抗凝藥物的臨床應(yīng)用-課件

抗凝藥物的臨床應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科朱鐵楠zhutn@抗凝藥物的臨床應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科朱抗凝藥物的發(fā)展普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點(diǎn)、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴(lài)AT200220042008靜脈間接X(jué)a抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴(lài)AT單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類(lèi)，肝素類(lèi)抗凝藥物的發(fā)展普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s12肝素類(lèi)藥物肝素類(lèi)藥物XIIXIIXVII纖維蛋白原纖維蛋白XIIVIIIV普通肝素低分子肝素Clinicalpharmacology&Therapeutics.2013;93(1):68–77組織因子內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑磺達(dá)肝癸鈉肝素類(lèi)藥物作用機(jī)制XIIXIIXVII纖維蛋白原纖維蛋白XIIVIIIV普通肝4肝素類(lèi)藥物作用機(jī)制

JeffreyI.Weitz.Antithromboticdrugs.

Hematology:BasicPrinciplesandPractice.6th.Edition肝素類(lèi)藥物作用機(jī)制5LMWHvs.UFH普通肝素分子量～15000低分子肝素分子量～5000高親和力戊糖結(jié)構(gòu)UFH和LMWH藥代動(dòng)力學(xué)、抗凝活性及其他生物活性的差異，主要源于兩者和循環(huán)蛋白及細(xì)胞的親和能力不同。LMWHvs.UFH普通肝素低分子肝素高親和力戊糖結(jié)構(gòu)U6LMWHvs.UFH結(jié)合靶點(diǎn)生物學(xué)效應(yīng)臨床意義凝血酶↓抗Xa/IIa活性↑未知血漿蛋白↓抗凝效應(yīng)可預(yù)測(cè)無(wú)需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)巨噬細(xì)胞↓通過(guò)腎臟機(jī)制清除半壽期長(zhǎng)，可每日一次給藥血小板與PF4↓肝素依賴(lài)性抗體發(fā)生率↓HIT發(fā)生率↓成骨細(xì)胞↓破骨細(xì)胞活化↓骨質(zhì)疏松發(fā)生率↓LMWHvs.UFH結(jié)合靶點(diǎn)生物學(xué)效應(yīng)臨床意義凝血酶↓抗7肝素類(lèi)藥物的異同UFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉平均分子量15,000D4,000-5,000D1,728D血漿半衰期1-2h3-5h17h生物利用度（皮下）低（劑量依賴(lài)）高高藥物清除內(nèi)皮與巨噬細(xì)胞腎臟腎臟抗Xa/IIa活性1：12~4：1無(wú)抗IIa活性監(jiān)測(cè)常規(guī)檢測(cè)偶需通常不需要APTT延長(zhǎng)劑量依賴(lài)輕度延長(zhǎng)輕度或不延長(zhǎng)HIT發(fā)生率高發(fā)生率低可用于HIT治療魚(yú)精蛋白拮抗可拮抗部分拮抗不能拮抗肝素類(lèi)藥物的異同UFHLMWH磺達(dá)肝癸鈉平均分子量15,008給藥方案UFH：治療劑量：先給予5,000U（或80U/kg）負(fù)荷量，然后予18U/kg/h持續(xù)靜脈泵入，輸注4~6h后根據(jù)APTT(1.5倍~2.5倍延長(zhǎng))增減劑量預(yù)防劑量：5000U皮下注射Q12h,無(wú)需監(jiān)測(cè)LMWH：0.1ml/10kg體重皮下注射QD（預(yù)防劑量）或Q12H（治療劑量）磺達(dá)肝癸鈉：預(yù)防劑量：2.5mg皮下注射QD治療劑量：7.5mg皮下注射QD（體重50~100kg）5mg（體重<50kg)或10mg(體重>100kg)給藥方案UFH：9肝素類(lèi)藥物治療監(jiān)測(cè):UFH

APTT：

目標(biāo)值1.5~2.5倍延長(zhǎng)；ACT抗Xa活性：治療前已有APTT延長(zhǎng)或肝素抵抗患者；目標(biāo)值0.3-0.7U/ml肝素類(lèi)藥物治療監(jiān)測(cè):UFH

