治療藥物濃度監(jiān)測(cè)-課件

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)1ppt課件第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)1ppt課件

藥物是治療疾病的主要手段之一。任何藥物都不會(huì)在體內(nèi)創(chuàng)造一新的生理、生化過程，而是通過調(diào)整疾病過程中失調(diào)的內(nèi)源性活性物質(zhì)量或生理生化過程，殺滅抑制病原體等，達(dá)到治療作用。顯然，藥物作用靶位濃度不足或過量，勢(shì)必導(dǎo)致藥物治療的無效或產(chǎn)生新的不良作用，甚可導(dǎo)致藥源性疾病的產(chǎn)生，乃至危及生命。2ppt課件藥物是治療疾病的主要手段之一。任何藥物都不會(huì)在體因此，如何根據(jù)每個(gè)病人的具體情況，制定有效而安全的個(gè)體化藥物治療方案，長期以來一直是困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。雖然試圖通過按體重、體表面積、不同年齡等方法，計(jì)算調(diào)整用藥劑量，但由于影響藥物體內(nèi)過程的因素眾多，具體病人情況千差萬別，因此仍未能很好地解決這一問題。3ppt課件因此，如何根據(jù)每個(gè)病人的具體情況，制定有效而安全的個(gè)體化藥物本世紀(jì)60年代末藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展成熟，使人們得以用簡(jiǎn)練的數(shù)學(xué)公式表達(dá)藥物在體內(nèi)隨時(shí)間的量變規(guī)律。而60年代末和70年代初，相繼報(bào)告了普魯卡因胺和地高辛藥物效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系，形成了以血藥濃度為客觀依據(jù)，調(diào)整劑量指導(dǎo)臨床用藥的設(shè)想。4ppt課件本世紀(jì)60年代末藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展成熟，使人們得以用簡(jiǎn)練的數(shù)學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）指在藥動(dòng)學(xué)理論的指導(dǎo)下，通過測(cè)定血液或其他體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，藥物中毒的診斷和治療，以提高藥物的療效和安全性。5ppt課件治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonito近年來，世界衛(wèi)生組織（WHO）及我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的統(tǒng)計(jì)資料均顯示，因用藥不當(dāng)而致死者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當(dāng)死亡者中，大多是劑量不當(dāng)所致?？梢哉f隨著醫(yī)療技術(shù)整體水平的提高，在TDM的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個(gè)體化的合理用藥方案，是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)。另一方面，也應(yīng)看到TDM工作的開展，使歷來主要為診斷服務(wù)的臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作，開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領(lǐng)域。6ppt課件近年來，世界衛(wèi)生組織（WHO）及我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏度、特異性的檢測(cè)方法的引入，使僅微量存在的藥物檢測(cè)得以進(jìn)行。另一方面，越來越多的藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也相繼確定。以血藥濃度為客觀依據(jù)，運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)制定合理用藥方案的優(yōu)越性，日益為廣大臨床醫(yī)生接受和采用，從而促進(jìn)了TDM的發(fā)展。目前，TDM在歐美等發(fā)達(dá)國家，已成為臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主要常規(guī)工作之一。國內(nèi)一些有條件的醫(yī)院也從80年代起，逐步開展了這一工作。7ppt課件隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏度、特異性的檢測(cè)方法的引入，使內(nèi)容安排：1、概述2、治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)本及預(yù)處理3、藥物濃度測(cè)定常用技術(shù)及評(píng)價(jià)4、進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的主要藥物5、TDM的臨床意義8ppt課件內(nèi)容安排：1、概述8ppt課件

第一節(jié)概述

一、TDM的主要任務(wù)是通過靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。9ppt課件第一節(jié)概述

一、TDM的主要任務(wù)9ppt課件

二、血藥濃度與藥理作用

藥物的治療作用或不良反應(yīng)，都是通過藥物和靶位受體間的相互作用而產(chǎn)生。

當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)到分布平衡后，雖然血液和靶位的藥物濃度往往并不相等，但血藥濃度與藥物效應(yīng)間存在相關(guān)性。故檢測(cè)相對(duì)易采集的血藥濃度，替代心、腦、腎等難以取樣的靶位藥物濃度。10ppt課件

二、血藥濃度與藥理作用藥物的治療作用或不良反藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系

11ppt課件藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系11ppt課件無論是藥物的治療作用還是不良反應(yīng)，從本質(zhì)上說，都是通過藥物和靶位上的受體等大分子物質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生的。這種相互作用符合質(zhì)量作用定律，因此，藥物效應(yīng)是否出現(xiàn)及其強(qiáng)弱，取決于靶位的藥物濃度。血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用，除直接在靶位局部用藥外，到達(dá)上述臟器的藥物均是從血液分布而至。12ppt課件無論是藥物的治療作用還是不良反應(yīng)，從本質(zhì)上說，都是通過藥物和

