華農(nóng)大《海洋生物制藥》復(fù)習(xí)資料

一、名詞解釋：1.海洋生物制藥：系指應(yīng)用海洋藥源生物具有明確藥理作用的活性物質(zhì)，按制藥工程進(jìn)行系統(tǒng)研究，研制成為海洋藥物的制藥工程。是藥物學(xué)的分支學(xué)科，它標(biāo)志著醫(yī)藥學(xué)與海洋學(xué)交叉形成的一門新興學(xué)科。2.海洋生物新藥的中試生產(chǎn)：即中間放大試驗(yàn)，就是依據(jù)實(shí)驗(yàn)室研究的制備方法，采用盡可能與常規(guī)生產(chǎn)近似的設(shè)備和工藝路線進(jìn)行的小批量生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)。它是新產(chǎn)品研究過程中評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室處方與制備方法是否適合工業(yè)化生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。3.藥物動(dòng)力學(xué)：也稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥物代謝動(dòng)力學(xué)，研究藥物在體內(nèi)的量變過程的規(guī)律，采用數(shù)學(xué)方法定量地研究藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄消除的量變特征，特別是研究藥物在體內(nèi)房室中的量變規(guī)律。4.首過效應(yīng)：在口服給藥時(shí)，藥物到達(dá)體內(nèi)循環(huán)前在通過肝臟時(shí)，有相當(dāng)大的一部分藥物可被肝臟代謝或被肝組織蛋白結(jié)合，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的藥量將少于吸收的量的現(xiàn)象。5.藥物動(dòng)力學(xué)模型：為了描述一個(gè)復(fù)雜的體內(nèi)過程，需要對(duì)藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行模擬假設(shè)，賦予一定模型，并以數(shù)學(xué)形式來表示，以簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)方程式反映出濃度與時(shí)間的關(guān)系，即用數(shù)學(xué)模型來擬合藥物的吸分布和消除過程。主要有房室模型、生理模型。6.臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)范（GCP）：用來規(guī)范以人體為對(duì)象的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、進(jìn)行和總結(jié)，以確保臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和符合醫(yī)學(xué)倫理道德標(biāo)準(zhǔn)。7.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）：是規(guī)范藥品非臨床研究中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作、記錄、報(bào)告、監(jiān)督等一系列行為和實(shí)驗(yàn)室條件的管理規(guī)定，是國際上通行的對(duì)藥品（人用、動(dòng)物用）、工業(yè)化學(xué)品、殺蟲劑、食品添加劑、化妝品等進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的法規(guī)。

二、選擇/填空：1.

研發(fā)海洋生物新藥的思路與途徑：從海洋生物中篩選天然活性物質(zhì)，研究活性物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系，結(jié)構(gòu)改造（分子修飾或人工半合成），轉(zhuǎn)基因生產(chǎn)。2.

海洋生物活性物質(zhì)：蛋白質(zhì)、多肽類、氨基酸及海洋生物酶，多糖類；生物堿（河豚毒素等）；不飽和脂肪酸類；不飽和烴。3.

海洋生物有效化學(xué)成分：多糖類、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯、萜類、生物堿、環(huán)肽、苷類、甾醇、不飽和脂肪酸。4.

海洋生物活性物質(zhì)的研究領(lǐng)域：海洋藥用活性物質(zhì)、海洋毒素、信息素與防御劑、功能性材料。5.

海洋微生物的特異性：耐鹽性、耐壓性、寄生性。6.

藥物化學(xué)成分按組成元素、骨架母核可劃分為：生物堿、甙（dài）、蒽醌、甾、萜等；按結(jié)構(gòu)母核與生物活性、物理性狀等混合劃分為：黃酮類、強(qiáng)心甙、皂甙、生物堿等。7.

藥物的提取分離方法可分為：溶劑提取法和水蒸汽蒸餾法。分離純化方法分為：溶劑法、離子交換樹脂法、沉淀法、結(jié)晶法、色譜法、超臨界流體萃取、超濾法、透析法、分餾法、升華法等方法。8.