APTT：目標(biāo)值1.5~210肝素抵抗定義：使用超常規(guī)劑量UFH(如>1500U/h)才能使APTT或ACT達(dá)標(biāo)可能原因：AT↓肝素清除↑（如妊娠）肝素結(jié)合蛋白水平↑FVIII和/或Fbg↑處理：測(cè)定AT水平；采用抗Xa活性監(jiān)測(cè)肝素抵抗定義：使用超常規(guī)劑量UFH(如>1500U/h)才能11肝素類(lèi)藥物治療監(jiān)測(cè)LMWH：通常不需監(jiān)測(cè)在腎功能不全（CrCl<30mL/min)或重度肥胖患者；妊娠；嚴(yán)重出血時(shí)應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)抗Xa活性注射后4小時(shí)的目標(biāo)范圍在0.6～1.0IU/ml（每天用藥2次）或1.0～2.0IU/ml（每天用藥1次）磺達(dá)肝癸鈉：通常不需監(jiān)測(cè)肝素類(lèi)藥物治療監(jiān)測(cè)LMWH：通常不需監(jiān)測(cè)12肝素類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)出血：與藥物過(guò)量相關(guān)；監(jiān)測(cè)APTT/抗Xa；魚(yú)精蛋白拮抗1mg:100U肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT)：肝素類(lèi)藥物誘發(fā)、免疫機(jī)制介導(dǎo)的伴有血栓高危風(fēng)險(xiǎn)的血小板減少癥發(fā)生率：UFH>LMWH;外科>內(nèi)科>產(chǎn)科患者應(yīng)在給藥d4~d14監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)骨質(zhì)疏松其它：一過(guò)性肝功能異常；過(guò)敏反應(yīng)等肝素類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)出血：與藥物過(guò)量相關(guān)；監(jiān)測(cè)APTT/抗13HIT發(fā)生機(jī)制HIT發(fā)生機(jī)制抗凝藥物的臨床應(yīng)用_課件HIT的臨床表現(xiàn)血小板減少：多于用藥后5~14d發(fā)生；降低?！?0%血栓：30%~50%；靜脈血栓（VTE）或動(dòng)脈血栓其它少見(jiàn)表現(xiàn)：靜脈性肢體壞疽；肝素注射部位皮膚壞死；急性全身反應(yīng)HIT的臨床表現(xiàn)血小板減少：多于用藥后5~14d發(fā)生；降低常164Ts臨床可能性評(píng)分系統(tǒng)4T’s2分1分0分血小板計(jì)數(shù)減少>50%或PLTmin≥20×109/L30%-50%或PLTmin10～19×109/L<30%或PLTmin<10×109/L血小板減少出現(xiàn)的時(shí)間5～14d；或≤1d（近30d內(nèi)有肝素應(yīng)用史）5～14d但不確定；或>14d；或≤1d（近30-100d內(nèi)有肝素應(yīng)用史）≤4d且無(wú)近期肝素應(yīng)用史血栓形成或其它后遺癥新發(fā)血栓形成（確診）；肝素注射部位皮膚壞死；靜脈肝素注射后出現(xiàn)急性全身反應(yīng)進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性血栓形成；非壞死性皮膚損害（紅斑）；可疑血栓形成（未證實(shí)）無(wú)血栓形成其他原因所致的血小板減少無(wú)明顯原因有可能的原因有明確的原因臨床可能性評(píng)分：高可能性（6～8分）；中可能性（4～5分）；低可能性（0～3分）4Ts臨床可能性評(píng)分系統(tǒng)血小板計(jì)數(shù)減少>50%或PLTmin17功能檢測(cè):血小板活化試驗(yàn)抗原檢測(cè)：免疫學(xué)方法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（EIA）液相EIA微粒免疫凝膠法血清素釋放試驗(yàn)（SRA）肝素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)（HIPA）血小板聚集試驗(yàn)（PAT）血小板微顆粒（流式細(xì)胞儀）HIT診斷：實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)功能檢測(cè):血小板活化試驗(yàn)抗原檢測(cè)：免疫學(xué)方法酶聯(lián)免疫吸附試18如何診斷HIT？HIT診斷臨床可能性評(píng)估（4Ts評(píng)分）可能性大（≥4分）可能性?。?lt;4分）SRAEIA陽(yáng)性排除其他病因確立診斷強(qiáng)陽(yáng)性陰性排除診斷弱陽(yáng)性臨床特征實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)√如何診斷HIT？HIT診斷臨床可能性評(píng)估（4Ts評(píng)分）可能性19高度懷疑HIT的處理立即停用所有類(lèi)型肝素抗凝治療：DTI（阿加曲班）or磺達(dá)肝癸鈉避免?。。。貉“遢斪ⅲ撼浅鲅憩F(xiàn)或擬進(jìn)行高出血風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)操作LMWH華法令：直致PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)高度懷疑HIT的處理立即停用所有類(lèi)型肝素20藥物普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)點(diǎn)快速起效療效明確一日一次或兩次療效明確一日一次或兩次療效明確缺點(diǎn)共同出血風(fēng)險(xiǎn)胃腸外給藥通過(guò)抗凝血酶間接起作用對(duì)與血凝塊結(jié)合的凝血因子無(wú)抑制作用特異引起嚴(yán)重血小板減少癥反應(yīng)不可預(yù)期生物利用度不穩(wěn)定高劑量時(shí)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)引起血小板減少癥肝素類(lèi)藥物優(yōu)勢(shì)&局限ThrombHaemost2009;102:892–899藥物普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)點(diǎn)快速起效一日一次或兩次