藥物在體內(nèi)達(dá)分布平衡時(shí)，雖然血液和靶位的藥物濃度往往并不相等，但對(duì)絕大多數(shù)藥物，特別是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物，其血藥濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。換言之，即藥物效應(yīng)與血藥濃度間存在著相關(guān)性。13ppt課件藥物在體內(nèi)達(dá)分布平衡時(shí)，雖然血液和靶位的藥物濃度往往并根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系

治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度最小有效濃度14ppt課件根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無效范三、治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案?jìng)€(gè)體化1、需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)（1）治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；（2）個(gè)體差異大（3）有其他臟器疾患（4）需長期服用15ppt課件三、治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案?jìng)€(gè)體化1、需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)15p需進(jìn)行TDM的藥物

分類

藥

品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等16ppt課件需進(jìn)行TDM的藥物分類2、不必進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)

（1）有客觀而簡(jiǎn)便的觀察藥物作用的指標(biāo)（2）有效血藥濃度范圍大、毒性小（3）短期服用17ppt課件2、不必進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)

（1）有客觀而簡(jiǎn)便的觀察藥物作用的3、給藥方案?jìng)€(gè)體化的實(shí)施1、臨床病人個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的測(cè)定臨床上個(gè)體給藥方案的設(shè)計(jì)與調(diào)整，有賴于預(yù)知病者的一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。為求取這些參數(shù)，必須測(cè)定血藥濃度。

2、給藥方案設(shè)計(jì)根據(jù)血藥濃度、藥代動(dòng)力學(xué)公式及動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整臨床用藥方式、用量、授藥速度等。18ppt課件3、給藥方案?jìng)€(gè)體化的實(shí)施1、臨床病人個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的測(cè)定第三節(jié)

治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)本及預(yù)處理一、常用標(biāo)本及收集1.血清（漿）

在藥物的體內(nèi)過程中，血漿中的藥物（血藥）起了中央樞紐的作用，可視做藥物體內(nèi)變化的一面鏡子，因此有關(guān)藥動(dòng)學(xué)的資料幾乎均是通過對(duì)血藥的研究獲取的。另一方面，絕大多數(shù)藥物在達(dá)到分布平衡后，雖然不是均勻分布，但血藥濃度和靶位藥物濃度成比例，故也和效應(yīng)間存在量效依存關(guān)系。現(xiàn)已建立了不少藥物的治療血藥濃度范圍及中毒水平的群體資料，并且血液也易于采集。19ppt課件第三節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)本及預(yù)處理一、常用標(biāo)本及收集1.血

由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的標(biāo)本。以血液為TDM標(biāo)本時(shí)，測(cè)定血漿或血清中的藥物均可，因?yàn)樗幬锊缓脱獫{纖維蛋白結(jié)合，許多藥物的對(duì)比研究也證實(shí)了血漿和血清中的濃度相等。為避免抗凝劑與藥物間可能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)及對(duì)測(cè)定過程的干擾，TDM工作中通常以血清為檢測(cè)標(biāo)本。20ppt課件由于以上原因，血液是TDM工作中最常使用的標(biāo)本。以血液2.唾液

優(yōu)點(diǎn)：⑴無損傷采集，病人樂意接受；⑵唾液藥物濃度與血漿中游離藥物濃度相關(guān)性高。缺點(diǎn)：⑴pH波動(dòng)較大（約6.2~7.6）；⑵唾液分泌量及成分受機(jī)體功能狀態(tài)和多種藥物影響。⑶唾液藥物濃度與藥物效應(yīng)間關(guān)系的資料極少。唾液標(biāo)本的收集:在自然分泌狀態(tài)下進(jìn)行。21ppt課件2.唾液21ppt課件3.尿液1、隨著尿液生成過程中的濃縮，尿藥濃度逐漸升高，大多遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出血藥濃度，因此易于測(cè)定2、尿液pH改變對(duì)其中的藥物解離度的影響所致被動(dòng)擴(kuò)散重吸收的變化3、尿液pH隨飲食成分、水電解質(zhì)和酸堿平衡狀態(tài)的改變而變化，可有較唾液pH更大的波動(dòng)4、對(duì)用作治療泌尿道感染的藥物，及可產(chǎn)生腎小管損害的藥物，檢測(cè)尿藥濃度則有其特殊意義22ppt課件3.尿液1、隨著尿液生成過程中的濃縮，尿藥濃度逐漸升高，大二、取樣時(shí)間在藥動(dòng)學(xué)理論、公式和參數(shù)的指導(dǎo)下，根據(jù)進(jìn)行TDM的目的，按以下原則確定：1.監(jiān)測(cè)、調(diào)整用藥方案

