生化遺傳學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)課件

生化遺傳學(xué)知識(shí)講座第一節(jié)血紅蛋白病第二節(jié)先天性代謝病第三節(jié)血友病第四節(jié)膠原蛋白病本章內(nèi)容7/29/20232生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

生化遺傳學(xué)

(biochemicalgenetics)：

用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系，從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過(guò)程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科。7/29/20233生化遺傳學(xué)知識(shí)講座定義：由于基因突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常所引發(fā)的疾病稱(chēng)生化遺傳病。生化遺傳病7/29/20234生化遺傳學(xué)知識(shí)講座根據(jù)疾病發(fā)生原因不同，分為：?

1、先天性代謝差錯(cuò)(inbornerrorofmetabolism)：

基因突變導(dǎo)致酶蛋白缺乏，引發(fā)的代謝異常性疾病。?

2、分子病(moleculardisease)：基因突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)蛋白異常形成的疾病。種類(lèi)Garrod(1899)Pauling(1949)7/29/20235生化遺傳學(xué)知識(shí)講座結(jié)構(gòu)蛋白異常病可分為：

血紅蛋白病

血漿蛋白病

受體蛋白病

膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病大多為AR，少數(shù)為XR，極少數(shù)為AD酶蛋白異常病可分為：氨基酸代謝病糖代謝病脂類(lèi)代謝病核酸代謝病7/29/20236生化遺傳學(xué)知識(shí)講座第一節(jié)

血紅蛋白病√血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因√異常血紅蛋白√地中海貧血√血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機(jī)制7/29/20237生化遺傳學(xué)知識(shí)講座1.血紅蛋白(hemoglobin，Hb)：是一種含有色素輔基的結(jié)合蛋白質(zhì)，由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體。色素:血紅素(heme)蛋白質(zhì):珠蛋白(globin)

一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因（一）血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)7/29/20238生化遺傳學(xué)知識(shí)講座構(gòu)成亞單位×4珠蛋白肽鏈血紅素輔基血紅蛋白組成血紅素2.

血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)每一亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素輔基構(gòu)成。7/29/20239生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

1.珠蛋白(肽鏈)可分為兩類(lèi)：

由兩條α鏈和兩條非α鏈組成四聚體。

α鏈(類(lèi)α鏈)：αζ

非α鏈(類(lèi)β鏈)：βδGγ

Aγε（二）珠蛋白基因結(jié)構(gòu)2.α鏈和非α鏈由兩個(gè)不同的基因簇編碼。7/29/202310生化遺傳學(xué)知識(shí)講座(1)α基因簇α基因簇位于16pter-p13.3，總長(zhǎng)度30kb。合成141個(gè)氨基酸殘基的類(lèi)α珠蛋白肽鏈。包括ζ2Ψζ1Ψζ2Ψα1α2α12個(gè)基因,1個(gè)基因7/29/202311生化遺傳學(xué)知識(shí)講座(2)β基因簇β基因簇位于11p15.5-pter，總長(zhǎng)度60kb。合成含146個(gè)氨基酸殘基的類(lèi)β珠蛋白肽鏈。εGγAγψβδβ包括136-甘氨酸136-丙氨酸7/29/202312生化遺傳學(xué)知識(shí)講座正常人體從胚胎到成人，有6種血紅蛋白，由不同的α鏈和非α鏈組成。（三）血紅蛋白的發(fā)育演變7/29/202313生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

各種血紅蛋白在不同的發(fā)育階段先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律的更替，即各種珠蛋白肽鏈的合成呈嚴(yán)格的消長(zhǎng)過(guò)程。胚胎期：HbGowerI(ζ2ε2)HbGowerII(α2ε2)HbProtland(ζ2γ2)胎兒期：HbF(α2γ2)成人期：HbA(α2β

2)HbA2(α2δ

2)微量HbF↑7/29/202314生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

1.定義：由于珠蛋白β鏈第6位由谷氨酸→纈氨酸，血紅蛋白溶解度下降，使紅細(xì)胞鐮變，稱(chēng)HbS(AR)。（一）鐮形紅細(xì)胞貧血癥(Hbsickle，HbS)7/29/202316生化遺傳學(xué)知識(shí)講座結(jié)晶化的血紅蛋白硬度大，造成紅細(xì)胞膜損傷→膜破裂→溶血性貧血。鐮化的紅細(xì)胞造成血管阻塞→各種阻塞性反應(yīng)癥狀。7/29/202317生化遺傳學(xué)知識(shí)講座2.臨床癥狀?