阿加曲班：人工合成競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性直接凝血酶抑制劑藥理學(xué)特性：靜脈給藥；半壽期短（45min）；主要經(jīng)肝臟代謝；與肝素?zé)o交叉反應(yīng)主要適應(yīng)癥：HIT的替代抗凝治療（特別是腎功能不全患者）用藥及監(jiān)測(cè)：1~2ug/kg/min持續(xù)輸注，隨后根據(jù)APTT（1.5~3倍）調(diào)整劑量水蛭素及其類(lèi)似物：來(lái)匹盧定、地西盧定和比伐盧定胃腸外直接凝血酶抑制劑

阿加曲班：人工合成競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性直接凝血酶抑制劑胃腸外直接22傳統(tǒng)口服抗凝藥：華法林傳統(tǒng)口服抗凝藥：華法林

內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237蛋白C/蛋白S×××抑制肝臟合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S通過(guò)VK間接抑制多個(gè)凝血因子的生成存在眾多食物和藥

物之間的相互作用治療窗窄代謝的基因多態(tài)性起效慢××華法林作用機(jī)制內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIⅩaⅩ外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴(lài)型羧化酶無(wú)活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKOR)華法林華法林維生素K代謝及華法林作用途徑外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫25華法林作用機(jī)制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需經(jīng)過(guò)羧化后才能具有生物活性，而這一過(guò)程需要維生素K參與。華法林抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴(lài)性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化而達(dá)到抗凝的目的。華法林作用機(jī)制華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué)口服生物利用度高，90min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36～42h幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響遺傳因素：華法林相關(guān)的藥物基因（VKORC1和