溶劑按極性分：非極性溶劑、中等極性溶劑、極性溶劑。由弱到強(qiáng)的順序如下：石油醚<四氯化碳<苯<二氯甲烷<氯仿<乙醚<醋酸乙酯<正丁醇<丙酮<甲醇(乙醇)<水。9.

海洋生物活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定波譜法：紫外光譜、紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜、旋光光譜法、圓二色譜法、X射線單晶衍射法。10.

生物技術(shù)對(duì)海洋生物制藥研究的意義：促進(jìn)海洋生物藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、促進(jìn)海洋藥用資源的研究發(fā)展、促進(jìn)海洋生物資源可持續(xù)發(fā)展。11.

海洋新藥臨床前評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容：海洋新藥臨床前主要藥學(xué)研究；海洋生物新藥臨床前藥理研究；海洋生物新藥臨床前作用機(jī)理研究；海洋生物新藥臨床前的毒理評(píng)價(jià)；海洋生物新藥的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。12.

海洋生物新藥藥理學(xué)的評(píng)價(jià)要求：檢出迅速反應(yīng)的活性與延遲產(chǎn)生的活性；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)化；具足夠的實(shí)驗(yàn)重復(fù)性；能提示潛在的毒性；方法科學(xué)操作精確。13.

藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室的GLP的目的：對(duì)從事研究的規(guī)劃設(shè)計(jì)、執(zhí)行實(shí)施、管理監(jiān)督，和記錄報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室的組織管理、工作方法和有關(guān)條件提出的規(guī)范。14.

藥劑學(xué)的研究熱點(diǎn)：以藥物傳輸系統(tǒng)為基礎(chǔ)的新型口服緩釋及控釋系統(tǒng)設(shè)計(jì)、靶向給藥系統(tǒng)的靶點(diǎn)尋找和定位、無損傷性的其他給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及方法學(xué)研究已成為目前藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。15.

原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)確證常用的分析方法：紫外－可見光譜、紅外吸收光譜、核磁共、振譜質(zhì)譜、比旋光度、熱重等。16.

新藥的蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸鑒別方法：加熱或鹽酸實(shí)驗(yàn)、縮二脲實(shí)驗(yàn)、茚三酮實(shí)驗(yàn)、氨基酸薄層色譜檢出反應(yīng)。17.

新藥的皂苷鑒別方法：泡沬實(shí)驗(yàn)、溶血實(shí)驗(yàn)、乙酐濃硫酸實(shí)驗(yàn)、區(qū)別甾體皂苷手三萜皂苷。18.

海洋生物新藥制劑類型的選擇依據(jù)：◆臨床需要及用藥對(duì)象應(yīng)考慮不同劑型可能適用于不同的臨床病癥需要，以及用藥對(duì)象的順應(yīng)性和生理情況等；◆藥物性質(zhì)及處方劑量中藥物有效成分復(fù)雜，各成分溶解性、穩(wěn)定性，在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的劑型；◆在選擇劑型時(shí)需要充分考慮藥物安全性。19.

海洋生物新藥選擇劑型的考慮因素：◆劑型可改變藥物作用的性質(zhì)；◆能調(diào)節(jié)藥物作用速率；◆改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用；◆某些劑型具有靶向作用；◆劑型可直接影響藥物的藥效，有些劑型特別是固體劑型，其藥物的性質(zhì)和制備工藝不同會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生影響。20.

中試研究主要任務(wù)：◆完善制備工藝：評(píng)價(jià)最終將用于大規(guī)模生產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)室制備方法?！粼O(shè)備配套?！艉怂愠杀尽！糁苽錁悠罚盒抻喭晟频馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、用于穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、用于藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及毒理實(shí)驗(yàn)、申報(bào)時(shí)送審的樣品、用于臨床研究。21.

