腸粘膜屏障醫(yī)學(xué)課件

腸粘膜屏障1.腸粘膜屏障1.前言

腸粘膜屏障功能障礙，腸內(nèi)細菌及內(nèi)毒素易位是導(dǎo)致全身炎癥應(yīng)答綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)、系統(tǒng)器官衰竭(MSOF)的重要因素。2.前言腸粘膜屏障功能障礙，腸內(nèi)細菌及內(nèi)前言

腸屏障功能已成為判斷危重病人預(yù)后的重要指標(biāo)，腸道不僅是MODS的靶器官，更是MODS的啟動者。因此，對腸屏障功能衰竭的防治研究已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個重要課題。3.前言腸屏障功能已成為判斷危重病人預(yù)后腸粘膜屏障的組成腸粘膜屏障的損害腸粘膜屏障損害的機制腸粘膜屏障損害的診斷腸粘膜屏障損害的治療腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關(guān)系腸粘膜屏障4.腸粘膜屏障的組成腸粘膜屏障4.一、腸粘膜屏障的組成5.一、腸粘膜屏障的組成5.腸粘膜屏障:

腸道粘膜起到屏障作用，包括生物、機械、化學(xué)、免疫屏障，其中最重要的是免疫屏障。6.腸粘膜屏障:6.腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：

1、粘膜上皮內(nèi)及固有層內(nèi)的免疫組織：粘膜上皮細胞、上皮內(nèi)淋巴細胞、固有層漿細胞。

2、腸壁內(nèi)淋巴組織：上皮下集合淋巴小結(jié)、孤立淋巴小結(jié)。7.腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：

1、粘膜上皮內(nèi)及固腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機制：

1、腸壁內(nèi)存在的淋巴樣組織（小腸最豐富）在抗原刺激下，產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)，中和抗原物質(zhì)（主要是產(chǎn)生大量sIgA）。

2、sIgA包被細菌，形成抗原抗體復(fù)合物，刺激腸道粘液分泌，加速流動，阻止細菌黏附于腸粘膜，使細菌不能從腸內(nèi)進入腸壁。8.腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機制：

