論維生素D及受體對(duì)青少年皮膚病治理(全文)

精品文檔-下載后可編輯論維生素D及受體對(duì)青少年皮膚病治理(全文)維生素D的代謝

維生素D是一組生理活性相同的固醇類(lèi)物質(zhì)，是人體必需的一種維生素，屬于脂溶性維生素，其中維生素D2和維生素D3最為重要。食物中的維生素D主要存在于乳、蛋黃、魚(yú)肝油和肝臟等動(dòng)物性食品中，在小腸吸收。人體本身不能產(chǎn)生，但可以在皮膚中完成從膽固醇類(lèi)似前體合成。在紫外線的照射下，7－脫氫膽固醇在皮膚內(nèi)轉(zhuǎn)化成3－膽固醇(維生素D3)。人體中維生素D2和維生素D3的含量通常是均等的。維生素D2和維生素D3必須由維生素D黏合蛋白運(yùn)輸?shù)礁闻K，在肝臟經(jīng)過(guò)25－羥化作用產(chǎn)生25－羥－維生素D。在甲狀旁腺素(PTH)的影響下25－羥－維生素D［25(OH)D3］可以在腎臟內(nèi)進(jìn)一步羥化，轉(zhuǎn)化成具有活性的1，25－二羥－維生素D3［l，25(OH)2D3］。l，25(OH)2D3也是促進(jìn)飲食中鈣有效利用的必要物質(zhì)，它還具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)胰島素分泌和激活免疫系統(tǒng)的作用。血清25(OH)D3是診斷維生素D缺乏最敏感的檢測(cè)指標(biāo)，國(guó)際上對(duì)維生素D水平尚缺乏統(tǒng)一的劃分標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)機(jī)構(gòu)界定為血清水平(50～75)nmol/L時(shí)為不足;其值小于50nmol/L時(shí)為缺乏［1］。

維生素D受體

維生素D受體(VDR)是介導(dǎo)l，25(OH)2D3發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子物質(zhì)，同時(shí)VDR為糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、雌激素和維甲酸類(lèi)蛋白受體基因超家族成員，它們可直接調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。以往研究表明VDR基因多態(tài)性與多種疾病有非常密切的關(guān)系，VDR基因的變異可能影響維生素D生物效應(yīng)的發(fā)揮，對(duì)維生素D生物效應(yīng)有一定影響［2］。VDR基因定位于常染色體12q1214，由427個(gè)氨基酸殘基組成，是親白，由14個(gè)外顯子和數(shù)個(gè)內(nèi)含子組成，總長(zhǎng)度約75kb。5端非編碼區(qū)包括外顯子1A，1B，1C，1D，1E，1F，另外8個(gè)外顯子(外顯子2－9)編碼基因的蛋白產(chǎn)物。VDR基因存在單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)，目前報(bào)道的關(guān)于VDR基因多態(tài)性與4個(gè)單核甘酸多態(tài)性位點(diǎn)有關(guān)，其基因多態(tài)性位點(diǎn)分別對(duì)應(yīng)限制性?xún)?nèi)切酶BsmI、ApaI、TaqI、FokI的酶切位點(diǎn)，依次位于第8內(nèi)含子、第9外顯子及第2外顯子上［3］。Morrison等［4］提出VDR基因多態(tài)性可能通過(guò)干擾VDR基因mRNA剪接和表達(dá)，使mRNA的質(zhì)量和穩(wěn)定性受到影響，產(chǎn)生VDR蛋白數(shù)量或活性上的差異，通過(guò)VDR蛋白與其靶基因間的反式作用產(chǎn)生一系列的效應(yīng)，成為導(dǎo)致某些疾病的可能發(fā)病機(jī)制。VDR基因多態(tài)性與多種自身免疫性疾病和腫瘤有密切關(guān)系，國(guó)外曾報(bào)道了VDR基因型的不同與糖尿病、絕經(jīng)婦女患骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)性以及銀屑病發(fā)生的早晚嚴(yán)重程度有關(guān)。

