鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)摘要:鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一類用于碳碳鍵形成的重要化學(xué)反應(yīng)，在有機合成中應(yīng)用十分廣泛。本文綜合概述了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的原理和發(fā)展，簡單介紹了它的應(yīng)用領(lǐng)域。關(guān)鍵詞：鈀催化劑；交叉偶聯(lián)反應(yīng)；赫克反應(yīng)；鈴木反應(yīng)；根岸反應(yīng)引言2010年10月6日，瑞典皇家科學(xué)院決定授予美國特拉華大學(xué)理查德-赫克(RichardF.Heck),普渡大學(xué)根岸榮一(Ei-ichiNegishi)和日本北海道大學(xué)的鈴木彰(AkiraSuzuki)三位教授2010年的諾貝爾化學(xué)獎，以表彰他們在“有機合成中鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”作出的貢獻。碳是構(gòu)筑有機物和生命的基本材料，通過在“碳骨架”上嫁接其他功能性“化學(xué)模塊”有機物和生命體方才表現(xiàn)出千變?nèi)f化的特質(zhì)。化學(xué)家，特別是有機化學(xué)家們要做的，就是以人工手段，將各種物質(zhì)分子以碳化合物“裁剪V“縫合”，創(chuàng)造出自然界所不存在的新物質(zhì)。但是要“裁剪”碳并不簡單。碳原子非常穩(wěn)定，它們之間要聯(lián)接起來，必須要找到一種讓碳原子活躍起來的方法。2010年度的三位獲獎化學(xué)家，就是利用鈀來作為催化劑。鈀催化劑的作用，先是相當于一把剪刀，剪斷碳化學(xué)鍵，然后再如針線一般，把新的功能性基團“縫制”到剪開的碳骨架上。1、早期研究碳元素是構(gòu)成生命的主要物質(zhì)，這些物質(zhì)是以C-C鍵(單鍵或雙鍵)為基礎(chǔ)，形成各種形式的碳胳化合物。人們要想制備新藥物、新材料、生物分子和了解生命的過程，最先的方法就是合成一系列碳胳化合物。可見，以簡單的有機原料為基礎(chǔ)，通過化學(xué)反應(yīng)合成更復(fù)雜的化合物(增長碳鏈)，是十分重要的，這種重要性體現(xiàn)在過去歷年授予的諾貝爾化學(xué)獎：格利雅試劑(Grignardreagent,)維狄反應(yīng)(Wittigreaction,1979年)，烯烴的轉(zhuǎn)位反應(yīng)(Olefinmetathesis,2005年)[1]有機合成化學(xué)制造出的這幾千萬種新的物質(zhì)絕大多數(shù)都是以碳原子為主來構(gòu)建的。為了制備結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、功能更強大的新型材料，就要想辦法通過各種化學(xué)反應(yīng)將碳原子連接在一起。然而碳原子本身是十分穩(wěn)定的，在化學(xué)反應(yīng)中并不活潑，所以就得想辦法來激活碳原子，讓它更容易參與反應(yīng)并與其他碳原子連接起來，逐步形成更高層次的碳基骨架。1912年，法國人Grignard因發(fā)明有機鎂試劑(格氏試劑)而榮獲諾貝爾化學(xué)獎，可以說是碳基活化史上的第一個里程碑。隨著時代的發(fā)展，人們對碳基的研究愈加深入。在研究的前期，要么無法活化碳基，化合物難于參加反應(yīng)；要么使碳原子過于活躍，雖然能有效地制造出很多簡單的有機物，但要是合成復(fù)雜分子卻有大量的副產(chǎn)物生成。正如大家所知，在有機合成操作中提純是一項繁瑣的工作。Heck,Negishi和Suzuki等人通過實驗發(fā)現(xiàn)，當碳原子和鈀原子連接在一起，會形成一種溫和的碳鈀鍵，在這里鈀既活躍了碳基，又使其不至于過于活潑，然后又可以把別的碳原子吸引過來，這樣使得兩個碳原子距離拉近，容易成鍵而偶聯(lián)起來。在這里鈀原子就相當于媒人的作用，只需使用催化劑就行。所以鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)就是一款精致的工具，讓化學(xué)家得以像藝術(shù)家一樣來雕刻和拼接類似積木的模塊小的基團，構(gòu)筑令人嘆為觀止的藝術(shù)品（有機復(fù)雜分子）。與此同時還避免了過多不必要副產(chǎn)物的生成。