1、腸壁內(nèi)存在的淋腸粘膜屏障基礎(chǔ):腸粘膜結(jié)構(gòu)的完整性對維持腸道免疫功能是極其重要的。腸道粘膜結(jié)構(gòu)的破壞是腸粘膜屏障損害的基礎(chǔ)。9.腸粘膜屏障基礎(chǔ):腸粘膜結(jié)構(gòu)的完整性對維持腸道免疫功能是極其重二、腸粘膜屏障損害10.二、腸粘膜屏障損害10.腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。腸道在維持機體正常營養(yǎng)與免疫功能中起著極其重要的作用。腸道是外科應(yīng)激反應(yīng)的中心器官。腸道是人體最大的“貯菌庫”。某些情況下腸道是細菌及毒素侵入人體的危險通道。對腸道功能的全面認(rèn)識：11.腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。對腸道功能的全面認(rèn)識：1腸道:免疫器官腸道是人體最大的外周免疫器官。腸道黏膜相關(guān)的淋巴組織較身體其他組織含有更多的免疫細胞。小腸的腸道相關(guān)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（GALT）是體內(nèi)最豐富的淋巴樣組織。12.腸道:免疫器官腸道是人體最大的外周免疫器官。12.腸道:最大的細菌庫小腸是機體內(nèi)最大的細菌庫腸腔內(nèi)容物細菌種類達500種以上。腸腔內(nèi)細菌密度高達1012/g。13.腸道:最大的細菌庫小腸是機體內(nèi)最大的細菌庫13.腸粘膜屏障損害的原因腸粘膜支持能力下降腸粘膜組織結(jié)構(gòu)和通透性損傷。14.腸粘膜屏障損害的原因腸粘膜支持能力下降14.腸粘膜支持能力下降腸粘膜支持系統(tǒng)主要包括：腸道細菌生態(tài)平衡、合適的營養(yǎng)攝入和健全的免疫系統(tǒng)。任何環(huán)節(jié)的損傷，均導(dǎo)致腸道黏膜支持系統(tǒng)整體受損，并降低粘膜更新和修復(fù)能力。15.腸粘膜支持能力下降腸粘膜支持系統(tǒng)主要包括：腸道細菌生態(tài)平衡、腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞廣譜抗生素的廣泛運用專性厭氧菌占主導(dǎo)地位腸道菌群失調(diào)正常菌群構(gòu)成的腸道生物屏障的破壞16.腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞廣譜抗生素的廣泛運用專性厭氧腸粘膜支持能力下降：機械、化學(xué)屏障破壞長期禁食、長期腸外營養(yǎng)腸道休眠、腸絨毛萎縮、腸粘膜變薄、粘膜更新修復(fù)能力降低消化液、消化酶分泌減少，腸液化學(xué)殺菌能力下降。腸道病菌繁殖17.腸粘膜支持能力下降：機械、化學(xué)屏障破壞長期禁食、長期腸外營養(yǎng)腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局部反應(yīng)第二防線：腸壁或腸系膜淋巴結(jié)、肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。免疫受損、侵入的細菌及毒素易于進入循環(huán)或其他組織。18.腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局腸粘膜組織結(jié)構(gòu)和通透性損傷應(yīng)激狀態(tài)：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷和休克炎性腸病、放療、化療及損傷黏膜藥物腸道腫瘤、腸梗阻腸通透性增加腸粘膜組織缺血、缺氧腸粘膜結(jié)構(gòu)再灌注損傷19.腸粘膜組織結(jié)構(gòu)和通透性損傷應(yīng)激狀態(tài)：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷和休三、腸粘膜屏障損害的機制20.三、腸粘膜屏障損害的機制20.腸粘膜屏障損害的機制粘膜酸中毒氧自由基細胞因子炎性介質(zhì)中性多核粒細胞的粘附腸粘膜缺血、缺氧21.腸粘膜屏障損害的機制粘膜酸中毒氧自由基細胞因子中性多核粒腸粘腸粘膜屏障損害的病理生理創(chuàng)傷、手術(shù)、放療、化療、嚴(yán)重感染、重癥胰腺炎等應(yīng)激狀態(tài)

長期進行腸外營養(yǎng)

腸粘膜萎縮，通透性增高。

腸粘膜水腫，腸絨毛高度降低，腸系膜血管收縮，血流量減少，并加速細胞調(diào)亡，導(dǎo)致腸功能障礙。

22.腸粘膜屏障損害的病理生理創(chuàng)傷、手術(shù)、放療、化療、嚴(yán)重感染、重腸粘膜屏障損害的病理生理腸功能障礙

腸道的消化和吸收功能喪失

腸液大量排出，造成脫水

腸粘連

細菌和毒素移位

腸梗阻

腸源性敗血癥

多臟器功能衰竭(MOF)

23.腸粘膜屏障損害的病理生理腸功能障礙腸道的消化和吸收功能喪失腸粘膜屏障損害的后果腸道細菌繁殖腸道黏膜通透性增加細菌移位24.腸粘膜屏障損害的后果腸道細菌繁殖24.細菌移位機體應(yīng)激反應(yīng)過度或失調(diào)，使腸粘膜屏障受損或衰竭，寄生于腸道內(nèi)的微生物及毒素越過腸粘膜屏障，大量侵入粘膜組織和腸壁、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其他遠隔臟器或系統(tǒng)，這一過程稱為細菌移位。25.細菌移位機體應(yīng)激反應(yīng)過度或失調(diào)，使腸粘膜屏障受損或衰竭，寄生細菌移位SIRSMODSMSOF26.細菌移位SIRSMODSMSOF26.四、腸粘膜屏障損害的診斷27.四、腸粘膜屏障損害的診斷27.