動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要有：生物半衰期、表觀分布容積、體內(nèi)總清除率、血藥濃度－時(shí)間曲線下的面積、生物利用度、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度、首過效應(yīng)。22.GCP的目的：以赫爾辛基宣言指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行人體生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，確保受試者的權(quán)益與隱私得到保護(hù)，不受侵害，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)論科學(xué)有據(jù)，對(duì)新藥的安全有效性作出科學(xué)評(píng)價(jià)，確保用藥安全有效。23.

實(shí)施GCP的必要性：◆實(shí)施GCP以確保受試者的權(quán)益和實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量。◆GCP已在國際上普遍推行?！魧?shí)施GCP有助于解決發(fā)現(xiàn)的問題，使新藥評(píng)價(jià)的質(zhì)量不斷提高。◆實(shí)施GCP有助于提高臨床治療學(xué)的理論水平，提高臨床治療藥理基地水平。24.

實(shí)施GCP的必要條件：◆合格的研究人員和研究機(jī)構(gòu)；◆標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室與測(cè)試條件；◆科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)方案；◆完善的組織領(lǐng)導(dǎo)與管理監(jiān)督體系。25.

GLP目的：在于保證安全性評(píng)價(jià)的完整性、科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性和重復(fù)性，提高人民健康水平和確保用藥安全。26.

刺激毒性實(shí)驗(yàn)主要有：皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)、直腸、陰道給藥刺激性實(shí)驗(yàn)、血管刺激性實(shí)驗(yàn)、肌肉刺激性實(shí)驗(yàn)、溶血性實(shí)驗(yàn)。27.

特殊毒理學(xué)評(píng)價(jià)基本內(nèi)容：包括致突變實(shí)驗(yàn)、生殖毒性實(shí)驗(yàn)和致癌實(shí)驗(yàn)三個(gè)方面。28.

過敏性實(shí)驗(yàn)有：全身主動(dòng)過敏實(shí)驗(yàn)和皮膚被動(dòng)過敏實(shí)驗(yàn)。29.

海洋生物新藥申報(bào)的定向可選擇：海洋生物中藥、海洋生物化學(xué)藥、海洋生物技術(shù)新藥、海洋生物保健食品及生物技術(shù)材料。30.

海洋生物新藥藥理評(píng)價(jià)內(nèi)容：對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液和造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，影響內(nèi)分泌功能、化學(xué)治療，以及影響子宮藥物、抗衰老等方面的藥理作用評(píng)價(jià)，并進(jìn)行藥物臨床前毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究等。31.

臨床安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容：急性毒性實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)、生殖毒性實(shí)驗(yàn)（一般生殖實(shí)驗(yàn)、致畸實(shí)驗(yàn)、圍產(chǎn)期實(shí)驗(yàn)及三代實(shí)驗(yàn)）、遺傳毒性實(shí)驗(yàn)、致癌實(shí)驗(yàn)、依賴性實(shí)驗(yàn)、局部刺激性實(shí)驗(yàn)、安全性藥理實(shí)驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)、過敏性實(shí)驗(yàn)、光敏實(shí)驗(yàn)、免疫毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)、制劑的安全性實(shí)驗(yàn)。32.

臨床安全性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)當(dāng)達(dá)到的要求：◆確定新藥的強(qiáng)弱，找出毒性反應(yīng)及劑量，為臨床安全檢測(cè)、可能發(fā)生的毒副作用及預(yù)防和解救措施提供依據(jù)。◆確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用?！魧ふ叶靖弊饔玫陌衅鞴?，明確損傷的性質(zhì)、程度和可逆性。

三、簡(jiǎn)答題：1.

開發(fā)海洋微生物資源的意義：①海洋中的微生物種類可能約為陸生微生物的20倍以上。其中的土著海洋微生物與外來微生物的比例同樣不清楚。海洋豐富的微生物資源為新藥發(fā)現(xiàn)提供了多樣的物種基礎(chǔ)，它的開發(fā)將使人類進(jìn)一步認(rèn)識(shí)自然；②新抗生素由于結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制可能有別于陸生來源的抗生素，將極大地克服目前的抗藥性，同時(shí)為新藥的合成提供新的“母核”；③微生物易于培養(yǎng)、發(fā)酵，可無限再生而無需過度開采野生資源，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值較大。

2.

