第二講-藥物代謝課件

第二講

藥物代謝

DrugMetabolism

第二講藥物代謝

DrugMetabolism1參考書(shū)目尤啟冬主編.藥物化學(xué)(第2版).北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008年.第四章尤啟冬主編.藥物化學(xué)(第7版).北京：人民衛(wèi)生出版社，2011年.第十四章參考書(shū)目尤啟冬主編.藥物化學(xué)(第2版).北京：化學(xué)工業(yè)出2化工版書(shū)中部分內(nèi)容緒論（Introduction）第一章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論（BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development）第二章藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法（BasicPrinciplesofDrugDesign）第三章藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性（StructureActivityRelationshipsofDrugs）第四章藥物代謝（DrugMetabolism）

化工版書(shū)中部分內(nèi)容緒論（Introduction）3藥物代謝的定義

藥物代謝是指藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體酶的作用下發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)又稱(chēng)藥物的生物轉(zhuǎn)化（DrugBiotransformation）

–轉(zhuǎn)化是在體內(nèi)酶的作用下進(jìn)行的藥物代謝的定義

藥物代謝是指藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體4

代謝的意義

代謝能把外源性的物質(zhì)(Xenobiotic),進(jìn)行化學(xué)處理

–包括藥物和毒物–失活，并使其排出體外代謝是在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，機(jī)體發(fā)展出一定的自我保護(hù)能力

–避免機(jī)體受到毒物的傷害

代謝的意義

5一般來(lái)說(shuō)，藥物可通過(guò)非專(zhuān)一的代謝酶進(jìn)行代謝；若藥物的結(jié)構(gòu)與一些內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，可經(jīng)專(zhuān)一性的酶代謝。由于外源性物質(zhì)的種類(lèi)繁多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同；因此，體內(nèi)代謝涉及的酶系十分復(fù)雜。一般來(lái)說(shuō)，藥物可通過(guò)非專(zhuān)一的代謝酶進(jìn)行代謝；6藥物代謝反應(yīng)的分類(lèi)

官能團(tuán)化反應(yīng)

–I相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)（PhaseI)

結(jié)合反應(yīng)

–Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)（PhaseⅡ）藥物代謝反應(yīng)的分類(lèi)7

官能團(tuán)化反應(yīng)

藥物在酶的催化下進(jìn)行氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)，結(jié)果使藥物分子中引入極性較大的官能團(tuán)，–如羥基、羧基、氨基和巰基等目的：代謝產(chǎn)物的極性增大，利于結(jié)合反應(yīng)（Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)）的進(jìn)行

官能團(tuán)化反應(yīng)

8結(jié)合反應(yīng)藥物原型或經(jīng)官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝產(chǎn)物在酶的作用下，一些極性基團(tuán)與內(nèi)源性的水溶性的小分子(如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸等)以酯、酰胺或苷的方式結(jié)合。

結(jié)合反應(yīng)藥物原型或經(jīng)官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝產(chǎn)物在酶的作用下，一9

結(jié)合反應(yīng)

所產(chǎn)生的結(jié)合物無(wú)活性都有極好的水溶性可通過(guò)腎臟經(jīng)尿排出體外

結(jié)合反應(yīng)

10藥物代謝當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，首先要通過(guò)肝臟，才能分布到全身。這期間，在胃腸道和肝臟進(jìn)行的藥物代謝，被稱(chēng)為首過(guò)效應(yīng)。首過(guò)效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。藥物代謝當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，首先要通過(guò)肝臟，才11

藥物代謝

藥物代謝有較大的甚至決定性的影響–藥物的作用、副作用、毒性–給藥劑量，給藥方式–藥物作用的時(shí)間–藥物的相互作用等

藥物代謝

藥物代謝有較大的甚至決定性的影響12

藥物代謝的研究的意義

藥物代謝的研究對(duì)現(xiàn)有藥物的合理使用有重大的意義在新藥研究和開(kāi)發(fā)中有著重要的指導(dǎo)作用。

藥物代謝的研究的意義

藥物代謝的研究對(duì)現(xiàn)有藥物的合理使用13第一節(jié)官能團(tuán)化反應(yīng)

