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽。該活性代謝產(chǎn)物可競爭抑制HBVDNA多聚酶，從而抑制病毒復(fù)制。整合阿德福韋進(jìn)入病毒DNA鏈，鏈合成隨之終止。

□阿德福韋二磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期大約為12-36h

臨床藥代動(dòng)力學(xué)

◆ADV口服吸收迅速，最大峰濃度(Cmax)平均值：17.5-21.3ng/ml?！鬉DV10mg的口服生物利用度估計(jì)為59%◆中重度肝功能不全(child-pugh-turcotte:B,C級)的病人無需調(diào)整ADV的劑量?！裟I功能不全(肌酐清除率<50ml/分)的病人需進(jìn)行劑量調(diào)整?！鬉DV的藥代動(dòng)力學(xué)在不同人種/種族、性別、年齡或體重之間沒有明顯差異。

適應(yīng)癥、劑量和用法：

適用于成年人伴有病毒復(fù)制和/或ALT、AST持續(xù)升高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢乙肝治療。HBeAg陽性或陰性、肝功能沒有失代償?shù)穆腋尾∪?。拉米夫定耐藥的慢乙肝病人可以?yīng)用。

劑量為10mg，每日口服一次，不受食物影響。

療程暫時(shí)未定不良事件＃ADV治療達(dá)136周，罕見出現(xiàn)耐藥性＃所有不良事件發(fā)生率與治療時(shí)間的長短無關(guān)。＃不良反應(yīng)中常見的是：頭痛，咽炎，無力，腹痛及流感樣癥狀，發(fā)生率>10%。＃ADV10mg組發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)和因此停藥的發(fā)生率與安慰劑組相似。

耐藥的出現(xiàn):96周時(shí)是2/124（1.6%）第38屆歐洲肝病年會(huì)（EASL2003）報(bào)道:

2例使用ADV治療達(dá)96周的HBeAg陽性病人中發(fā)現(xiàn)了rtN236T突變，使多聚酶對ADV的敏感性下降。這種突變株對拉米夫定仍敏感。采用ADV治療時(shí)耐藥HBV株出現(xiàn)的機(jī)率較低、出現(xiàn)的時(shí)間較晚【48周時(shí)為0/629；96周時(shí)是2/124（1.6%）】

注意事項(xiàng)

◎25%的病人停藥后ALT升高超過正常上限值的10倍以上，大多在停藥后12周內(nèi)出現(xiàn)，治療期間無HBeAg陰轉(zhuǎn)?！蛑委熐案喂δ鼙憩F(xiàn)為代償性，ALT升高通常為自限性或通過其它對癥治療可以緩解，不會(huì)導(dǎo)致肝功能失代償?！蛉绻∪艘延惺Т鷥敱憩F(xiàn)，則ALT升高可能導(dǎo)致臨床惡化，甚至死亡?！駻DV對腎臟有潛在的毒性。主要是血清肌酐(Cr)升高，血磷(P)降低應(yīng)密切觀察定期檢測各項(xiàng)指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，采取措施，緩解癥狀。◎ADV10mg不足以抑制HIVRNA，可能在治療慢乙肝的同時(shí)，出現(xiàn)HIV耐藥性?！蚺裕逝趾烷L期應(yīng)用核苷類藥物可因出現(xiàn)高乳酸血癥和嚴(yán)重的肝腫大伴脂肪變性導(dǎo)致死亡的報(bào)告?！蛏饔糜绊懩I功能的藥物。◎妊娠、產(chǎn)后病人慎用。病人若服用ADV，建議放棄母乳喂養(yǎng)?！蚶夏瓴∪松饔茫ㄌ貏e是因腎功能降低或合并心血管疾病而用藥的）對腎功能損害的病人用藥劑量調(diào)整如下：

內(nèi)生肌酐清除率血液透析≥5020-4910-19病人10mg10mg10mg10mg每24小時(shí)每48小時(shí)每72小時(shí)每7天于血液透析后臨床試驗(yàn)

ADV10mgADV30mgPlacebo組織學(xué)改善率53%※59%※25%HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率21%※39%※0HBV-DNA中位數(shù)下降3.52log※4.76log※0.55logHBeAg轉(zhuǎn)陰率24%※27%※11%HBeAg血清轉(zhuǎn)換率12%＃14%＃6%ALT復(fù)常率48%※55%※16%ALT中位數(shù)下降51U/L※54U/L※17U/L※：P<0.001;＃:P<0.05１．治療HBeAg(+)慢乙肝515例48周●治療48周后，有381例患者的HBV-DNA仍為陽性，未發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變?！袼幬锊涣际录饕蓄^痛、無力、腹痛、流感樣癥狀、背痛、惡心、腹瀉、消化不良、氣脹、厭食、眩暈、咽痛、咳嗽等●10mg組與安慰劑組不良事件的發(fā)生率相似、而30mg組不良事件的發(fā)生率高于前兩組，并且有較多的患者出現(xiàn)血清肌酐水平升高

ADV10mgPlacebo組織學(xué)改善率64%※33%HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率51%※0HBV-DNA中位數(shù)下降3.91log※1.35logALT復(fù)常率72%※29%ALT中位數(shù)下降55U/L

＃38U/L※：P<0.001;＃:P=0.012．治療HBeAg(-)慢乙肝185例48周○未發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變。本研究未發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)的改變?！鹬委熃Y(jié)束后HBV再度復(fù)制和ALT再度升高，所以需要更長期有效的抗病毒治療。○不出現(xiàn)耐藥性是長期療效的關(guān)鍵，目前ADV治療中未見耐藥性產(chǎn)生，最長觀察期已有136周。

３．ADV治療拉米夫定耐藥的慢乙肝★把拉米夫定耐藥的病人分成三組（LAM，LAM＋ADV，ADV）治療?！顰DV兩組均出現(xiàn)明顯的DNA下降(p<0.001)，ALT復(fù)常率明顯高于單用拉米夫定組(p<0.005)?！镌?8周時(shí)，拉米夫定組未出現(xiàn)eAg和eAb的轉(zhuǎn)換，而合用組和單用ADV組eAg陰轉(zhuǎn)率分別為17%和16%，eAb陽性者為6%和11%。４．治療對拉米夫定耐藥，YMDD變異的失代償性肝硬化40例☆LAM＋ADV治療，其中1例因肝衰竭，2例因肌酐清除率下降而停藥，其余病人均完成52周的治療，☆90%的病人DNA≤105拷貝/ml或比基線時(shí)DNA下降≥2log10拷貝/ml，☆A(yù)LT復(fù)常率53%，☆HBeAg陰轉(zhuǎn)率30%，HBeAb陽轉(zhuǎn)率

4%

阿德福韋的總結(jié)

10mg