維生素D的生理作用

維生素D的經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)骨鈣代謝，它可以促進(jìn)腸黏膜對(duì)鈣、磷吸收，增加腎臟對(duì)鈣的再吸收，維持血清鈣、磷水平，促進(jìn)骨質(zhì)和軟骨鈣鹽沉積，使骨生成。近年來(lái)的研究表明，血清維生素D水平還與肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)。大量研究表明血清25(OH)D3及l(fā)，25(OH)2D3的濃度都與體重指數(shù)(BMI)呈負(fù)相關(guān)。而補(bǔ)充維生素D有利于減輕體重［5］;另外，維生素D負(fù)性調(diào)節(jié)RAS，對(duì)心血管有潛在作用，流行病學(xué)研究等提示維生素D不足與高血壓關(guān)聯(lián)［6］;同時(shí)，近年研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清25(OH)D3濃度低于非糖尿病患者。缺乏維生素D受體的小鼠分泌胰島素的能力減弱，也注意到在2型糖尿病女性中，維生素D缺乏的發(fā)生率高。自從在胰島B細(xì)胞和免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)維生素D受體后，越來(lái)越多的證據(jù)表明維生素D缺乏的個(gè)體更易患糖尿病。而且，維生素D缺乏與高糖尿病危險(xiǎn)者胰島素分泌受損關(guān)聯(lián)。維生素D缺乏的老年男性，糖負(fù)荷高后反應(yīng)性的胰島素分泌。這些提示維生素D可能通過(guò)影響胰島素敏感性或B細(xì)胞功能而在2型糖尿病的發(fā)病中起一定作用［7，8］。

維生素D及其受體與皮膚

病兒童缺乏維生素D時(shí)患佝僂病，除系統(tǒng)改變以外，可出現(xiàn)頭發(fā)稀疏或完全脫落，顱骨軟化，頭骨隆起，出牙延遲等皮膚表現(xiàn)。然而，除了在骨磷代謝方面的皮膚表現(xiàn)，近年來(lái)維生素D及其受體在皮膚病中的作用受到很大關(guān)注。

1.紅斑狼瘡：紅斑狼瘡好發(fā)于青年女性，目前，越來(lái)越多的研究提示血清維生素D水平與自身免疫性疾病的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化等。Kamen等［9］發(fā)現(xiàn)新診斷的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清維生素D水平較對(duì)照組低，同時(shí)腎臟受累的病人中也低。Ruiz－Irastorza等［10］檢測(cè)了92例女性SLE患者，發(fā)現(xiàn)90%的患者血清中25(OH)D3缺乏。石慧等［11］對(duì)86例SLE患者及62例健康志愿者進(jìn)行了對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，SLE組血清25(OH)D3，水平與正常對(duì)照組相比顯著低下。

2.白癜風(fēng)：佟春光等［12］使用RT－PCR方法檢測(cè)了14例尋常型進(jìn)展期白癜風(fēng)患者皮損VDRmRNA表達(dá)水平，并與正常人皮膚做對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人皮膚VDRmRNA水平相比較，進(jìn)展期白癜風(fēng)患者皮損VDRmRNA水平明顯降低(P＜0．05)。l，25(OH)2D3參加黑素合成的調(diào)節(jié)，它可致酪氨酸酶活性增加。李湘君等［13］綜述了近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外應(yīng)用維生素D3衍生物治療白癜風(fēng)的研究現(xiàn)狀，外用維生素D3活性代謝產(chǎn)物l，25(OH)2D3及其衍生物通過(guò)其細(xì)胞核受體維生素D受體發(fā)揮重要的生理作用，除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣、磷代謝外，l，25(OH)2D3及其衍生物抗增殖及促分化的免疫調(diào)節(jié)作用正在被逐漸認(rèn)識(shí)。它可能通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚局部的免疫反應(yīng)、促進(jìn)黑素生成、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡及修復(fù)體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的作用來(lái)保護(hù)表皮黑素單位，減少黑素細(xì)胞的破壞，從而有效地治療白癜風(fēng)。然而，雖然外用l，25(OH)2D3及其衍生物并聯(lián)合口服補(bǔ)骨脂素加UVA治療白癜風(fēng)效果較好，但仍有一些病人效果不佳，因此推測(cè)VDR基因型的不同可能對(duì)治療效果有一定影響。研究表明白癜風(fēng)進(jìn)展期患者VDR表達(dá)水平降低，孫越等［14］對(duì)46例白癜風(fēng)患者和50例健康人的維生素D受體ApaI、BsmI及FokI基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D受體ApaI，BsmI位點(diǎn)上AA、Bb基因型在白癜風(fēng)患者中頻率較高，因此，攜帶維生素D受體AA，Bb基因型可能會(huì)增加患白癜風(fēng)的易感性。