FunctionalizationReactions

第一節(jié)官能團(tuán)化反應(yīng)

14藥物在體內(nèi)發(fā)生的官能團(tuán)化反應(yīng)的主要反應(yīng)類(lèi)型有：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)等，其中氧化反應(yīng)是主要的代謝反應(yīng)。參與藥物在體內(nèi)I相反應(yīng)的酶系分為：微粒體混合功能氧化酶系和非微粒體混合功能氧化酶系。

藥物在體內(nèi)發(fā)生的官能團(tuán)化反應(yīng)的主要反應(yīng)類(lèi)型有：氧化反應(yīng)、還原15肝微粒體混合功能氧化酶大多數(shù)藥物都可能被微粒體混合功能氧化酶系催化而被氧化。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中–在消化道、肺、腎、皮膚和腦組織中也有分布肝微粒體混合功能氧化酶大多數(shù)藥物都可能被微粒體混合功能氧化酶16肝微粒體混合功能氧化酶

含有三種功能成分–黃素蛋白類(lèi)的NADPH（輔酶II）–細(xì)胞色素P450還原酶–血紅蛋白類(lèi)的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)各種外源性和內(nèi)源性脂溶性分子代謝都需要這3種成分肝微粒體混合功能氧化酶含有三種功能成分17細(xì)胞色素P450酶

細(xì)胞色素P450酶（CytochromeP450,CYP）為最重要成分在激活氧與底物結(jié)合中起著關(guān)鍵作用利用分子氧和輔酶（NADPH）的電子催化各種底物的羥基化反應(yīng)細(xì)胞色素P450酶細(xì)胞色素P450酶（Cytochro18P450基因超家族

1993年Nelson等制定統(tǒng)一命名法–根據(jù)P450分子的氨基酸序列–反映種族間P450基因超家族的進(jìn)化關(guān)系涉及大多數(shù)藥物代謝的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族P450基因超家族197種重要的P450酶

名稱(chēng)占總P450代謝藥物總量CYP1A24%CYP2A62%CYP2C9

10%CYP2C192%CYP2D6

30%CYP2E12%CYP3A450%7種重要的P450酶

20一、氧化反應(yīng)（Oxidation）

碳原子上形成羥基或羧基；氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物等藥物代謝中最常見(jiàn)的反應(yīng)–大多數(shù)藥物都可能被微粒體非特異性酶系催化而被氧化一、氧化反應(yīng)（Oxidation）21

氧化反應(yīng)分類(lèi)

按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型介紹

–芳環(huán)–烯烴–烴基–脂環(huán)和雜環(huán)–胺

-醚及硫醚

氧化反應(yīng)分類(lèi)

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（一）芳環(huán)的氧化

引入羥基，得相應(yīng)的酚類(lèi)發(fā)生在芳環(huán)的對(duì)位（R=H原形藥物，R=OH代謝產(chǎn)物）

普萘洛爾苯乙雙胍H(OH)

（一）芳環(huán)的氧化

引入羥基，得相應(yīng)的酚類(lèi)普萘洛爾23

芳環(huán)取代基的影響

有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生，由于–芳環(huán)的電子云密度減小–如含羧基的丙磺舒的苯環(huán)不被氧化

芳環(huán)取代基的影響

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芳環(huán)取代基的影響

兩個(gè)芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上–地西泮（Diazepam）的氧化代謝發(fā)生在5位取代的苯環(huán)上，得4’-OH-地西泮–不發(fā)生在含氯取代的并合的苯環(huán)上R=OH4’-羥基地西泮；R=H地西泮

芳環(huán)取代基的影響

兩個(gè)芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較25如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。25如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)26如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如苯妥因（phenytoin）保泰松（phenylbutazone）如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，27苯妥因苯妥因28保泰松保泰松29

芳環(huán)氧化的歷程

芳環(huán)氧化形成酚羥基經(jīng)過(guò)環(huán)氧化物過(guò)程。中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，如與谷胱甘肽結(jié)合成硫醚氨酸。這些反應(yīng)增加了藥物的極性和水溶性。