純合子

癥狀嚴(yán)重，可產(chǎn)生血管阻塞而引起如腹部疼痛、腦血栓等，有嚴(yán)重溶血性貧血及肝脾腫大等。?雜合子無(wú)臨床癥狀，但在氧分壓低時(shí)可引起紅細(xì)胞鐮變，稱(chēng)鐮形紅細(xì)胞性狀(sicklecelltrait)。(ααβAβS)(ααβSβS)7/29/202318生化遺傳學(xué)知識(shí)講座7/29/202319生化遺傳學(xué)知識(shí)講座阻塞導(dǎo)致腿、腳潰瘍X線顯示阻塞性導(dǎo)致的手水腫7/29/202320生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

又稱(chēng)遺傳性高鐵血紅蛋白癥（AD），是由于取代的氨基酸占據(jù)了血紅素Fe原子的配基位置，使Fe2+變成穩(wěn)定的Fe3+狀態(tài)，喪失了血紅素與氧結(jié)合的能力，導(dǎo)致組織缺氧，呈現(xiàn)紫紺癥狀。（二）血紅蛋白M病back7/29/202321生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

定義：由于基因突變或缺失導(dǎo)致相應(yīng)珠蛋白肽鏈完全不能合成或合成量不足造成的疾病。類(lèi)α鏈類(lèi)β鏈不平衡與異常血紅蛋白病的區(qū)別？地中海貧血（地貧）三、地中海貧血7/29/202322生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

1.按照合成速率降低的珠蛋白類(lèi)型分為：

α地中海貧血:α鏈缺少β地中海貧血:β鏈缺少γ地中海貧血:γ鏈缺少δ地中海貧血:δ鏈缺少地中海貧血地中海貧血分類(lèi)7/29/202323生化遺傳學(xué)知識(shí)講座2、按照珠蛋白合成速率降低的程度分為：完全缺失型(α0或β0)：α或β鏈完全缺如。部分缺失型(α+或β+):α或β鏈減少。7/29/202324生化遺傳學(xué)知識(shí)講座α地1(α-thal1)：16號(hào)染色體上的2個(gè)α基因均缺失或喪失功能。α地2(α-thal2)：16號(hào)染色體上的2個(gè)α基因中有1個(gè)缺失或喪失功能。遺傳分型(一)α地中海貧血根據(jù)每條16號(hào)染色體α基因缺失數(shù)目分為：7/29/202325生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

基因缺失正?；?/29/202326生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?根據(jù)喪失功能的α基因的數(shù)目不同，分4類(lèi)：

HbBart胎兒水腫綜合征(--/--)

HbH病(--/+-)

標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血(+-/+-)

靜止型α地中海貧血(++/+-)臨床分型7/29/202327生化遺傳學(xué)知識(shí)講座標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血靜止型α地中海貧血7/29/202328生化遺傳學(xué)知識(shí)講座HbBart胎兒水腫綜合征?

Hydropsfetalissyndrome:α0珠蛋白生成障礙性貧血?；颊?個(gè)α基因均喪失功能(--/--)，無(wú)α珠蛋白鏈合成。?患者血紅蛋白80%以上為4條γ鏈構(gòu)成的HbBart’s(γ4)，其余為HbH(β4)。7/29/202329生化遺傳學(xué)知識(shí)講座HbBart的氧親合力很高，使氧不能釋放到組織中，因組織缺氧致胎兒嚴(yán)重水腫，導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)或出生后不久死亡?；純簽槌Ｈ旧w顯性純合子，父母均為a地1單倍型雜合子(--/++)。7/29/202330生化遺傳學(xué)知識(shí)講座HbH病?