腸粘膜屏障損害的診斷就是腸道通透性功能的診斷，也是腸道細菌移位的間接診斷。腸粘膜屏障損害的診斷28.腸粘膜屏障損害的診斷就是腸道通透性功能的診斷，也是腸

主要方法就是測定尿乳果糖和甘露醇（L/M）比值來判斷腸通透性。腸粘膜屏障損害的診斷29.主要方法就是測定尿乳果糖和甘露醇（L/M）比腸粘膜屏障損害的診斷

乳果糖的分子量為342(0.92nm)，它主要通過小腸粘膜上皮細胞間的緊密連接而吸收。

甘露醇的分子量為182(0.67nm)，主要通過小腸上皮細胞的細胞膜上的水溶性微空而吸收。

腸道粘膜屏障損傷導(dǎo)致上皮細胞間的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使通透性增加，造成乳果糖的吸收量增加。

細胞膜途徑吸收的甘露醇的吸收量無大的變化。

二者在小腸代謝，不吸收入血而從尿中排出。尿中乳果糖和甘露醇比值(L/M)升高

30.腸粘膜屏障損害的診斷乳果糖的分子量為腸道粘膜屏障損傷導(dǎo)致上采用電化學(xué)高效液相色譜法進行檢測。文獻報告北京協(xié)和醫(yī)院測定的正常比值（L/M

）為：0.021±0.0016腸粘膜屏障損害的診斷31.采用電化學(xué)高效液相色譜法進行檢測。腸粘膜屏障損害的診斷31五、腸粘膜屏障損害的治療32.五、腸粘膜屏障損害的治療32.對腸粘膜屏障損害和衰竭應(yīng)注意防重于治。一旦發(fā)生大量細菌移位，很難阻斷由活性物質(zhì)激活的一系列連鎖反應(yīng)。33.對腸粘膜屏障損害和衰竭應(yīng)注意防重于治。33.腸粘膜屏障損害的治療一般措施抗氧化劑抗內(nèi)毒素單克隆抗體抗炎性介質(zhì)調(diào)整腸道菌群營養(yǎng)支持，加強免疫屏障中藥治療34.腸粘膜屏障損害的治療一般措施34.一般措施補充血容量、抗休克、糾正酸中毒抗感染