芳環(huán)氧化的歷程

芳環(huán)氧化形成酚羥基經(jīng)過(guò)環(huán)氧化物過(guò)程。中間30反式二醇反式二醇31環(huán)氧化物與毒性

環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體可與DNA、RNA的親核基團(tuán)以共價(jià)鍵結(jié)合對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性環(huán)氧化物與毒性32含有芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝物是2,8-二羥基-巰基嘌呤。17含有芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化33

（二）烯烴的氧化

生成環(huán)氧化物中間體中間體的反應(yīng)性較小不與生物大分子結(jié)合進(jìn)一步代謝生成反式二醇化合物

（二）烯烴的氧化

34環(huán)氧化物是卡馬西平代謝活化后具有抗驚厥活性的形式環(huán)氧化物是卡馬西平代謝活化后具有抗驚厥活性的形式35烯烴類(lèi)藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。烯烴類(lèi)藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，36例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步37炔烴氧化炔烴被酶催化氧化的速度比烯烴快，所得代謝物取決于被CYP450酶攻擊的炔碳原子。炔烴氧化炔烴被酶催化氧化的速度比烯烴快，所得代謝物取決于被C38如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和親核性的蛋白質(zhì)側(cè)鏈結(jié)合；如攻擊的是非端基碳，則炔烴化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或39如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和親核性的蛋白質(zhì)側(cè)鏈結(jié)合；如攻擊的是非端基碳，則炔烴化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或40甾類(lèi)藥物炔雌醇發(fā)生這種炔烴非端基碳的氧化和烷基化反應(yīng)后會(huì)導(dǎo)致不可逆地失活。甾類(lèi)藥物炔雌醇發(fā)生這種炔烴非端基碳的氧化和烷基化反應(yīng)后會(huì)導(dǎo)致41

（三）烴基的氧化

飽和烷烴在體內(nèi)難以被氧化代謝有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈的烴基可發(fā)生氧化。氧化可在側(cè)鏈上引入羥基，羥基引入后還可進(jìn)一步氧化成醛酮或羧酸，或直接與葡萄糖醛酸生成結(jié)合物。

（三）烴基的氧化

飽和烷烴在體內(nèi)難以被氧化代謝42含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類(lèi)藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。酶在催化時(shí)具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類(lèi)藥物經(jīng)CYP450酶系氧43含自由基的中間體也會(huì)在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。含自由基的中間體也會(huì)在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，44長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱(chēng)為ω-氧化；氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱(chēng)ω-1氧化。長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫45抗癲癇藥丙戊酸鈉，經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。抗癲癇藥丙戊酸鈉，經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸46布洛芬的氧化布洛芬的氧化47如異戊巴比妥的氧化，其氧化是ω-1氧化。如異戊巴比妥的氧化，其氧化是ω-1氧化。48與sp2碳原子相鄰碳原子的氧化當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時(shí)，如羰基的碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。與sp2碳原子相鄰碳原子的氧化當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰49地西泮替馬西泮如處于羰基位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮，經(jīng)代謝后生成替馬西泮。地西泮50芐位碳易氧化脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇醇進(jìn)一步氧化成醛、酮、酸甲苯磺丁脲的代謝芐位碳易氧化甲苯磺丁脲的代謝51烯丙位和羰基α位的碳

處于烯丙位和羰基α位的碳原子易被氧化–類(lèi)似芐位碳噴他左辛的代謝烯丙位和羰基α位的碳噴他左辛的代謝52

（四）脂環(huán)和雜環(huán)的氧化

含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物易在環(huán)上羥基化–乙酸已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基乙酸磺環(huán)已脲

（四）脂環(huán)和雜環(huán)的氧化

53（五）胺的氧化含有脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物

–體內(nèi)代謝方式復(fù)雜–產(chǎn)物較多主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝分別稱(chēng)為N-脫烴基反應(yīng)或脫氨基反應(yīng)（五）胺的氧化含有脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物54胺氧化反應(yīng)含α-氫的藥物

–與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基–生成的α-羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無(wú)氨基的羰基化合物–發(fā)生碳-氮鍵斷裂無(wú)α-氫的藥物