HbH

disease:

3個(gè)α基因喪失功能(--/+-),α珠蛋白鏈嚴(yán)重短缺,屬中度珠蛋白生成障礙性貧血。胎兒HbBart‘s達(dá)20％或更高。HbBart’s和HbH(β4)沉淀形成包涵體，導(dǎo)致低色素小細(xì)胞性溶血性貧血，患者有黃疸和肝脾腫大。?親代分別為α地1(--)和α地2(+-)攜帶者。7/29/202331生化遺傳學(xué)知識(shí)講座標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血?α珠蛋白生成障礙性貧血性狀：患者2個(gè)α基因喪失功能，有輕度小細(xì)胞性貧血。?基因型：為α地1雜合子(--／++)(東方人)，或α地2純合子(+-／+-)(黑人)。7/29/202332生化遺傳學(xué)知識(shí)講座HbBart’s胎兒水腫綜合征HbH病標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血靜止型α地中海貧血a+地貧a0地貧α地貧遺傳方式？AD雜合子有癥狀靜止型α地中海貧血1個(gè)α基因喪失功能(++／+-)，有正常血象，可無(wú)臨床癥狀。7/29/202333生化遺傳學(xué)知識(shí)講座遺傳類(lèi)型臨床類(lèi)型β0(－/－)重型β地中海貧血β＋

(－/＋)輕型β地中海貧血β＋表達(dá)量低

(＋/＋)中間型β地中海貧血(二)β地中海貧血7/29/202334生化遺傳學(xué)知識(shí)講座重型β珠蛋白生成障礙性貧血,Cooley貧血發(fā)生原因：β珠蛋白基因突變或缺失?；蛐停?純合子(－/－)1．重型

地中海貧血7/29/202335生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

患者β珠蛋白肽鏈缺乏，肽鏈過(guò)剩沉降到紅細(xì)胞膜上→細(xì)胞膜變脆→嚴(yán)重溶血反應(yīng)；細(xì)胞體積變小。

Hb水平＜5g/dl，RBC著色變淺—低色素性小細(xì)胞性溶血性貧血。細(xì)胞學(xué)特征7/29/202336生化遺傳學(xué)知識(shí)講座臨床癥狀：患嬰出生正常，半周歲時(shí)發(fā)生嚴(yán)重小細(xì)胞性溶血性貧血。特殊面容：大頭、顴骨突出，塌鼻梁、眼距過(guò)寬和面浮腫?；純阂蚬撬柰庠煅l(fā)生肝脾腫大。7/29/202337生化遺傳學(xué)知識(shí)講座患者必須定期輸血以維持生存。50％于35歲前死于傳統(tǒng)輸血導(dǎo)致鐵過(guò)量急性中毒。應(yīng)用鐵螯合劑(去鐵胺等)治療鐵中毒延長(zhǎng)生命。治療7/29/202338生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

β+地中海貧血：即β珠蛋白生成障礙性貧血性狀，受累者為β地雜合子(-/+)，通常僅有輕度貧血，但無(wú)明顯臨床癥狀。約半數(shù)病例有輕~中度脾腫大。

back2．輕型

地中海貧血7/29/202339生化遺傳學(xué)知識(shí)講座基因突變→氨基酸組成(結(jié)構(gòu))改變(或基因表達(dá)量改變)→血紅蛋白功能改變?；蛲蛔冾?lèi)型：?jiǎn)蝹€(gè)堿基置換密碼子缺失或插入移碼突變基因缺失和融合基因四、血紅蛋白疾病發(fā)生的分子機(jī)制7/29/202340生化遺傳學(xué)知識(shí)講座(1)單個(gè)堿基置換

堿基置換：指血紅蛋白基因的某個(gè)堿基發(fā)生轉(zhuǎn)換或顛換。單個(gè)堿基置換的結(jié)果：①肽鏈中單個(gè)氨基酸被另一氨基酸取代。②使終止密碼(UAA、UAG或UGA)

成為可讀密碼，肽鏈延長(zhǎng)。7/29/202341生化遺傳學(xué)知識(shí)講座例：①HbS(β6谷→纈)；

…ACTCCTGTGGAG……Hb

S…ACTCCTAAGGAG……HbC纈DNA…ACT

CCT

GAG

GAG……HbA4567蘇脯谷谷賴(lài)DNADNA7/29/202342生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