2、反應(yīng)原理上世紀二十年代中期以來，過渡金屬化合物在有機化學(xué)反應(yīng)中扮演了重要的角色，這是因為過渡金屬能夠活化有機化合物，通過這種活化作用能夠催化生成新的化學(xué)鍵。早期的研究是用鈀氧化催化乙烯生成乙醛，在深入研究鈀催化的羰基化的反應(yīng)中，人們還知道鈀能促使C-C單鍵的生成。鈀作為催化劑的原理是:兩分子的反應(yīng)物通過形成兩個鈀一碳鍵，碳被組裝在鈀原子上，這就使兩個碳原子離得較近；靠近使兩個碳原子進一步形成C-C單鍵。這種反應(yīng)原理有兩種類型，用方程式表示為反應(yīng)（1）和（2）[2】。PdRX+RMM—' R—R”（2）■、K一.M=Zn,B,Sn2.1赫克（Heck）在烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的開創(chuàng)性工作1968年以來，赫克發(fā)表了一系列的文章報導(dǎo)了用甲基或苯基鈀的鹵化物（RPdX）在室溫下與烯烴反應(yīng)，前者加到烯烴上消除鈀后得到苯乙烯（反應(yīng)式3沁】。

PhPdCl+H2C=CHPhPdCl+H2C=CH2u廠廠口P-H消除—H2C=CH2PHPdPH+HPdCI⑶-HCIvPd隨后，赫克對這個反應(yīng)的催化劑做了修改，并提出了它的反應(yīng)機理：反應(yīng)開始，活潑的鈀(0)催化劑與鹵代烴發(fā)生被稱為氧化一加成的反應(yīng)，在這步反應(yīng)中，生成了RPdX，鈀的氧化態(tài)形式上從(0)轉(zhuǎn)化為(II)，也就意味著生成了Pd-C鍵；第二步，烯烴與鈀配位，此時烯烴和R基團同時與鈀連接，這樣就使它們能夠相互發(fā)生反應(yīng)；第三步，R基團遷移到烯烴的碳原子上，而鈀同時與烯烴的另一個碳原子相連，這一步稱為遷移一插入，結(jié)果生成了C-C鍵;第四步，R替換了底物烯烴上的一個氫原子，即通過消除烯烴的0—H得到了一個新的取代烯烴，同時還生成了HPdX，它隨即失去HX得到Pd(0)，進入另一次催化循環(huán)(見圖示1)［熾6F肖除遷移一插入6F肖除遷移一插入圖示1.赫克反應(yīng)的機理2.2根岸(Negishi)發(fā)展了溫和的交叉偶聯(lián)反應(yīng)上世紀四十年代以來，很多研究者在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中涉及了催化劑量的鎳、鉆和鐵鹽催化格利雅試劑與鹵代烴反應(yīng)，還有嘗試使用有機鋰化合物，但是早期的這些反應(yīng)試劑，受到某些反應(yīng)物的官能團限制，產(chǎn)物還伴隨著低的化學(xué)選擇性，因此，交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用這些試劑不是最佳的選擇。1976年，岸根開始對鈀催化下，與鹵代烴發(fā)生反應(yīng)的高化學(xué)選擇性的有機金屬化合物進行了一系列的研究，1977年，有了突破性的進展，有機金屬鋅化合物能得到高收率的產(chǎn)物，而且反應(yīng)條件溫和而產(chǎn)物有較高的選擇性，與使用格利雅試劑或金屬鋰化合物相比，能適應(yīng)大范圍的官能團，這種試劑成為偶聯(lián)反應(yīng)中的一種新方法，稱為岸根反應(yīng)(Negishi’sreaction)，見反應(yīng)式(4)丘。PHRZnY+R*X R—R'+MX(4)R,R，=芳基，乙烯基,塊基X=|蜀索，三瓶甲基橫胺鹽2.3鈴木(Suzuki)發(fā)現(xiàn)了一個實用的方法1979年，鈴木研究組在兩篇文章中報導(dǎo)了有機硼化合物在堿的作用下，能與乙烯基或芳基鹵化物在鈀的催化作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，堿活化了有機硼試劑，形成的中間體促進了日從硼遷移到鈀，這個反應(yīng)后來被擴展到與烷基的反應(yīng)。岸根當時也注意到這個反應(yīng)，但他只是作為一個單獨的例子在文章中提到。見反應(yīng)式(5)⑹。另外一個重大的發(fā)現(xiàn)，就是芳基硼酸也能發(fā)生這個反應(yīng)，在后來的例子中發(fā)現(xiàn)活性更高而更弱的堿也能參與反應(yīng)。穩(wěn)定而親核性較弱的硼試劑能使這個反應(yīng)更實用，它無毒，在較溫和的反應(yīng)條件下進行，使它在制藥工業(yè)中廣為流行，被稱為鈴木反應(yīng)。RBY?+R'X一Pd_AR—R'+MX(5)baseR,R，=芳基，乙烯基，炊基X=鹵索，三.甲基橫酸鹽2.4根岸(Negishi)和鈴木(Suzuki)反應(yīng)的機理根岸和鈴木反應(yīng)反應(yīng)各自發(fā)展了生成C-C單鍵的方法，其反應(yīng)機理用圖示2表示［門。RM+R*X———?R—R'+MXR,R'=芳基，乙烯基，塊基X=鹵素,三瓶甲基橫酸鹽M=ZnY,BZ2圖示2岸根反應(yīng)和鈴木反應(yīng)的機理