全身抗感染

選擇性腸道去污增加氧輸送量35.一般措施補充血容量、抗休克、糾正酸中毒35.抗氧化劑阻斷氧自由基的產(chǎn)生：

別嘌呤醇、氧嘌呤醇氧化物清除劑：

白蛋白、超氧化物岐化酶內(nèi)源性抗氧化劑增強劑36.抗氧化劑阻斷氧自由基的產(chǎn)生：

別嘌呤醇、氧嘌呤醇36.抗內(nèi)毒素單克隆抗體HA-1A37.抗內(nèi)毒素單克隆抗體HA-1A37.抗炎性介質(zhì)TNF單克隆抗體血小板激活因子拮抗劑38.抗炎性介質(zhì)TNF單克隆抗體38.調(diào)整腸道菌群補充益生菌補充益生元：是一種不被宿主消化的食物成分,能選擇性刺激一種或幾種結(jié)腸內(nèi)常住菌的活性或生長繁殖,起著增進宿主健康的作用,如雙歧因子、各種寡聚糖,常見的有乳果糖、蔗糖寡聚糖和棉子寡聚糖及寡聚麥芽糖,只能被人體少數(shù)幾種細菌利用,可以起益生菌同樣效果,促進益生菌生長,抑制有害菌達到調(diào)整腸道微生態(tài)平衡的目的。補充合生素：二者合并使用的制劑。39.調(diào)整腸道菌群補充益生菌39.營養(yǎng)支持糾正營養(yǎng)不良早期由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過渡特殊營養(yǎng)物質(zhì)運用40.營養(yǎng)支持糾正營養(yǎng)不良40.糾正營養(yǎng)不良胃腸道免疫功能很大程度上依賴于營養(yǎng)狀況。糾正蛋白質(zhì)—熱量營養(yǎng)不良（PEM）可改善免疫功能。41.糾正營養(yǎng)不良胃腸道免疫功能很大程度上依賴于營養(yǎng)狀況。41.早期由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過渡在腸道功能允許時，僅給與腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）,避免長期腸外營養(yǎng)（PN）引起腸粘膜屏障損害與細菌/毒素移位。42.早期由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過渡在腸道功能允許時，僅給與腸內(nèi)營養(yǎng)特殊營養(yǎng)物質(zhì)運用特殊的營養(yǎng)支持方法和營養(yǎng)素可調(diào)節(jié)胃腸道免疫反應(yīng)，改善免疫力。43.特殊營養(yǎng)物質(zhì)運用43.特殊的營養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺生長激素其他營養(yǎng)物質(zhì)微生態(tài)營養(yǎng)免疫44.特殊的營養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺44.谷氨酰胺（Gln）血漿中含量最高的氨基酸既為氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸合成提供氮源，又能氧化釋放能量。45.谷氨酰胺（Gln）血漿中含量最高的氨基酸45.谷氨酰胺（Gln）腸粘膜細胞及其他快速復(fù)制的細胞的主要能量來源是Gln，而非葡萄糖。腸道是Gln最主要的消耗器官。Gln是免疫細胞的重要能量來源。（特別是淋巴細胞和巨嗜細胞）46.谷氨酰胺（Gln）腸粘膜細胞及其他快速復(fù)制的細胞的主要能量來谷氨酰胺（Gln）腸粘膜細胞本身無法合成和儲存Gln正常情況下飲食提供少量外源性GlnGln主要依靠肌肉和肺泡內(nèi)源性合成創(chuàng)傷/感染后的高分解狀態(tài)，使Gln不足，與前者的嚴(yán)重程度成正比。Gln不足一方面導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良，另一方面導(dǎo)致腸粘膜和免疫細胞饑餓，腸粘膜屏障破壞，甚至衰竭，免疫細胞和免疫球蛋白合成受損，出現(xiàn)細菌移位。47.谷氨酰胺（Gln）腸粘膜細胞本身無法合成和儲存Gln47.補充谷氨酰胺雙肽的有益作用明顯增加腸道黏膜的屏障作用，減少細菌移位。增強內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽的組織水平，改善氮平衡，降低嚴(yán)重感染的并發(fā)癥。48.補充谷氨酰胺雙肽的有益作用明顯增加腸道黏膜的屏障作用，減少細補充谷氨酰胺的有益作用維持骨骼肌細胞內(nèi)的Gln濃度增加氮潴留，刺激蛋白質(zhì)合成增強PN過程中腸粘膜的細胞構(gòu)成增強化療、放療和膿毒癥后粘膜修復(fù)降低化療放療后菌血癥的發(fā)生和改善生存減輕PN或腸內(nèi)要素飲食時的胰腺萎縮和肝脂肪沉積增強PN過程中腸道免疫功能維持化療、膿毒癥和中毒性肝損害后組織中的谷胱甘肽水平刺激正常和炎性小腸對水、鈉和氯的轉(zhuǎn)運促進乙酚水楊酸致胃粘膜損害后的愈合49.補充谷氨酰胺的有益作用維持骨骼肌細胞內(nèi)的Gln濃度49.生長激素生長激素能顯著降低腹腔感染患者的腸粘膜通透性，加用生長激素治療的患者腸粘膜通透性隨治療進程迅速下降,按常規(guī)治療的患者腸粘膜通透性仍維持較高水平。50.生長激素生長激素能顯著降低腹腔感染患者的腸粘膜通透性，加用生生長激素胃腸道粘膜廣泛存在生長激素受體，是生長激素在腸道發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。動物實驗證實:生長激素可以增加小鼠腸粘膜的厚度和絨毛高度,減少單個絨毛內(nèi)的Ｇｏｂｌｅｔ細胞(腸道絨毛中的一種退化性細胞,不再具有吸收功能,其數(shù)量增加說明絨毛的活力較差)數(shù)目。因此,生長激素與生長激素受體結(jié)合,促進腸道粘膜細胞對谷氨酰胺的利用,增加蛋白合成,促進腸粘膜修復(fù),從而降低腸粘膜通透性是有其組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的。51.生長激素胃腸道粘膜廣泛存在生長激素受體，是生長激素在腸道發(fā)揮其他營養(yǎng)物質(zhì)