(2)密碼子缺失或插入

密碼子缺失或插入：指基因中缺失或插入3或3的倍數(shù)個(gè)堿基，致肽鏈丟失或增加氨基酸殘基。HbLyon：β鏈第17~18位兩個(gè)密碼子缺失，丟失了賴(lài)氨酸和纈氨酸。HbGrady：α基因插入9個(gè)堿基，116~118位增加了谷-苯丙-蘇三個(gè)氨基酸殘基。7/29/202343生化遺傳學(xué)知識(shí)講座(3)移碼突變(frame-shift)移碼突變：指基因缺失或插入1或2個(gè)堿基時(shí)，導(dǎo)致突變部位以后的密碼子框架變化，重新組合成新的三聯(lián)密碼而發(fā)生移碼。如Hbtak：β鏈第146～147位密碼子(CAC～UAA)之間插入了AC，使UAA(終止密碼)變成ACU(蘇氨酸)，肽鏈延長(zhǎng)到157個(gè)氨基酸。

7/29/202344生化遺傳學(xué)知識(shí)講座(4)融合基因(fusiongene)融合基因是兩種非同源基因的部分片段拼接而成的基因。是減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之間錯(cuò)位配對(duì)引發(fā)不等交換的結(jié)果。back7/29/202345生化遺傳學(xué)知識(shí)講座第二節(jié)

先天性代謝病一、先天性代謝缺陷的規(guī)律二、糖代謝缺陷三、氨基酸代謝缺陷四、核酸代謝缺陷7/29/202346生化遺傳學(xué)知識(shí)講座20世紀(jì)初英國(guó)醫(yī)生Garrod最早研究了尿黑酸尿癥、白化癥、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥—先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)。至今已發(fā)現(xiàn)數(shù)千種由于遺傳性酶缺乏所引起的先天性代謝病，大多是AR遺傳病，少數(shù)是XR遺傳病。7/29/202347生化遺傳學(xué)知識(shí)講座酶蛋白的基因突變致酶結(jié)構(gòu)異常(質(zhì)量)基因調(diào)控系統(tǒng)突變致酶數(shù)量異常(數(shù)量)先天性代謝缺陷遺傳性酶缺乏代謝紊亂一、先天性代謝缺陷的規(guī)律7/29/202348生化遺傳學(xué)知識(shí)講座酶缺陷與酶活性:

50%酶活性能維持正常代謝規(guī)律7/29/202349生化遺傳學(xué)知識(shí)講座2.底物堆積和產(chǎn)物缺乏—病理?yè)p害原因3.病理?yè)p害范圍—取決于底物分子大小和性質(zhì)（局部或全身征）。4.臨床表型與酶缺陷的關(guān)系—基因多效性和遺傳異質(zhì)性。EAB7/29/202350生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

根據(jù)酶缺乏所影響的代謝物質(zhì)不同，先天性代謝病可分為：糖代謝缺陷√氨基酸代謝缺陷√核酸代謝缺陷√脂類(lèi)代謝缺陷卟啉代謝缺陷尿素循環(huán)缺陷7/29/202351生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

Galactosemia：參與半乳糖代謝的酶缺乏導(dǎo)致的疾病。涉及三種酶，導(dǎo)致三種不同的亞型，均為AR

。I型：缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶II型：缺乏半乳糖激酶III型：缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶二、糖代謝缺陷(一)半乳糖血癥在腦、肝、腎等處累積7/29/202352生化遺傳學(xué)知識(shí)講座1.半乳糖血癥I型為經(jīng)典半乳糖血癥，遺傳性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶。2.發(fā)病機(jī)理：由于酶缺乏，致使半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等處累積，導(dǎo)致?lián)p傷而致病。半乳糖血癥I型7/29/202353生化遺傳學(xué)知識(shí)講座3.

癥狀①消化系統(tǒng)癥狀：患兒出生后經(jīng)乳汁(母乳、牛奶、羊奶等)喂養(yǎng)幾天即出現(xiàn)嘔吐、拒食、倦怠、腹瀉、失重、黃疸、肝腫大、腹水。②肝腎損害：較嚴(yán)重。腎損害使出現(xiàn)蛋白尿和氨基酸尿。。7/29/202354生化遺傳學(xué)知識(shí)講座③眼部癥狀：1~2個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)白內(nèi)障。原因是半乳糖積累形成半乳糖醇，導(dǎo)致晶體滲透壓升高，過(guò)量吸水使晶體變性。④智力低下：如不控制乳汁攝人，幾個(gè)月后患兒出現(xiàn)智力發(fā)育障礙。7/29/202355生化遺傳學(xué)知識(shí)講座5.遺傳基礎(chǔ)：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶的基因定位于9p13，一般雜合子只有正常純合子酶活性的一半，而不呈現(xiàn)癥狀。4.診斷：嬰兒出生后第1周末或第2周出現(xiàn)黃疸，伴有拒食或嘔吐和肝脾腫大，應(yīng)懷疑患有本癥。6.預(yù)后：不治療75%死亡，最終死于肝功能衰竭或感染。7/29/202356生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