–特丁基胺不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)胺氧化反應(yīng)55仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)

生成相應(yīng)的伯胺和仲胺叔胺脫烴基的速度較快

–得到的仲胺多具母體藥物的生物活性利多卡因氧化常得到脫一個(gè)烴基的代謝物再脫一個(gè)烴基就較困難仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)56丙咪嗪的代謝

含氮側(cè)鏈經(jīng)氧化脫一個(gè)甲基生成去甲丙咪嗪

–活性代謝物（desimipramine）丙咪嗪的代謝57（六）醚及硫醚的氧化芳醚類(lèi)O-脫烴反應(yīng)含α-H的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚

–甲基醚最易被脫去–烷基較長(zhǎng)時(shí)，α-碳氧化較慢，常發(fā)生ω或ω-1氧化（六）醚及硫醚的氧化芳醚類(lèi)O-脫烴反應(yīng)58可待因的代謝可待因（codeine）在體內(nèi)有8%發(fā)生O-去甲基化成嗎啡可待因的代謝可待因（codeine）在體內(nèi)有8%發(fā)生O-去甲59非那西丁脫乙基生成撲熱息痛PhenacetinParacetamol非那西丁脫乙基生成撲熱息痛Phenacetin60含硫化合物的氧化途徑

S-脫烴基化，脫硫和S-氧化西咪替丁的代謝含硫化合物的氧化途徑西咪替丁616-甲巰嘌呤脫烴基硫噴妥脫硫6-甲巰嘌呤脫烴基62二、還原反應(yīng)（Reduction）

羰基硝基偶氮化合物二、還原反應(yīng)（Reduction）羰基63（一）羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇

–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結(jié)合–易于排泄（一）羰基的還原64水合氯醛還原代謝

轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物三氯乙醇與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外水合氯醛還原代謝65羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮，活性較小的S(+)異構(gòu)體還原代謝后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙酮。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮，活性較小的S(66（二）硝基和偶氮化合物的還原

硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物氯霉素的還原代謝硝基的還原是一個(gè)多步驟過(guò)程，中間經(jīng)歷亞硝基、羥胺步驟（二）硝基和偶氮化合物的還原67氯霉素的代謝氯霉素苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺氯霉素的代謝氯霉素苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺68HNSOOONaNaOOOSH3CONNOONH2SH2NOONH2SNH2H2NNNOONH2S百浪多息和可溶性百浪多息還原后形成磺胺。HNSOOONaNaOOOSH3CONNOONH2SH2NO69三、水解反應(yīng)（Hydrolysis）

含酯和酰胺結(jié)構(gòu)易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等–也可在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行水解產(chǎn)物的極性較其母體藥物強(qiáng)三、水解反應(yīng)（Hydrolysis）70普魯卡因的水解代謝；阿司匹林的水解代謝普魯卡因的水解代謝；71

立體位阻對(duì)水解速度的影響

阿托品（Atropine）有較大位阻

–在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄–剩余部分也未進(jìn)行酯水解代謝

立體位阻對(duì)水解速度的影響

72

酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢

普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出普魯卡因

酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢

普魯卡因73由此可知，鄰近基團(tuán)的立體位阻對(duì)酯和酰胺的水解速率的影響較大。由此可知，74

載體前藥

鑒于水解酶在體內(nèi)廣泛分布于各組織中；水解反應(yīng)是酯類(lèi)藥物代謝的重要的普遍途徑；利用上述特性，把含有羧基、醇（酚）羥基的藥物作成酯以改變藥物極性，并使吸收、分布、作用時(shí)間和穩(wěn)定性等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善。

載體前藥

鑒于水解酶在體內(nèi)廣泛分布于各組織中；水解反應(yīng)是75這些藥物被稱(chēng)為原來(lái)藥物（母藥）的前藥（prodrug)在體內(nèi)通過(guò)酶水解釋放出原藥發(fā)揮作用。這些藥物被稱(chēng)為原來(lái)藥物（母藥）的前藥（prodrug)76林可霉素的前藥如林可霉素的極性較大，脂溶性較差，吸收不好。將林可霉素的2-O-羥基酯化后，可使藥物的脂溶性增加，吸收得到改善。在體內(nèi)可水解成林可霉素而起作用。林可霉素的前藥如林可霉素的極性較大，脂溶性較差，吸收不好。將77