海洋生物制藥中微生物的研究有幾方面：①海洋微生物產(chǎn)抗生素：從海綿中分離出溴代吡咯化合物、海洋真菌枝頂孢霉可產(chǎn)生頭孢霉素C。②海洋微生物產(chǎn)抗病毒、抗腫瘤化合物：海星所含的皂角苷，是含硫酸基和糖的甾酮，有細(xì)胞毒性、溶血性和抗病毒等藥物活性。從軟珊瑚分離的二萜具有抗癌活性。③海洋微生物產(chǎn)抗心血管疾病化合物：二十五烯酸。④來自海洋微生物的生物毒素：從河豚分離出的河豚毒素，是該生物的防御信息素。常用其研究神經(jīng)系統(tǒng)的興奮現(xiàn)象，并用它作為癌癥后期緩解疼痛的藥物。從沙蠶分離出的沙蠶毒素，含氮和硫，對(duì)魚有毒，具有殺蟲性能。⑤海洋微生物產(chǎn)酶。

3.

簡(jiǎn)述藥物劑型的發(fā)展史：①第一代：簡(jiǎn)單加工供口服與外用的湯、酒、炙、條、膏、丹、丸、散等。②第二代：片劑、注射劑、膠囊劑與氣霧劑。③第三代：緩釋、控釋劑型。④第四代：靶向式、脈沖式、自調(diào)式給藥系統(tǒng)。

4.

原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定的主要任務(wù)和研究的基本內(nèi)容：◆主要任務(wù)：是確認(rèn)所制備原料藥的結(jié)構(gòu)是否正確，這是保證藥學(xué)其他方面研究、藥理毒理和臨床研究能否順利進(jìn)行的決定因素?！粞芯康幕緝?nèi)容：對(duì)結(jié)構(gòu)確證方案的確定、樣品的要求、藥物的名稱、結(jié)構(gòu)式、理化常數(shù)、結(jié)構(gòu)確證經(jīng)常使用的方法或手段及其目的和意義、不同結(jié)構(gòu)類型藥物的不同要求、綜合解析等方面進(jìn)行說明，對(duì)本指導(dǎo)原則涉及的專有名詞進(jìn)行解釋。

5.

原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)確證的一般過程：◆根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特征制訂科學(xué)、合理、可行的研究方案；◆制備符合結(jié)構(gòu)確證研究要求的樣品，進(jìn)行相關(guān)的研究；◆對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，確證測(cè)試品的結(jié)構(gòu)。主要包括化合物的名稱，樣品的制備，理化常數(shù)的研究，樣品的測(cè)試及綜合解析。

6.

簡(jiǎn)述新藥的化學(xué)鑒別法：①呈色反應(yīng)：茚三酮呈色反應(yīng)、羥肟酸鐵反應(yīng)、三氯化鐵呈色反應(yīng)、重氮化偶合反應(yīng)、氧化還原呈色反應(yīng)等；②沉淀反應(yīng)：與硫氰化鉻銨的沉淀反應(yīng)、與重金屬離子的沉淀反應(yīng)其他沉淀反應(yīng)；③氣體生成反應(yīng)：產(chǎn)生氨氣、硫化氫、碘蒸氣等；④熒光反應(yīng)：藥物與溴、硫酸、間苯二酚等反應(yīng)后在可見光下可發(fā)射熒光；⑤測(cè)定生成物的熔點(diǎn)。

7.

產(chǎn)品的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：◆對(duì)藥物的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定，穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性，藥物若分解變質(zhì)，不僅可以使藥效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生副作用?！羲幬锓€(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等降解反應(yīng)，作藥物含量、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性主要指制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性指藥物由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。

8.

穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的：◆是考察原料藥或制劑在溫度、濕度、光照的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)建立藥品的有效期。◆包括影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。

9.