糖原累積癥(GSD):

較罕見(jiàn)。由于遺傳性酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代謝異常。根據(jù)所缺的酶不同，分為11種不同類(lèi)型，每類(lèi)型酶影響不同組織，多為AR遺傳。?以糖原累積癥Ⅰ型（GSDI型）為常見(jiàn)。(二)糖原累積癥7/29/202357生化遺傳學(xué)知識(shí)講座糖原累積癥Ⅰ型（肝腎型糖原貯積癥):AR遺傳。

病因：肝、腎、腸完全缺乏葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate,G6P)酶。G6P酶由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，作用是催化G6P分解出葡萄糖。7/29/202358生化遺傳學(xué)知識(shí)講座G6P酶是一個(gè)多重復(fù)合體，根據(jù)復(fù)合體缺陷的成分不同，GSDI型分為：Ⅰa亞型：遺傳性缺乏G6P酶Ⅰb亞型：肝細(xì)胞膜的G6P酶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷。兩亞型的臨床癥狀基本相同7/29/202359生化遺傳學(xué)知識(shí)講座糖原、G6P積累；低血糖；糖酵解活躍，乳酸過(guò)多和乳酸性酸中毒，高脂血癥。7/29/202360生化遺傳學(xué)知識(shí)講座Ⅰa亞型的臨床癥狀：

低血糖癥：肝糖輸出減少，反復(fù)發(fā)作低血糖。慢性饑荒、疲勞、煩躁不安。常伴驚厥及昏迷。智力減退，生長(zhǎng)遲緩，多在兩歲前夭折。肝腎腫大：肝糖原累積導(dǎo)致。7/29/202361生化遺傳學(xué)知識(shí)講座高脂血癥：形成高三酸甘油血癥及高膽固醇血癥，皮膚易發(fā)生黃瘤。高尿酸血癥及痛風(fēng)：糖酵解和戊糖途徑增強(qiáng)，尿酸生成過(guò)多與乳酸及酮酸競(jìng)爭(zhēng)性排泄困難所致。痛風(fēng)手痛風(fēng)足黃瘤分子遺傳學(xué)特點(diǎn)：酶基因定位于17q2.1，因點(diǎn)突變、移碼突變和缺失→酶活性喪失back7/29/202362生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

定義：指與氨基酸分解代謝過(guò)程有關(guān)的酶先天性缺乏而致氨基酸代謝缺陷導(dǎo)致的疾病。

苯丙酮尿癥尿黑酸尿癥眼皮膚白化癥三、氨基酸代謝缺陷7/29/202363生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

苯丙酮尿癥(PKU)：由于缺乏苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase)致使苯丙氨酸在體內(nèi)累積造成的疾病。?我國(guó)的群體發(fā)病率約1/16500。智力低下的兒童中約0.5~1.0%患此病。(一)苯丙酮尿癥7/29/202364生化遺傳學(xué)知識(shí)講座苯丙氨酸(phenylalanine)是人體必需氨基酸，被用于制造黑色素、甲狀腺素和腎上腺素等。代謝過(guò)程中的每一步酶缺乏均可引起相關(guān)的疾病。苯丙氨酸正常代謝途徑代謝障礙

7/29/202365生化遺傳學(xué)知識(shí)講座①蛋白質(zhì)↓↑苯丙氨酸↓苯丙酮酸↙↘苯乙酸苯乳酸(在PKU患者尿中)蛋白質(zhì)↓↑酪氨酸↓尿黑酸乙酰乙酸CO2+H2O↓②③多巴黑色素兒茶酚胺甲狀腺素①苯丙氨酸羥化酶-苯丙酮尿癥；②尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿癥；③酪氨酸酶-白化病7/29/202366生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