第二節(jié)結(jié)合反應(yīng)

（ConjugationReactions）藥物或代謝產(chǎn)物在酶的作用下、極性基團(tuán)與內(nèi)源性的小分子結(jié)合–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸等–以酯、酰胺或苷的方式結(jié)合物大都有極好的水溶性可通過(guò)腎臟經(jīng)尿排出體外

第二節(jié)結(jié)合反應(yīng)

78

一、葡萄糖醛酸結(jié)合

具可離解的羧基(pKa3.2)和多個(gè)羥基，通常成半縮醛，無(wú)生物活性，易溶于水。它能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合成O-、N-、S-苷化合物。

一、葡萄糖醛酸結(jié)合

79

葡萄糖醛酸結(jié)合物的過(guò)程

藥物與葡萄糖醛酸生成結(jié)合物的過(guò)程主要分兩步進(jìn)行：葡萄糖醛酸首先生成尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸(UDPGA)，它是葡萄糖醛酸的活化形式；其次，藥物（HXR）在肝微體中UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成結(jié)合物。

葡萄糖醛酸結(jié)合物的過(guò)程

藥物與葡萄糖醛酸生成結(jié)合物的過(guò)程80

尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸(UDPGA)葡萄糖醛酸(GlucuronicAcid)UridineDiphosphateGlucuronicAcid活化結(jié)合葡萄糖醛酸(GlucuronicAcid)Uridine81

含有羥基的藥物

嗎啡、氯霉素形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷；吲哚美辛形成酯型葡萄糖醛酸苷。gluglucose葡萄糖縮寫(xiě)

含有羥基的藥物

嗎啡、氯霉素形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷；82

代謝的常見(jiàn)形式

形成O-葡萄糖苷酸結(jié)合物是最常見(jiàn)的形式

–因?yàn)楹u基、羧基的藥物較多，藥物可通過(guò)官能團(tuán)化代謝得到羥基和羧基–體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來(lái)源豐富

代謝的常見(jiàn)形式

形成O-葡萄糖苷酸結(jié)合物是最常見(jiàn)的83

含氨基、硫基的藥物

可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成–N-葡萄糖醛酸苷–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）

含氨基、硫基的藥物

84結(jié)合物的排泄形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由尿排泄當(dāng)結(jié)合物的分子量大于300時(shí)經(jīng)膽汁排泄結(jié)合物的排泄85

腸肝循環(huán)

（enterohepaticcirculation）

–在膽汁排泄的葡萄糖醛酸結(jié)合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解–游離出的藥物又可被腸重吸收–使藥物在體內(nèi)保持的時(shí)間較長(zhǎng)

腸肝循環(huán)

（enterohepaticcircula86當(dāng)機(jī)體的葡萄糖醛酸化結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副作用。當(dāng)機(jī)體的葡萄糖醛酸化結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副87

二、硫酸結(jié)合

與硫酸結(jié)合是一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個(gè)重要代謝途經(jīng)

–如甾類(lèi)激素、兒茶酚胺、甲狀腺素等與硫酸結(jié)合不如與葡萄糖醛酸結(jié)合普遍，由于機(jī)體的硫酸源較少，硫酸酯酶的活性強(qiáng)，形成的硫酸結(jié)合物易分解。