藥代動(dòng)力學(xué)的研究目的和意義：◆目的：弄清藥物吸收、分布、代謝消除的特征，發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)動(dòng)規(guī)律，弄清藥物療效和毒性與藥物濃度的關(guān)系、藥物在體內(nèi)積蓄部位和積蓄程度，為臨床安全用藥和合理用藥提供依據(jù)和參考?！粢饬x：通過藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度的研究，弄清新藥的吸收規(guī)律，肯定通過制劑手段達(dá)到提高生物利用度或特定吸收速率的目的，是否達(dá)藥物控釋，并可應(yīng)用這些研究結(jié)果來指導(dǎo)新制劑的設(shè)計(jì)或改造。通過某一結(jié)構(gòu)化合物的代謝研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，結(jié)構(gòu)與代謝消除速率的關(guān)系，既可指導(dǎo)藥物結(jié)構(gòu)的改造，也可能為新的先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)提供重要的理論依據(jù)。

10.

臨床前藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)：◆研究目的?！粼谛滤幯芯康腎期和II期臨床實(shí)驗(yàn)中，要求對(duì)新藥進(jìn)行臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究，為指導(dǎo)臨床安全有效用藥提供依據(jù)，特別是通過血液濃度與療效和毒性關(guān)系的觀察更具有指導(dǎo)作用?！鬒期臨床實(shí)驗(yàn)的藥物動(dòng)力學(xué)研究一般在健康人中進(jìn)行一次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究?！鬒I期臨床實(shí)驗(yàn)的藥物動(dòng)力學(xué)研究一般在患者中進(jìn)行，可分為不同的劑量，一次和多次實(shí)驗(yàn)。

11.GCP的主要內(nèi)容：◆對(duì)新藥臨床實(shí)驗(yàn)的審批及實(shí)驗(yàn)前的要求?！舯Ｗo(hù)受試者權(quán)益的相關(guān)規(guī)定，例如規(guī)定臨床實(shí)驗(yàn)方案必須經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，事前與受試者簽訂知情同意書?！魧?duì)研究者資格要求與職責(zé)規(guī)定。

◆對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所，實(shí)驗(yàn)的服務(wù)條件的要求?！魧?duì)申辦公者及監(jiān)督員的職責(zé)規(guī)定。

◆對(duì)藥物管理部門的有關(guān)要求規(guī)定?！魧?duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)方案的要求。

◆對(duì)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量及安全性監(jiān)控的要求?！魧?duì)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量及安全性監(jiān)控有要求。◆對(duì)實(shí)驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析及總結(jié)報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化要求。

12.

臨床前藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)研究報(bào)告的要點(diǎn)：◆實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?/p>

◆實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；◆受試者選擇條件和數(shù)目以及基本的臨床檢測(cè)結(jié)果；◆生物樣品統(tǒng)計(jì)方法；◆測(cè)定方法認(rèn)證結(jié)果；◆實(shí)驗(yàn)的基本數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果；◆總結(jié)和結(jié)論。

四、論述題：1.

長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)：反復(fù)多次給藥的毒性實(shí)驗(yàn)的總稱。給藥期限從數(shù)天至終生不等?！裟康模河^察長(zhǎng)期重復(fù)給藥對(duì)動(dòng)物是否產(chǎn)生積蓄毒性，毒性反應(yīng)的表現(xiàn)、性質(zhì)和程度，給藥劑量、給藥時(shí)間與毒性效應(yīng)的關(guān)系如何，主要靶器官是什么、損傷的性質(zhì)、程度和可逆性如何，是否產(chǎn)生遲發(fā)性毒性反應(yīng)，在長(zhǎng)期給藥的情況下，耐受劑量是多少，找出安全無毒的劑量，提示臨床需重點(diǎn)觀測(cè)的指標(biāo)，為臨床實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。