應(yīng)在達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后再取樣。2.急性藥物中毒的診斷應(yīng)立即取樣測(cè)定3.治療效果監(jiān)測(cè)根據(jù)臨床需要確定取樣時(shí)間，監(jiān)測(cè)搶救效果。23ppt課件二、取樣時(shí)間在藥動(dòng)學(xué)理論、公式和參數(shù)的指導(dǎo)下，根據(jù)進(jìn)行TDM三、樣品預(yù)處理目的：不破壞待測(cè)定成分的前提下，濃縮純化待測(cè)組分，以減少干擾，提高檢測(cè)靈敏度、特異性，并降低對(duì)儀器的污染和損害。預(yù)處理：去蛋白、提取和化學(xué)衍生物化學(xué)反應(yīng)。24ppt課件三、樣品預(yù)處理目的：不破壞待測(cè)定成分的前提下，濃縮純化待測(cè)組1、去蛋白：沉淀離心法優(yōu)點(diǎn)：最為簡(jiǎn)便快捷，并且結(jié)合提取的要求，選用合適的酸、堿和有機(jī)溶劑，與提取同步進(jìn)行，故最常選用缺點(diǎn)：由于藥物和血漿蛋白的結(jié)合，大多是通過離子鍵、氫鍵等較弱的作用力形成。當(dāng)使蛋白質(zhì)變性沉淀時(shí)，這種結(jié)合也同時(shí)被破壞，釋放出藥物，若需要單獨(dú)測(cè)定游離藥物濃度時(shí)，不能采用此法。25ppt課件1、去蛋白：沉淀離心法25ppt課件2、提?。簽榱吮M可能選擇性地濃縮待測(cè)組分，以提高檢測(cè)的靈敏度，并改善檢測(cè)方法的特異性，減少干擾，除免疫化學(xué)法外，TDM使用的多數(shù)檢測(cè)方法均需進(jìn)行提取。提取方法有液-液提取和液-固提取兩種26ppt課件2、提?。?6ppt課件液-液提取：原理：由于大多數(shù)藥物都是有機(jī)化合物，并有不少為弱酸、弱堿。它們?cè)趐H不同的溶液中，將發(fā)生程度不等的解離。因此，應(yīng)選用對(duì)待測(cè)物溶解度高、與所用標(biāo)本不相混溶也不發(fā)生乳化的有機(jī)溶劑，并根據(jù)待測(cè)物的酸堿性和pKa，酸化或堿化樣本，使待測(cè)物盡可能多地以脂溶性高的分子態(tài)存在，從而主要分配到有機(jī)溶劑中，這類方法由于樣本和提取介質(zhì)均為液相，故稱液-液提取。27ppt課件液-液提?。?7ppt課件液-固提取又稱固相柱提取，是近年發(fā)展的一種提取方法?？筛鶕?jù)待測(cè)物的理化性質(zhì)選用一合適的常壓短色譜柱，TDM中常用疏水性填料柱。待標(biāo)本（多經(jīng)去蛋白處理）通過該柱后，以適當(dāng)強(qiáng)度的溶劑洗脫，選擇性收集含待測(cè)組分的洗脫液部分，即可達(dá)到較理想的提取目的。也可用強(qiáng)度不同的溶劑分次洗脫，僅收集洗脫待測(cè)組分。此類提取柱已有數(shù)種商品化生產(chǎn)，可供選用。本法雖比液-液提取繁瑣，但回收率及提取特異性均高是其優(yōu)點(diǎn)。28ppt課件液-固提取28ppt課件化學(xué)衍生物化學(xué)反應(yīng)：用光譜法和色譜法檢測(cè)藥物時(shí)，可根據(jù)待測(cè)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和檢測(cè)方法的要求，通過化學(xué)衍生化反應(yīng)，特異性地引入顯色（可見光分光法）、發(fā)光（紫外、熒光、磷光）基團(tuán)，提高檢測(cè)的靈敏度和特異性29ppt課件化學(xué)衍生物化學(xué)反應(yīng)：29ppt課件多數(shù)藥物或代謝物本身在紫外光區(qū)即存在吸收峰，一些藥物或代謝物受激發(fā)后，本身即可發(fā)射熒光；而另外一些藥物還可通過特異的顯色反應(yīng)用分光法檢測(cè)缺點(diǎn)：存在靈敏度低、特異性差的缺點(diǎn)，特別是易受代謝物干擾。優(yōu)點(diǎn)：光譜法操作簡(jiǎn)便，所需儀器一般臨床實(shí)驗(yàn)室都具備，檢測(cè)成本低，便于推廣。對(duì)治療血藥濃度水平較高，經(jīng)適當(dāng)方法改良光譜法能滿足臨床需要的藥物，現(xiàn)階段仍不失為一可采用的方法30ppt課件多數(shù)藥物或代謝物本身在紫外光區(qū)即存在吸收峰，一些藥物或代謝物第四節(jié)