二、硫酸結(jié)合

與硫酸結(jié)合是一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代88

硫酸結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

類(lèi)似甾類(lèi)激素和兒茶酚的藥物的主要代謝途徑

–沙丁胺醇（Salbutamol）–異丙腎上腺素（Isoprenaline）

硫酸結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

類(lèi)似甾類(lèi)激素和兒茶酚的藥物的主要89硫酸結(jié)合反應(yīng)機(jī)理APSPAPS磺基轉(zhuǎn)移酶APS:5-磷硫酸腺苷PAPS：3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯結(jié)合物HXR:藥物硫酸結(jié)合反應(yīng)機(jī)理APSPAPS磺基轉(zhuǎn)移酶APS:5-90硫酸結(jié)合反應(yīng)的過(guò)程是硫酸鹽在三磷酸腺苷硫酸化酶及鎂離子參與下，生成5-磷硫酸腺苷(APS)；再經(jīng)APS硫酸激酶作用，形成活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯(PAPS)；最后再在磺酸酯轉(zhuǎn)移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉(zhuǎn)移給藥物分子，形成硫酸酯結(jié)合物。硫酸結(jié)合反應(yīng)的過(guò)程是硫酸鹽在三磷酸腺苷硫酸化酶及鎂離子參與下91三．乙?；Y(jié)合（Acetylation）芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合。酰胺類(lèi)藥物在水解后，以及芳硝基類(lèi)藥物在還原后形成的氨基，都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合。7三．乙?；Y(jié)合（Acetylation）芳伯胺藥物在代謝時(shí)92

乙?；Y(jié)合是有效的解毒途徑

藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無(wú)活性或毒性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。但要注意其缺點(diǎn)是N-乙?；x物的水溶性有所減小，不能促進(jìn)藥物通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄。

乙?；Y(jié)合是有效的解毒途徑

藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成93乙酰化反應(yīng)是在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化作用下進(jìn)行的，以乙酰輔酶A為輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。乙?；磻?yīng)是在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化作用下進(jìn)行的，以乙酰輔酶A94N-乙?；N族差異

N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間，在不同民族的人群中有種族差異。N-乙?；N族差異95

四、甲基化反應(yīng)（Methylation）

甲基化結(jié)合反應(yīng)對(duì)一些內(nèi)源性物質(zhì)如兒茶酚胺的代謝滅活起著重要的作用，如腎上腺素在兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）作用下甲基化。腎上腺素

四、甲基化反應(yīng)（Methylation）甲基化結(jié)合反96甲基化結(jié)合反應(yīng)在藥物的代謝中較為少見(jiàn)。除與叔胺結(jié)合后生成季銨鹽的代謝物可增大水溶性以外，甲基化結(jié)合代謝物的極性都減小，不能促進(jìn)藥物的排泄作用。甲基化結(jié)合反應(yīng)在藥物的代謝中較為少見(jiàn)。97

甲基化反應(yīng)特點(diǎn)

藥物分子中含N、O、S的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。

甲基化反應(yīng)特點(diǎn)

98

苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺類(lèi)如麻黃素甲基化苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化內(nèi)源性和外源99

五、氨基酸結(jié)合

含有羧基的藥物(代謝物)可與體內(nèi)氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物；參加反應(yīng)的氨基酸主要是內(nèi)源性的氨基酸，以與甘氨酸(Glycine)的結(jié)合反應(yīng)最為常見(jiàn)。

五、氨基酸結(jié)合

100結(jié)合機(jī)制R’=-CH2COOH甘氨酸R’=-CH(CH2CH2CONH2)COOH谷氨酰胺?；o酶A(RCO-S-CoA)結(jié)合機(jī)制?；o酶A(RCO-S-CoA)101羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷(ATP)及輔酶A(CoA)形成活性的?；o酶A(RCO-S-CoA)，再經(jīng)N-?；D(zhuǎn)移酶催化將活性?；D(zhuǎn)移到氨基酸上，生成結(jié)合物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷(ATP)及輔酶A(102溴苯那敏的代謝抗組胺藥（H1受體拮抗劑）溴苯那敏的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合從腎臟排出。溴苯那敏的代謝抗組胺藥（H1受體拮抗劑）溴苯那敏的代謝產(chǎn)物可103苯乙酰脲的代謝抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合從腎臟排出。甘氨酸苯乙酰脲的代謝抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合從腎臟104