3.銀屑?。耗壳瓣P(guān)于銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有多種學(xué)說(shuō)從不同的角度提示其可能的病因。普遍認(rèn)為銀屑病的發(fā)病是一種環(huán)境因素參與下的多基因遺傳性疾病。在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中使用維生素D能抑制其增生，促進(jìn)其正常分化，而臨床工作中使用維生素D衍生物對(duì)治療銀屑病安全有效。維生素D的生物活性是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)VDR發(fā)生作用的。Park等［15］在對(duì)韓國(guó)銀屑病患者及正常人群的研究中發(fā)現(xiàn)VDR基因型的不同與銀屑病發(fā)病有關(guān)，且與本病發(fā)生的早晚有關(guān)。由于VDR基因型在各種族中存在著顯著的差異，朱慧琴等［16］對(duì)112例銀屑病患者和108例正常人群的VDR基因型進(jìn)行研究，顯示兩組人群的Apa位點(diǎn)、BsmI位點(diǎn)基因型分布差異有顯著性，而AA、Bb基因型在銀屑病與正常人群間的分布差異無(wú)顯著性。LiuJL等［17］回顧了2022年以前發(fā)表的相關(guān)SCI文獻(xiàn)，系統(tǒng)回顧后認(rèn)為:白種人中維生素D受體ApaI，TaqI的基因多態(tài)性與銀屑病的發(fā)病相關(guān)，#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#

4.斑禿：卓納等［18］檢索PubMed和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)1990/2022－11發(fā)表的關(guān)于維生素D及其受體與毛發(fā)關(guān)系的文章，進(jìn)行系統(tǒng)性綜述后認(rèn)為:維生素D可啟動(dòng)毛發(fā)生長(zhǎng)周期，具有預(yù)防毛發(fā)脫落及刺激毛發(fā)再生的能力。維生素D受體在毛發(fā)生長(zhǎng)中發(fā)揮重要角色，啟動(dòng)毛發(fā)生長(zhǎng)周期，保證各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路正常進(jìn)行并促進(jìn)毛囊干細(xì)胞增殖與分化。維生素D受體缺乏及維生素D受體基因多態(tài)性導(dǎo)致脫發(fā)等疾病的產(chǎn)生。但是，維生素D與其受體確切的作用機(jī)制尚不完全明了，需要進(jìn)一步探究維生素D及其受體在毛發(fā)中的作用。蔡澤明等［19］發(fā)現(xiàn)斑禿患者毛囊VDR蛋白及mRNA水平顯著低于正常人頭皮毛囊。毛囊VDR蛋白表達(dá)及mRNA水平在斑禿皮損中降低提示VDR在斑禿發(fā)病中可能具有作用。VDR表達(dá)缺乏很可能通過(guò)下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制功能，升高Th1相關(guān)細(xì)胞因子水平、繼而誘導(dǎo)易感個(gè)體的發(fā)生斑禿。此外，毛囊細(xì)胞周期性變化中，多種相關(guān)毛囊信號(hào)因子起著重要作用，其中Wnt及Hh通路對(duì)促毛囊細(xì)胞進(jìn)入或維持毛囊生長(zhǎng)期起著重要作用，而VDR及其配體對(duì)其表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用，VDR缺乏很可能通過(guò)影響Wnt或Hh通路導(dǎo)致毛囊細(xì)胞較易進(jìn)入退行期。

結(jié)語(yǔ)

季成葉等［20］分析中國(guó)大城市兒童青少年1979至2022年來(lái)自16個(gè)省/直轄市(7～18)歲漢族中、小學(xué)生，分析其身高、體重、體重指數(shù)(BMI)增幅和不同階段增速的生長(zhǎng)期趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)近20年來(lái)我國(guó)青少年BMI分布曲線加速右移，提示青少年肥胖流行增勢(shì)迅猛