藥物濃度測(cè)定常用技術(shù)及評(píng)價(jià)

（一）光譜法原理：多數(shù)藥物或代謝物本身即存在紫外光區(qū)吸收峰；一些藥物及代謝物受激發(fā)后，亦可發(fā)射熒光；一些藥物還可通過特異的顯色反應(yīng)用可見光分光法測(cè)定。優(yōu)點(diǎn)：檢測(cè)成本低，易于推廣。缺點(diǎn)：靈敏度低、特異性差，易受光譜學(xué)特性相同或相近的代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。應(yīng)用：用于對(duì)血藥濃度水平較高，安全范圍不是特別狹窄的藥物的監(jiān)測(cè)，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、氨茶堿、苯妥因鈉等。31ppt課件第四節(jié)藥物濃度測(cè)定常用技術(shù)及評(píng)價(jià)

（一）光譜法原理：多數(shù)藥（二）色譜法氣相色譜法（gaschromatograph,GC）和高效液相色譜法（highperformanceliquidchromatography,HPLC）在TDM中得到廣泛應(yīng)用。HPLC和GC相比，不需對(duì)檢測(cè)組分高溫氣化，一般都不必進(jìn)行衍生物化學(xué)預(yù)處理；而且HPLC的固定相（層析柱）種類較多，流動(dòng)相的組成和比例更是千變?nèi)f化，二者適當(dāng)組合，可對(duì)絕大多數(shù)有機(jī)化合物藥物進(jìn)行分離測(cè)定。因此，HPLC為TDM的推薦方法，并常用作評(píng)估其他方法的參考方法。GC-質(zhì)譜(MC)和HPLC-MC聯(lián)機(jī)檢測(cè)，更使這類分析方法性能極大提高。32ppt課件（二）色譜法氣相色譜法（gaschromatograp（三）免疫化學(xué)方法優(yōu)點(diǎn)：⑴靈敏度高，可達(dá)ng甚至pg水平；⑵所需標(biāo)本量少；⑶一般不需對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理，操作簡(jiǎn)便；⑷已有可供現(xiàn)在臨床實(shí)驗(yàn)室較普及的多種自動(dòng)化分析儀使用的各種商品化藥物檢測(cè)試劑盒。存在的主要問題：特異性易受干擾，常出現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果假性偏高。TDM使用的免疫學(xué)方法：放射免疫法、熒光免疫法、發(fā)光免疫法、酶免疫法、免疫磁珠法、免疫比濁法等。33ppt課件（三）免疫化學(xué)方法優(yōu)點(diǎn)：33ppt課件(四)其他技術(shù)1.毛細(xì)管電泳技術(shù)（capillaryelectrophoresis,CE）分離效率和靈敏度高，幾乎不消耗溶劑，并且通過改變緩沖液、檢測(cè)器及其他電泳條件，應(yīng)用范圍更廣。因此，CE近年來在TDM中得到較廣泛的應(yīng)用。2.離子選擇性電極

已有專供檢測(cè)鋰鹽用的鋰離子選擇性電極及儀器，能在床旁1分鐘內(nèi)即完成測(cè)定。34ppt課件(四)其他技術(shù)1.毛細(xì)管電泳技術(shù)（capillary血藥濃度測(cè)定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動(dòng)快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。35ppt課件血藥濃度測(cè)定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動(dòng)快速免疫分析系進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的主要藥物

一、強(qiáng)心甙類目前臨床使用的強(qiáng)心甙類有毒毛花甙K、去乙酰毛花甙（西地蘭）、地高辛、洋地黃毒甙等。其中前兩者因起效快，消除也快,作用維持時(shí)間短，僅有注射劑供急癥短期使用，一般不需進(jìn)行TDM。洋地黃毒甙則因起效慢，消除也慢，一旦中毒很難解救，臨床少用。在需長期使用強(qiáng)心甙時(shí)，一般均選地高辛。36ppt課件進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的主要藥物

一、強(qiáng)心甙類目前臨床使用的強(qiáng)心甙二、抗癲癇藥抗癲癇藥是一類通過不同作用機(jī)制，控制