六、谷胱甘肽或硫基尿酸結(jié)合

谷胱甘肽(Glutamion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用。

六、谷胱甘肽或硫基尿酸結(jié)合

105由于半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物；該結(jié)合可對(duì)正常細(xì)胞中具有的親核基團(tuán)的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸等起保護(hù)作用。由于半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的結(jié)合106總的巰基尿酸結(jié)合代謝途徑谷胱甘肽總的巰基尿酸結(jié)合代謝途徑谷胱甘肽107巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽與藥物的親電基團(tuán)(E)結(jié)合后得到的結(jié)合物，因其分子量較大及具有一定的脂溶性，大都膽汁中排泄。結(jié)合物也可繼續(xù)代謝，最后形成巰基尿酸結(jié)合物，通過(guò)尿液排出體外。該結(jié)合途徑也稱(chēng)為巰基尿酸結(jié)合。

巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽與藥物的親電基團(tuán)(E)結(jié)合后得到的結(jié)合物108結(jié)合物繼續(xù)代謝的途徑在相應(yīng)的轉(zhuǎn)肽酶的作用下，脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巰基尿酸排出體外。

結(jié)合物繼續(xù)代謝的途徑在相應(yīng)的轉(zhuǎn)肽酶的作用下，脫去谷氨酸和甘氨109

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的專(zhuān)一性

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶有下列三種：

谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶

谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的專(zhuān)一性

110谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶有特異性（選擇性或?qū)Ｒ恍裕核艽呋宣u素和硝基芳香化合物的代謝結(jié)合。谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶有特異性（選擇性或?qū)Ｒ恍裕核艽呋?11谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶：催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內(nèi)酯等化合物的代謝結(jié)合。谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶：催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-112谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶：催化含有環(huán)氧化物的代謝結(jié)合。谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶：催化含有環(huán)氧化物的代謝結(jié)合。113體內(nèi)有較豐富的谷胱甘肽（GHS），一般認(rèn)為這種結(jié)合代謝具有重要的解毒作用。體內(nèi)有較豐富的谷胱甘肽（GHS），一般認(rèn)為這種結(jié)合代謝具有重114需要說(shuō)明結(jié)合反應(yīng)需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用(誤用)藥物時(shí)，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內(nèi)源性小分子化合物。當(dāng)超過(guò)了機(jī)體中這些小分子的供給能力，就會(huì)產(chǎn)生藥物中毒。

需要說(shuō)明結(jié)合反應(yīng)需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽115例如：大劑量對(duì)乙酰氨基酚中毒如對(duì)乙酰氨基酚的服用劑量過(guò)大時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝中毒。因?yàn)樵谡┝肯聦?duì)乙酰氨基酚主要是通過(guò)與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后而排出體外的，只有約5％的量與谷胱甘肽結(jié)合而被排除。例如：大劑量對(duì)乙酰氨基酚中毒如對(duì)乙酰氨基酚的服用劑量過(guò)大時(shí)會(huì)116在服用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)治療劑量時(shí)，體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸被耗盡，使得代謝物與谷胱甘肽的結(jié)合成為主要的代謝途徑。在服用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)治療劑量時(shí)，體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸被117當(dāng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗得不到及時(shí)補(bǔ)充時(shí)，會(huì)使代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積，親電性的代謝物可與細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝毒性。當(dāng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗得不到及時(shí)補(bǔ)充時(shí)，會(huì)使代謝物N-乙酰對(duì)118對(duì)乙酰氨基酚的肝中毒

對(duì)乙酰氨基酚的肝中毒119急救辦法如出現(xiàn)過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚的情況，應(yīng)及時(shí)服用N-乙酰半胱氨酸來(lái)除去體內(nèi)蓄積的N-乙酰對(duì)苯醌亞胺，避免中毒的發(fā)生。該過(guò)程圖示如下：急救辦法如出現(xiàn)過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚的情況，應(yīng)及時(shí)服用N-乙酰120N-乙酰對(duì)苯醌亞胺N-乙酰對(duì)苯醌亞胺121第三節(jié)藥物代謝的影響因素及在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用AffectingFactorsofDrugMetabolismandtheApplicationinNewDrugDevelopment第三節(jié)藥物代謝的影響因素及在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用122

一、藥物代謝的影響因素

（AffectingFactorsofDrugMetabolism）藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)

結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系藥物外的一些因素的影響

一、藥物代謝的影響因素

（AffectingFacto1231、種屬差異性

同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的代謝途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化