反應(yīng)的第一步與赫克反應(yīng)相同；第二步，鋅或硼上的R遷移到鈀上，被稱為反式金屬取代，兩個有機團(R,R’)通過C-Pd鍵被加到鈀原子上；第三步，R和R’相互連接，形成了新的C-C單鍵，并從鈀上解脫出來，Pd(II)到Pd(0)，這步被稱為還原一消除反應(yīng)。這個機理被其他的科學(xué)家通過不同的途徑證實。3、交叉偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用諾貝爾化學(xué)獎評委會把鈀催化下的C-C單鍵生成的反應(yīng)稱為交叉偶聯(lián)反應(yīng)(cross-couplingreactions)［10］，它包括了上述的赫克反應(yīng)，岸根反應(yīng)和鈴木反應(yīng)。該反應(yīng)被廣泛運用于合稱合成天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的主要分子結(jié)構(gòu)，還被運用于工業(yè)化生產(chǎn)結(jié)構(gòu)新穎的化合物和新藥物。赫克反應(yīng)已被運用于100多個天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的合成，圖示3是兩個合成實例⑻?；衔颰axol?生成了一個剛性的八元環(huán)，這是其他合成方法難以做到的。第二個例子發(fā)生了分子內(nèi)的赫克反應(yīng)，再經(jīng)過幾步反應(yīng)生成嗎啡結(jié)構(gòu)骨架的生物活性分子。此外，還被用于合成甾體、潘木鱉堿和一些細胞毒素(抗癌藥物)go圖示3赫克反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的例子岸根反應(yīng)和鈴木反應(yīng)也被頻繁的用于合成天然產(chǎn)物，如來自于箭毒蛙科皮膚的毒素PumiliotoxinA，它的全合成是經(jīng)過一步關(guān)鍵性的赫克反應(yīng)(見圖示4卬］)，金屬有機物是烷基鹵代鋅。MeMe圖示4岸根反應(yīng)在合成PumiliotoxinA中的例子高效的抗癌藥物(+)-dynemicinA合成，經(jīng)過一步赫克反應(yīng)得到了高產(chǎn)率的產(chǎn)物(見圖示5)[15]。(+)-dynemicinA(+)-dynemicinA圖示5赫克反應(yīng)高效合成(+)-dynemicinA岸根反應(yīng)和鈴木反應(yīng)在合成天然產(chǎn)物方面的可靠性被大量的文獻報導(dǎo)，如果底物有敏感基團時，使用溫和的金屬有機物如鋅和硼有機物成為必不可少的條件。交叉偶聯(lián)反應(yīng)還被用于大量的工業(yè)生產(chǎn)，如磺基脲除草劑Prosulforon?被工業(yè)化大量生產(chǎn)迎，這個反應(yīng)關(guān)鍵的一步是重氮鹽生成芳基鈀的中間體，再與極性的烯烴反應(yīng)(見圖示6)。ProsulforonProsulforon圖示6工業(yè)化生產(chǎn)Prosulforon?的反應(yīng)此外，工業(yè)化生產(chǎn)抗炎藥奈普生(Naproxen)，抗哮喘藥物舒利迭(Singulair)都是通過赫克反應(yīng)合成的例子。圖1是由交叉偶聯(lián)反應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的精細化工產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)［16］。