經(jīng)典型苯丙酮尿癥是由于肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺乏，使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸而在體內(nèi)累積，患者血清中苯丙氨酸濃度可高達(dá)50~l00mg/100ml(正常1~3mg)。過(guò)量的苯丙氨酸使旁路代謝活躍，產(chǎn)生苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等。代謝障礙7/29/202367生化遺傳學(xué)知識(shí)講座1.智力發(fā)育障礙:患兒出生后3～4個(gè)月逐漸出現(xiàn)癥狀，未予治療者85％將發(fā)展到白癡水平。2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：半數(shù)左右患兒有錐體外系損害癥狀：易激動(dòng)，好動(dòng)，肌張力高，共濟(jì)失調(diào)，震顫，驚厥，多數(shù)有腦電圖異常。臨床癥狀3.膚色：皮膚、毛發(fā)和眼睛顏色變淺。4.體味：小便有特殊的臭味(霉臭或鼠臭)。7/29/202368生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

膚色：過(guò)量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶的活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成，減少了黑色素的合成，使患者的毛發(fā)和膚色較淺。發(fā)病機(jī)理?

體味：旁路代謝產(chǎn)物由尿液和汗液排出，使患兒的

頭發(fā)、皮膚和尿均有特殊的氣味（霉臭或鼠臭味）。7/29/202369生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?智力：苯丙氨酸競(jìng)爭(zhēng)性地抑制色氨酸的羥化作用，旁路代謝產(chǎn)物也抑制5-羥色胺脫羧酶的活性，影響色氨酸正常代謝。旁路代謝產(chǎn)物堆積還抑制L-谷氨酸脫羧酶的活性，使γ-氨基丁酸生成減少。5-羥色胺和γ-氨基丁酸減少，導(dǎo)致腦發(fā)育障礙。7/29/202370生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?本癥為常染色體隱性遺傳。?苯丙氨酸羥化酶基因定位于12q24.1，長(zhǎng)約90kb，有13個(gè)外顯子。基因突變常涉及核苷酸取代和缺失。遺傳基礎(chǔ)7/29/202371生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

如能早期明確診斷，給予患兒以低苯丙氨酸飲食，可使智力發(fā)育正常。且低苯丙氨酸飲食應(yīng)終生維持，因有證據(jù)表明成年患者終止低苯丙氨酸飲食后仍可出現(xiàn)智力損害。治療7/29/202372生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

如果給予低苯丙氨酸飲食也不能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，則稱(chēng)之為惡性苯丙酮尿癥。?可用人工合成四氫生物蝶呤單一治療，或配合左旋多巴、5-羥色胺及脫羧抑制劑聯(lián)合治療，效果良好。back7/29/202373生化遺傳學(xué)知識(shí)講座1.尿黑酸尿癥(alcaptonuria)：是由于尿黑酸氧化酶先天性缺乏，導(dǎo)致尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，結(jié)果大量尿黑酸從尿中排出。2.遺傳：AR遺傳，發(fā)病率約1/25萬(wàn)，基因定位于3q21~q23。1908年ArchibaldGarrod(英)通過(guò)研究黑尿酸尿癥、白化病、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥,提出先天性代謝病的概念及“一個(gè)基因一種酶”假說(shuō)。(二)尿黑酸尿癥7/29/202374生化遺傳學(xué)知識(shí)講座①蛋白質(zhì)↓↑苯丙氨酸↓苯丙酮酸↙↘苯乙酸苯乳酸(在PKU患者尿中)蛋白質(zhì)↓↑酪氨酸↓尿黑酸乙酰乙酸CO2+H2O↓②③多巴黑色素兒茶酚胺甲狀腺素①苯丙氨酸羥化酶-苯丙酮尿癥；②尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿癥；③酪氨酸酶-白化病7/29/202375生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

新生兒：生后不久尿布中有紫褐色斑點(diǎn)，日久漸呈黑褐色。至兒童期除尿黑酸尿外，無(wú)其他癥狀。3.癥狀7/29/202376生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?成人期(20歲以后)：因尿黑酸增多并沉積在結(jié)締組織，導(dǎo)致褐黃病。皮膚、耳廓、面頰、鞏膜等處可見(jiàn)彌漫性色素沉著。如累及關(guān)節(jié)，則進(jìn)展為關(guān)節(jié)炎，稱(chēng)褐黃病性關(guān)節(jié)炎。back7/29/202377生化遺傳學(xué)知識(shí)講座1.眼皮膚白化癥：