◆一般原則①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)周密，實(shí)驗(yàn)條件要嚴(yán)格控制。②觀察指標(biāo)力求全面，應(yīng)能反應(yīng)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的主要功能是否受到損傷，并根據(jù)受試藥物的特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的敏感指標(biāo)。③長(zhǎng)期毒性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循“隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)”的原則。④實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)充分，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)真綜合分析，去偽存真，并選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。⑤結(jié)論應(yīng)能夠說明受試藥物長(zhǎng)期服用時(shí)毒性反應(yīng)的主要特點(diǎn)及安全劑量范圍，提示在臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意觀察的毒性反應(yīng)內(nèi)容。⑥實(shí)驗(yàn)應(yīng)符合GLP的有關(guān)要求。

◆長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)與要求①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：在鼠和犬，應(yīng)為年輕健康的動(dòng)物。②劑量設(shè)計(jì)：高、中、低和對(duì)照。③給藥途徑：原則上應(yīng)與擬推薦臨床的途徑一致，否則說明理由。④給藥周期：根據(jù)臨床擬用臨床周期決定，具體要求我國已參照ICH協(xié)議。⑤檢測(cè)指標(biāo)：一般狀態(tài)觀察、血液學(xué)和血液生化學(xué)檢測(cè)、尿檢查、眼科檢查、其他特殊檢查。⑥病理檢察：肉眼觀察、器官稱重、組織學(xué)檢查、恢復(fù)性觀察。⑦必須注意的影響因素：飼養(yǎng)環(huán)境因素、藥物本身因素。⑧實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析處理：采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的相關(guān)軟件進(jìn)行處理。

2.

以抗病毒、抗菌抗炎、抗腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病疾病等中的一種為例闡述海洋生物活性物質(zhì)具明顯藥理作用的研究進(jìn)展？①抗菌肽：◆抗菌肽：海洋抗菌肽對(duì)細(xì)菌、真菌有廣譜抗菌能力，對(duì)病毒、原蟲及癌細(xì)胞也有作用。一般認(rèn)為，抗菌肽對(duì)具有衣殼病毒有顯著的抵抗作用，而對(duì)無衣殼病毒無效?！赧椝丶皩?duì)蝦肽：鰲素對(duì)流感病毒A和口腔皰疹病毒有抗性，對(duì)人體免疫缺陷病毒有抗性。Masuda發(fā)現(xiàn)的一種新復(fù)合物T22，是一種高效低毒的抗HIV藥。此外，鰲素還具有抑制內(nèi)毒素血癥的能力，有抗凝血作用；對(duì)蝦肽可能有調(diào)理作用。②新抗生素：陸生微生物資源日趨枯竭，新抗生素發(fā)現(xiàn)的速率明顯減慢，科學(xué)投入產(chǎn)出率下降；且大量感染性疾病正對(duì)傳統(tǒng)的抗生素形成耐藥性，從海洋微生物中開發(fā)新的抗菌藥物具有廣闊的前景。其中清霉HN89就是從海南海泥中分離得到的，它的菌株次生代謝物具有廣譜作用。③低溫溶菌酶：一般的溶菌酶多由蛋清中提取，僅對(duì)革蘭陽性菌作用，但一種新型的海洋低溫溶菌酶，具有嗜低溫、抗氧化及溶菌譜廣的特點(diǎn)，能特異地分解革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的細(xì)胞壁，形成溶菌現(xiàn)象。海洋低溫溶菌酶對(duì)臨床分離的致病菌具有很強(qiáng)的抑菌和殺菌活性，對(duì)革蘭陰、陽性菌均具有很強(qiáng)的體外抗菌活性，且對(duì)陽性體外抗菌活性略優(yōu)。

3.

舉例說明現(xiàn)代生物技術(shù)在海洋藥源生物分離、純化與篩選的研究應(yīng)用概況？（從海洋生物培養(yǎng)技術(shù)的研究、海洋酵母培養(yǎng)技術(shù)的研究、海洋微藻培養(yǎng)技術(shù)的研究、分離純化技術(shù)、海洋生物制藥基因工程技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)等方面選取一至2個(gè)方面舉例