CYP2C9基因）多態(tài)性華法林的先天性抵抗凝血因子的基因突變環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué)口服生物利用度高，90min后血27華法林與多種藥物間相互作用與華法林競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合的藥物阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游離華法林↑，抗凝↑促進(jìn)華法林與受體結(jié)合的藥物奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍等，游離華法林↓，抗凝↓CYPP450酶誘導(dǎo)劑利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，華法林代謝↑，抗凝↓CYPP450酶抑制劑氯霉素、紅霉素、唑類(lèi)抗真菌藥、胺碘酮、CsA、他莫昔芬、別嘌醇、多種鎮(zhèn)靜和抗抑郁藥等，華法林代謝↓，抗凝↑華法林與多種藥物間相互作用與華法林競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合的藥物28華法林與食物、營(yíng)養(yǎng)制劑間相互作用：營(yíng)養(yǎng)制品如配方奶粉、維生素制劑、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑富含vitK食物（綠葉蔬菜、蛋黃、豬肝等）華法林與疾?。貉娱L(zhǎng)PT/INR：惡液質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏等縮短PT/INR：水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征華法林與食物、營(yíng)養(yǎng)制劑間相互作用：29為什么治療早期需合并肝素類(lèi)藥物？起效緩慢：口服華法林需待循環(huán)中有功能的VK依賴(lài)性凝血因子被耗竭，藥物才顯效；華法林抗栓作用主要取決于對(duì)FII的抑制給藥初始階段一過(guò)性高凝傾向：PC和PS早于凝血因子的合成受抑維生素K依賴(lài)因子半衰期II 72hVII 6hIX 24hX 48hPC 12hPS 24h開(kāi)始起效：-25h達(dá)峰時(shí)間：36-72h維持時(shí)間：4－5d為什么治療早期需合并肝素類(lèi)藥物？起效緩慢：口服華法林需待循環(huán)30給藥劑量與監(jiān)測(cè)初始給藥劑量：3mg，不建議給予負(fù)荷量VTE患者應(yīng)與肝素類(lèi)藥物重疊至少5~7日監(jiān)測(cè)：INR2.0~3.0（瓣膜置換2.5~3.5）華法林抵抗：基因多態(tài)性檢測(cè)；藥物、飲食或疾病因素增大劑量：每日9-12mg，甚至更高劑量換用其他抗凝藥：肝素類(lèi)或口服直接凝血因子抑制劑給藥劑量與監(jiān)測(cè)初始給藥劑量：3mg，不建議給予負(fù)荷量31華法林高凝并發(fā)癥皮膚壞死或靜脈性肢體壞疽：常發(fā)生在服藥后3～8天，由皮下脂肪內(nèi)小靜脈或毛細(xì)血管內(nèi)廣泛微血栓形成或肢體靜脈嚴(yán)重回流障礙所致，可能與PC和PS缺乏相關(guān)紫趾綜合征：多發(fā)生于用藥3~8周，膽固醇栓塞導(dǎo)致的非出血性皮膚并發(fā)癥預(yù)防：應(yīng)與其他抗凝劑（肝素類(lèi)）重疊數(shù)日至INR達(dá)目標(biāo)值（至少5~7日）。華法林高凝并發(fā)癥皮膚壞死或靜脈性肢體壞疽：常發(fā)生在服藥后3～32華法林出血并發(fā)癥多為藥物過(guò)量所致預(yù)防：監(jiān)測(cè)與調(diào)控INR處理：輕度出血：?jiǎn)渭兺Ｋ嶪NR明顯延長(zhǎng)、嚴(yán)重出血：

-停藥

-補(bǔ)充凝血因子(PCC、FFP)-中和華法林(VK)華法林出血并發(fā)癥多為藥物過(guò)量所致33對(duì)維生素K糾正華法林過(guò)量的評(píng)價(jià)

仍需長(zhǎng)期口服抗凝者盡量不用給藥劑量和途徑：靜脈給藥：糾正較快，一般0.5~1mg已足夠，且可避免恢復(fù)使用華法林時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性耐藥口服：1~2.5mg，一般不發(fā)生過(guò)度糾正，且無(wú)過(guò)敏和皮膚反應(yīng)。皮下注射：效果相對(duì)較差，比靜注更易發(fā)生過(guò)度糾正。對(duì)維生素K糾正華法林過(guò)量的評(píng)價(jià)