–即使是相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率有較大的不同–用動(dòng)物進(jìn)行藥物代謝的研究的資料不能直接采用到人體身上1、種屬差異性124抗凝血藥雙香豆乙酯

在人體內(nèi)生成羥基化代謝產(chǎn)物在兔中生成游離酸抗凝血藥雙香豆乙酯1252、個(gè)體差異性

人群中藥物代謝的個(gè)體差異性十分明顯

–同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個(gè)體間血漿藥物濃度可相差30倍以上

造成個(gè)體差異的一個(gè)重要原因?yàn)檫z傳因素影響了酶的水平2、個(gè)體差異性126

體內(nèi)藥物濃度監(jiān)測(cè)

由于人體內(nèi)N-乙?；D(zhuǎn)移酶活性的差異，常使一些在體內(nèi)經(jīng)乙酰化代謝的藥物在人群中反映出乙?；俾实膫€(gè)體差異較大如使用相同劑量異煙肼的人群的代謝差異是比較明顯的，必要時(shí)需調(diào)節(jié)用藥量，進(jìn)行體內(nèi)藥物濃度監(jiān)測(cè)使療效好、毒副作用少

體內(nèi)藥物濃度監(jiān)測(cè)

1273、年齡的差異幼年時(shí)由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，新生兒的氧化代謝，結(jié)合代謝能力均低于成年人.

幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時(shí)發(fā)中毒反應(yīng).3、年齡的差異128對(duì)于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢.–用藥時(shí)容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應(yīng)–應(yīng)適當(dāng)減少用藥量對(duì)于老年人，由于酶活性降低或內(nèi)源性輔助因子減少，藥物的代謝速1294、代謝性藥物的相互作用該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾

–使療效增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)生毒副作用–療效減弱甚至治療失敗4、代謝性藥物的相互作用130

代謝性藥物的相互作用的解釋

官能團(tuán)反應(yīng)中最重要的酶主要是細(xì)胞色素P450（CYP），包括CYP1A2，CYP3A4，CYP2C19和CYP2D6亞族結(jié)合反應(yīng)中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，硫酸轉(zhuǎn)移酶，乙?；?、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶

代謝性藥物的相互作用的解釋

131代謝性藥物的相互作用的解釋藥物是該酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑如同時(shí)使用會(huì)因酶的誘導(dǎo)或抑制產(chǎn)生相互影響代謝性藥物的相互作用的解釋藥物是該酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑132常見(jiàn)的肝內(nèi)P450家族及其誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP常見(jiàn)的肝內(nèi)P450家族及其誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP133

二、藥物代謝在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

利用藥物的活性代謝物得到新藥利用代謝活化改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)利用藥物代謝避免藥物的積蓄副作用利用藥物代謝避免代謝影響藥物作用利用首過(guò)代謝，避免局部用藥的全身副作用

二、藥物代謝在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

利用藥物的活性代謝物得到1341、利用藥物的活性代謝物

得到新藥

奧沙西泮（Oxazepam）

–地西泮（Diazepam）在體內(nèi)肝臟經(jīng)過(guò)N-去甲基和3位羥基化后得到N-去甲-3-羥基地西泮–仍具鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮活性

奧沙西泮的作用與地西泮相似，但較弱，半裒期短，清除快適用于老年人及腎功能不良者1、利用藥物的活性代謝物

得到新藥135第二講-藥物代謝ppt課件136Oxazepam的由來(lái)Oxazepam的由來(lái)137抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林的抗抑郁作用都比原藥強(qiáng)，且副作用小?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)成藥品地昔帕明和去甲替林應(yīng)用于臨床?？挂钟羲幈溧汉桶⒚滋媪值拇x物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林的抗138第二講-藥物代謝ppt課件1392、利用代謝活化改變藥代

動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

前藥設(shè)計(jì)(ProdrugDesign)，或藥物的潛伏化（Druglatentiation）阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯（Benorilate）

–口服后貝諾酯在體內(nèi)水解成阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用–減少了阿司匹林對(duì)胃腸道刺激作用2、利用代謝活化改變藥代