I型：遺傳性酪氨酸酶缺乏，不能把多巴轉(zhuǎn)化為黑色素，為常見(jiàn)型。

II型：酪氨酸酶陽(yáng)性，生化病理未明，患者可合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻斷。(三)眼皮膚白化癥7/29/202378生化遺傳學(xué)知識(shí)講座①蛋白質(zhì)↓↑苯丙氨酸↓苯丙酮酸↙↘苯乙酸苯乳酸(在PKU患者尿中)蛋白質(zhì)↓↑酪氨酸↓尿黑酸乙酰乙酸CO2+H2O↓②③多巴黑色素兒茶酚胺甲狀腺素①苯丙氨酸羥化酶-苯丙酮尿癥；②尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿癥；③酪氨酸酶-白化病7/29/202379生化遺傳學(xué)知識(shí)講座2.癥狀?

眼皮膚白化癥患者缺乏黑色素，故皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色，眼呈淺藍(lán)色、羞明、視物模糊、可有眼球震顫。日曬皮膚易灼傷，暴露的皮膚易感皮膚癌。?發(fā)病率：發(fā)病率為l/15000～1/35000。7/29/202380生化遺傳學(xué)知識(shí)講座3.遺傳基礎(chǔ)?

AR遺傳。酪氨酸酶基因定位于11q14~q21。?

I型和II型基因?yàn)榭梢曰パa(bǔ)的非等位基因。Trevor-Roper(1952)發(fā)現(xiàn)一對(duì)白化病夫妻有四個(gè)膚色正常的孩子，表明有兩種類(lèi)型存在。back7/29/202381生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?

在嘌呤代謝過(guò)程中已知有多種酶缺乏。?

次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏導(dǎo)致HGPRT缺陷癥

(Lesch—Nyhan綜合征)。四、核酸代謝缺陷7/29/202382生化遺傳學(xué)知識(shí)講座Lesch—Nyhan綜合征

1.

Lesch—Nyhan綜合征亦稱(chēng)自殘綜合征?；颊哌z傳性缺乏次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HPRT)而導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。7/29/202383生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?HPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤上，形成鳥(niǎo)嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)。這二種核苷酸和腺苷酸可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。2.病理7/29/202384生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?HPRT缺乏導(dǎo)致鳥(niǎo)苷酸和肌苷酸合成減少，反饋抑制減弱，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。?患者紅細(xì)胞和白細(xì)胞中此酶含量可減少到正常人的2％～10％。7/29/202385生化遺傳學(xué)知識(shí)講座3.癥狀?出生后幾個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)高尿酸血和尿酸尿(尿布上有桔黃色尿酸結(jié)晶)；尿酸積累導(dǎo)致痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎。?出生3~8個(gè)月出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，肌不隨意運(yùn)動(dòng)增加(舞蹈樣動(dòng)作)；?

2~3歲時(shí)出現(xiàn)有強(qiáng)迫性自殘(咬嘴唇和手指)及攻擊他人行為；?大腦癱瘓，智力遲鈍。?可活至20歲左右，多死于感染和腎功能衰竭。Mutilationofthelips,tongueandnose7/29/202386生化遺傳學(xué)知識(shí)講座4.遺傳基礎(chǔ)

本癥為XR。基因定位于

Xq26~q27?？稍贒NA水平上作產(chǎn)前診斷。back7/29/202387生化遺傳學(xué)知識(shí)講座第三節(jié)

血友病

7/29/202388生化遺傳學(xué)知識(shí)講座?血友病:因指基因突變致血漿中凝血因子缺乏造成的遺傳性出血疾病。

血友病A血友病B×因缺乏的凝血因子不同，有二種類(lèi)型:7/29/202389生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

血友病A

(hemophiliaA)：Ⅷ凝血因子(抗血友病球蛋白，AHG)遺傳性缺乏疾病。"Royaldisease"遺傳方式：XR。HemophiliahasplayedanimportantroleinEurope'shistory,foritsuddenlycroppedupinthechildrenofGreatBritain'sQueenVictoria.Itbecameknownasthe"Royaldisease"becauseitspreadtotheroyalfamiliesofEuropethroughVictoria'sdescendants.7/29/202390生化遺傳學(xué)知識(shí)講座

1.Ⅷ因子