仍需長(zhǎng)期口服抗凝者盡量不用34PatriquinC,CrowtherM:Treatmentofwarfarin-associatedcoagulopathywithvitaminK.ExpertRevHematol4:657–667,2011.PatriquinC,CrowtherM:Treat華法林與妊娠華法林能通過(guò)胎盤(pán)并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌。建議換用肝素類(lèi)藥物抗凝妊娠后期：可服用華法林，但盡量不用。若臨產(chǎn)前仍服用，胎兒出血的風(fēng)險(xiǎn)較大。不通過(guò)乳汁，可用于哺乳婦女華法林與妊娠華法林能通過(guò)胎盤(pán)并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，36口服華法林患者圍手術(shù)期處理OAT患者擬行急診手術(shù)24h內(nèi)24h后VitK12~4mgivPCC/FFPVitK12~4mgiv口服華法林患者圍手術(shù)期處理OAT患者擬行急診手術(shù)24h內(nèi)2437口服華法林患者圍手術(shù)期處理OAT患者擬行擇期手術(shù)步驟1根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否需停OAT出血風(fēng)險(xiǎn)中或高出血風(fēng)險(xiǎn)低或極低繼續(xù)OAT步驟2根據(jù)血栓事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否需橋接治療高血栓風(fēng)險(xiǎn)低血栓風(fēng)險(xiǎn)停用OATBridgingNobridging步驟3根據(jù)再栓/出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估術(shù)后抗凝開(kāi)始時(shí)間及方式中等血栓風(fēng)險(xiǎn)NoorConsiderBridging口服華法林患者圍手術(shù)期處理OAT患者擬行擇期手術(shù)步驟1出血風(fēng)38根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)患者分組極高危神經(jīng)外科（腦或脊髓手術(shù)）心臟手術(shù)（搭橋或換瓣）高危大血管手術(shù)（如腹主動(dòng)脈瘤）泌尿系大手術(shù)（前列腺切除術(shù)、膀胱癌手術(shù)）下肢骨科大手術(shù)（髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)）肺葉切除腸管吻合術(shù)永久起搏器或除顫器置入術(shù)部分有創(chuàng)操作（腎活檢、前列腺活檢、宮頸錐切、心包穿刺術(shù)、結(jié)腸息肉切除術(shù)）中危其它腹部手術(shù)其它胸科手術(shù)其它骨科手術(shù)其它血管手術(shù)低危腹腔鏡下膽囊切除術(shù)腹腔鏡下腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)口腔操作皮膚科操作眼科操作冠造胃鏡或腸鏡部分有創(chuàng)操作（骨穿或活檢、淋巴結(jié)活檢、胸腹腔穿刺、關(guān)節(jié)穿刺）極低危拔牙或潔齒部分皮膚活檢或腫物切除部分白內(nèi)障手術(shù)根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)患者分組極高危低危39根據(jù)血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)患者分組風(fēng)險(xiǎn)分層機(jī)械瓣房顫VTE高危二尖瓣機(jī)械瓣球籠型瓣或單葉傾碟瓣近期（6個(gè)月內(nèi)）卒中或TIACHADS2評(píng)分5-6近期（3個(gè)月內(nèi)）卒中或TIA風(fēng)濕性心臟瓣膜病近期（3個(gè)月內(nèi)）VTE嚴(yán)重易栓癥如生理性抗凝蛋白缺乏、APS或復(fù)合易栓缺陷中危主動(dòng)脈瓣雙葉瓣伴房顫或伴一種或多種卒中危險(xiǎn)因素CHADS2評(píng)分3-4VTE事件（3-12個(gè)月內(nèi)）非嚴(yán)重易栓癥如FVLeiden或凝血酶原雜合突變復(fù)發(fā)性VTE活動(dòng)期腫瘤低危主動(dòng)脈瓣雙葉瓣無(wú)房顫或卒中危險(xiǎn)因素CHADS2評(píng)分0-2（且既往無(wú)卒中或TIA發(fā)作）VTE事件（>12個(gè)月）且無(wú)其它危險(xiǎn)因素根據(jù)血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)患者分組風(fēng)險(xiǎn)分層機(jī)械瓣房顫VTE高危二尖40口服華法林患者圍手術(shù)期處理BridginganticoagulationNobridginganticoagulationd-5：停用華法林d-3：加用靜脈UFH或皮下LMWHd-1：檢測(cè)INR（如>1.5，予VitK11-2mg）；晨起予末次LMWH（bid給藥則停用晚劑量；Qd給藥則減半）d0：術(shù)前4-6h停用ivUFH；評(píng)估術(shù)后手術(shù)部位止血情況；手術(shù)日當(dāng)晚如可進(jìn)水，可恢復(fù)華法林d1-d3：術(shù)后48~72h后根據(jù)止血情況恢復(fù)UFH/LMWH；患者可進(jìn)水后恢復(fù)華法林D5-6：如INR達(dá)標(biāo)，停用UFH/LMWHd-5：停用華法林d-1：檢測(cè)INR（如>1.5，予VitK11-2mg）d0：手術(shù)日當(dāng)晚如可進(jìn)水，可恢復(fù)華法林d1-d3：患者可進(jìn)水后恢復(fù)華法林口服華法林患者圍手術(shù)期處理Bridginganticoag41新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥42Ⅹa因子抑制劑和IIa因子抑制劑藥物類(lèi)別代表藥物Ⅹa因子抑制劑利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制劑達(dá)比加群酯新型口服抗凝藥物分類(lèi)Ⅹa因子抑制劑和IIa因子抑制劑藥物類(lèi)別代表藥物Ⅹa因子抑制43BatesS,WeitzJ.BrJHaematol2006;134(1):3-19直接Ⅹa因子抑制劑較少的抗凝作用之外的影響抗凝高效治療窗更寬不影響生理性初級(jí)止血直接IIa因子抑制劑除抗凝作用之外，可能還會(huì)對(duì)炎癥、血小板功能等影響ⅩaIIaTF/VIIaXIXIⅩaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原血栓形成NOACs的作用機(jī)制比較BatesS,WeitzJ.BrJHaemato44參數(shù)達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶點(diǎn)凝血酶凝血因子X(jué)a凝血因子X(jué)a凝血因子X(jué)a口服生物利用度6.5%80–100%*~66%62%血漿蛋白結(jié)合率34–35%92–95%87%55劑量(對(duì)于SPAF適應(yīng))固定劑量，一日兩次固定劑量，每日一次固定劑量，一日兩次固定劑量，每日一次前體是否否否半衰期(h)12–145–9(年輕健康者)11–13(老年人)8–1310-14Tmax(h)~62–41–31-2常規(guī)凝血檢測(cè)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)腎臟清除率80%33%;代謝降解為非活性物質(zhì)后清除另外的33%~25%50%潛在的藥物相互作用P-gp抑制劑/誘導(dǎo)劑強(qiáng)效CYP3A4和P-gp抑制劑/誘導(dǎo)劑強(qiáng)效CYP3A4和P-gp抑制劑/誘導(dǎo)劑強(qiáng)效P-gp抑制劑/誘導(dǎo)劑NOACs藥理特性的比較參數(shù)達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶點(diǎn)凝血酶凝血因子X(jué)a45新型口服抗凝藥與華法令特性新型口服抗凝藥華法令起效迅速緩慢給藥劑量固定不一受食物影響否是藥物相互作用較少較多是否需要抗凝監(jiān)測(cè)否是抗凝作用消除較短長(zhǎng)新型口服抗凝藥與華法令特性新型口服抗凝藥華法令起效迅速緩慢給服用NOACs3小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值，抗凝療效最佳達(dá)比加群與aPTT呈線(xiàn)性關(guān)系利伐沙班呈劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)PTNOACs的治療窗較華法林更寬NOACs中，Ⅹa因子抑制劑治療窗較IIa因子抑制劑更寬新型口服抗凝藥物的特點(diǎn)是無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，與藥物和食物的相互作用較少.治療窗寬較少的食物藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)NOACs無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)NOACs無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)服用NOACs3小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值，抗凝療效最佳NOAC47Kubitzaetal.,EurJClinPharmacol2005;ISTH2005;Weinzetal.,ISSX2004FrostC,etal.BrJClinPharmacol.2013Feb;75(2):476-87.