HeckreactionHeckreaction圖1通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的精細化合物結(jié)束語毫無疑問，三位科學(xué)家發(fā)展的碳一碳原子的偶聯(lián)方法極大地促進了現(xiàn)代有機合成化學(xué)的發(fā)展，它不僅表現(xiàn)在對合成科學(xué)上的巨大貢獻，而且這項技術(shù)已在全球的科研、醫(yī)藥開發(fā)與生產(chǎn)、發(fā)光材料和電子工業(yè)材料等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。不過我們也還必須看到這些方法的局限性，一個挑戰(zhàn)性的問題是這些反應(yīng)中均要使用鹵代烴、硼酸酯及其衍生物等作為反應(yīng)原料的一部分，但是這些原料絕大多數(shù)并不是自然界存在的或者容易人工合成的物質(zhì)，另外在得到期望產(chǎn)物的同時，也還伴隨有鹵代物等鹽類副產(chǎn)物的生成。參考文獻：SegelsteinBE;ButlerTW;ChenardBLEquilibrationoftheosidativeadditionproductoftetrakis(triphenylphosphine)palladiumandelectron-richarylhalidestoproductscrambinginthestillereaction[外卜文期刊]1995(01)doi:10.1021/jo00106a006杜衛(wèi)紅;安忠維;徐茂梁過渡金屬催化不對稱偶聯(lián)反應(yīng)及其在液晶合成中的應(yīng)用1997(01)陳新兵;安忠維;劉騫峰超聲條件下合成4-戊基(4‘-丙基)雙環(huán)己基聯(lián)苯[期刊論文]-合成化學(xué)2000(04)HECKRF.Thepalladium-catalyzedarylationofenolesters,ethers,andhalides.Anewsynthesisof2-arylaldehydesandketones[J].JAmChemSoc,1968,90:5535-538.[5]HECKRF.Aromatichaloethylationwithpalladiumandcopperhalides[J].JAmChemSoc,1968,90:5538-5542.[6]HECKRF.Theadditionofalkylandarylpalladiumchloridestoconjugateddienes[J].JAmChemSoc,1968,90:5542-5546.[7]HECKRF.Asynthesisofdiarylketonesfromarylmercuricsalts[J].JAmChemSoc,1968,90:5546-5548.[8]MIZOROKIT,MORIK,OZAKIA.Arylationofolefinwitharyliodidecatalyzedbypalladium[J].BullChemSocJpn,1971,44:581-581.[9]HECKRF,NOLLEYJP.Palladium-catalyzedvinylichydrogensubstitutionreactionswitharyl,benzyl,andstyrylhalides[J].JOrgChem,1972,37:2320-2322.KINGAO,OKUKADON,NEGISHIEI.Highlygeneralstereo-,regio-,andchemo-selectivesynthesisofterminalandinternalconjugatedenynesbythePd-catalysedreactionofalkynylzincreagentswithalkenylhalides[J].JChemSoc,&336ChemCommun,1977:683-684.NEGISHIEI.Palladiumornickel-catalyzedcrosscoupling.Anewselectivemethodforcarboncarbonbondformation[J].AccChemRes,1982,15:340-348.NEGISHIEI,WANGGW,RAOHH,etal.AlkyneelementometalationPd-catalyzedcrosscoupling.Towardsynthesisofallconceivabletypesofacyclicalkenesinhighyields,efficiently,selectively,economically,andsafely:"GreenWay"[J].JOrgChem,2010,75:3151-3182.MIYAURAN,YA