利伐沙班的血藥濃度呈劑量依賴(lài)性增加0204060801001101001000平均血藥濃度(ng/mL)時(shí)間(h)0.5mg阿哌沙班,n=61mg阿哌沙班,n=62.5mg阿哌沙班,n=65mg阿哌沙班,n=610mg阿哌沙班,n=625mg阿哌沙班,n=650mg阿哌沙班,n=7100倍劑量范圍內(nèi)觀察到隨著劑量增加，阿哌沙班暴露量增加X(jué)a因子抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測(cè)利伐沙班血漿濃度μg/l時(shí)間(h)在健康志愿者中單劑量給藥Kubitzaetal.,EurJClinPha利伐沙班的PT值呈濃度依賴(lài)性延長(zhǎng)即使不同的PT試劑的靈敏度差異較大，PT仍可提供一些定量信息Europace(2013)15,625–651Barrettetal.ThrombHaemost2010;104:1263-7101002003004005006007008009000100200300400500600700800900阿哌沙班血漿藥物濃度(ng/ml)抗Xa因子(阿哌沙班單位)(ng/ml)r2=0.8794抗Xa因子活性與阿哌沙班血藥濃度間顯示出近乎線(xiàn)性的關(guān)系在阿哌沙班的II期臨床試驗(yàn)中，從348名有急性癥狀的DVT患者中采集1,136份血樣。Xa因子抑制劑藥效學(xué)可預(yù)測(cè)利伐沙班起始濃度(ng/ml)時(shí)間(s)利伐沙班的PT值呈濃度依賴(lài)性延長(zhǎng)Europace(2013020406080100120050100150200250凝血時(shí)間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋度EsmonCTThrombHaemost2008;(Suppl.):4–9抑制Ⅹa因子比抑制IIa因子有更廣泛的治療窗，達(dá)到同樣的抗凝效果，Ⅹa因子具有更寬的血藥濃度范圍Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗020406080100120050100150200250中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-921.Europace(2013)15,625–651新型口服抗凝藥物的特點(diǎn)是無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，與藥物和食物的相互作用較少2012心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)抗感染藥物*心血管藥物#消炎鎮(zhèn)痛/免疫系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物胃腸道藥物食物華法林√√√√√√利伐沙班√---------------阿哌沙班√---------------依度沙班√√------------*如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素#如維拉帕米、奎尼丁Xa因子抑制劑與藥物、食物相互作用較少中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-921.新型EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253NOACs無(wú)需根據(jù)凝血監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量調(diào)整無(wú)特異性凝血試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)NOACs的抗凝療效，不應(yīng)根據(jù)凝血監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量調(diào)整抗凝療效不受年齡、性別、體重和輕度肝腎功能影響NOACs無(wú)需劑量調(diào)整的原因EuropeanHeartJournal2012-52年齡和性別KubitzaDetal.PosterpresentedatEFORT200705101520251.01.21.41.61.8PT的延長(zhǎng)(相對(duì)于基線(xiàn)的改變)時(shí)間(小時(shí))年輕女性(n=6)年長(zhǎng)女性(n=6)年輕男性(n=5)年長(zhǎng)男性(n=6)安慰劑:女性(n=4)安慰劑:男性(n=5)血漿濃度

(μg/l)(幾何平均)0510152025050100150200250300年輕女性(n=6)年長(zhǎng)女性(n=6)年長(zhǎng)男性(n=6)年輕男性(n=6)年齡、性別對(duì)利伐沙班抗凝療效無(wú)明顯影響年齡和性別KubitzaDetal.Posterp體重對(duì)利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)影響小體重對(duì)利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)相關(guān)性影響不同體重組，AUC無(wú)顯著性差異在體重≤50kg的受試者中，其Cmax增高～24%，但不具有臨床相關(guān)性在各個(gè)體重范圍內(nèi)，利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)密切相關(guān)KubitzaDetal.JClinPharmacol2007;47:218–226利伐沙班10

mg時(shí)間(小時(shí))體重70–80kg體重≤50kg體重>120kg

020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血漿濃度(μg/l)AUC：血藥水平時(shí)間曲線(xiàn)下面積體重對(duì)利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)影響小體重對(duì)利伐沙班的藥代動(dòng)輕度肝損害患者與健康對(duì)照者相比，對(duì)利伐沙班PK、PD無(wú)顯著影響HalabiAetal.JThrombHaemost2007;(Suppl.2):P-M-635利伐沙班10

mg利伐沙班血漿濃度(μg/l)時(shí)間(小時(shí))PT的延長(zhǎng)(相對(duì)于基線(xiàn)的改變))時(shí)間(小時(shí))20024048121620050100150250300健康者(n=16)輕度肝損害(n=8)中度肝損害(n=8)481216202401.01.52.02.5健康者(n=16)輕度肝損害(n=8)中度肝損害(n=8)輕度肝功能損害對(duì)利伐沙班抗凝療效無(wú)明顯影響輕度肝損害患者HalabiAetal.JThrom腎功能損害程度增高時(shí)，利伐沙班清除率降低輕度、中度、重度腎功能不全患者的AUC顯著升高藥效(如延長(zhǎng)的PT)也隨腎功能不全程度增加而增加但是，總的來(lái)說(shuō)，腎功能對(duì)利伐沙班PK、PD的影響較小輕度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量時(shí)間(小時(shí))048121620241.01.21.41.61.8健康對(duì)照者

(CrCl≥80ml/min)輕度腎功能損害

(CrCl50–79ml/min)中度腎功能損害

(CrCl30–49ml/min)04812162024050100150200250利伐沙班血漿濃度(μg/l)KubitzaDetal.BrJClinPharmacol2010;70:703–712利伐沙班10

mgAUC：血藥水平時(shí)間曲線(xiàn)下面積PT的延長(zhǎng)(相對(duì)于基線(xiàn)的改變))*該結(jié)論源自利伐沙班的臨床研究結(jié)果輕度腎功能損害對(duì)利伐沙班抗凝療效無(wú)明顯影響腎功能損害程度增高時(shí)，利伐沙班清除率降低時(shí)間(小時(shí))048已批準(zhǔn)適應(yīng)癥及推薦劑量臨床適應(yīng)癥達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防220mgor150mgqdEMA10mgqdSFDA&FDA&EMA2.5mgbidSFDA&EMA房顫患者血栓栓塞事件預(yù)防150mgbidSFDA&FDA&EMA20mgqdSFDA&FDA&EMA5mgbidFDA&EMA急性VTE治療/15mgbid*3周，其后20mgqdSFDA&FDA&EMA/VTE二級(jí)預(yù)防/20mgqdSFDA&FDA&EMA/已批準(zhǔn)適應(yīng)癥及推薦劑量臨床適應(yīng)癥達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班膝57NOACs的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)優(yōu)勢(shì)起效迅速，可減少或避免使用肝素類(lèi)抗凝藥物食物、藥物相互作用少，治療窗寬泛，可固定劑量給藥，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)因出血事件減少、無(wú)需監(jiān)測(cè)，可減少住院日及相關(guān)治療費(fèi)用藥物清除迅速，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低，較少需要藥物拮抗劣勢(shì)嚴(yán)重腎功能不全患者需減量或禁忌使用，進(jìn)行有創(chuàng)操作前需更長(zhǎng)停藥時(shí)間臨床需要時(shí)（嚴(yán)重出血事件或需有創(chuàng)操作）缺乏簡(jiǎn)單有效的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)方法藥物費(fèi)用高半衰期短，依從性差患者易增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)；臨床需要時(shí)無(wú)有效拮抗劑NOACs的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)優(yōu)勢(shì)劣勢(shì)58藥物相互作用：P-糖蛋白與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物相互作用：P-糖蛋白與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)59藥物相互作用：利伐沙班/阿哌沙班CYP3A4和P-gp強(qiáng)抑制劑CYP3A4和/或P-gp中-強(qiáng)抑制劑CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑血藥濃度增加增加但無(wú)臨床相關(guān)性降低藥物HIV蛋白酶抑制劑唑類(lèi)抗真菌藥（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）紅霉素、克拉霉素、胺碘酮、維拉帕米利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平藥物相互作用：利伐沙班/阿哌沙班CYP3A4和P-gp強(qiáng)抑制60藥物相互作用：達(dá)比加群酯P-gp強(qiáng)抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、酮康唑）：血藥濃度↑P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平、苯妥英、卡馬西平）：血藥濃度↓PPI：↓藥物吸收藥物相互作用：達(dá)比加群酯P-gp強(qiáng)抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、61NOACs何