精氨酸牛磺酸

ω—脂肪酸52.其他營養(yǎng)物質(zhì)52.精氨酸精氨酸具有營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)雙重作用刺激部分激素的強有力的促分泌素。增加膠原合成和傷口愈合。53.精氨酸精氨酸具有營養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)雙重作用53.微生態(tài)營養(yǎng)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)中除常用營養(yǎng)素外，補充免疫刺激和對腸粘膜有營養(yǎng)維護作用的營養(yǎng)素，如谷氨酰胺、精氨酸、磷脂、不飽和脂肪酸，有助于重建腸粘膜屏障，保護其完整性，減少腸腔內(nèi)致病菌的侵襲。補充益生菌重點在于腸內(nèi)營養(yǎng)補充54.微生態(tài)營養(yǎng)免疫腸內(nèi)營養(yǎng)中除常用營養(yǎng)素外，補充免疫刺激和對腸粘中藥治療大黃對腸粘膜屏障保護作用大黃能促進腸粘膜內(nèi)杯狀細胞大量增生,增加腸腔內(nèi)粘液的分泌,保護腸粘膜。內(nèi)毒素模型的生化檢查結(jié)果表明:大黃對腸道、肝臟和血漿中的氧自由基有明顯清除作用。大黃能保護腸粘膜的完整性，具有防止或修復(fù)粘膜損傷的功能。病理形態(tài)學(xué)觀察亦證實大黃可保護腸上皮細胞免受損傷，保護細胞問緊密連接，維持細胞結(jié)構(gòu)的完整。這可能是大黃保護腸粘膜完整性的基礎(chǔ)。55.中藥治療大黃對腸粘膜屏障保護作用55.中藥治療川芎嗪能保護失血性休克再灌注后腸粘膜屏障功能，作用機理可能與其清除體內(nèi)氧自由基、提高一氧化氮水平及阻抑炎性介質(zhì)作用有關(guān)。56.中藥治療川芎嗪能保護失血性休克再灌注后腸粘膜屏障功能，作用機中藥治療早期中藥干預(yù)對腸粘膜屏障具有保護作用。承氣方劑在治療ＭＯＤＳ時能保持腸組織完整性，維持正常的腸道運動。改善腸上皮細胞的功能,承氣方劑和谷氨酰胺一樣具有增強細胞代謝和修復(fù)組織作用。川芎嗪注射液作用于腸管和大網(wǎng)膜毛細血管網(wǎng),使微血管開放,血管內(nèi)靜脈壓下降,組織間液沿壓力梯度回流入血,減輕粘連腸管的水腫,緩解腸腔狹窄。同時可以抗血小板凝聚,有效疏通微循環(huán),使血流加速,回流增加,更有利于減輕腸管腫脹。大黃也能通過活血化瘀作用改善胃腸粘膜血流灌注,對緩解胃腸粘膜缺血缺氧有重要作用。57.中藥治療早期中藥干預(yù)對腸粘膜屏障具有保護作用。57.六、腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關(guān)系58.六、腸粘膜屏障損害與消化科危重疾病的關(guān)系58.重視腸道衰竭在重癥急性胰腺炎發(fā)病中的作用1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害59.重視腸道衰竭在重癥急性胰腺炎發(fā)病中的作用1、急性胰腺炎與腸粘1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害ＡＮＰ后小腸上皮細胞間緊密連接遭到破壞,直觀地反映出腸粘膜機械屏障的損傷情況。ＡＮＰ后24ｈ即已發(fā)生腹腔臟器的細菌移位,其中腸系膜淋巴結(jié)（MLN）移位率達到100%,說明ＭＬＮ是ＡＮＰ時細菌移位的重要途徑之一。大腸桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素能夠較細菌本身更早地穿透腸上皮進入血循環(huán)。腸源性內(nèi)毒素血癥一方面促使炎癥介質(zhì)大量釋放,進一步損害腸屏障,形成惡性循環(huán),一方面引起多種炎癥介質(zhì)的連鎖反應(yīng),是導(dǎo)致ＡＮＰ初期發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥的重要原因。中華實驗外科雜志2000年9月第17卷第5期47160.1、急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害ＡＮＰ后小腸上皮細胞間緊密連接急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害ＳＡＰ時腸道衰竭的直接影響,為腸道細菌移居至胰腺壞死組織而導(dǎo)致感染。間接作用的意義也極為重要,即腸道細菌內(nèi)毒素進入體循環(huán)后,進一步刺激已活化的單核和巨噬細胞,釋放過量的細胞因子和炎性介質(zhì),促使全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生,對胰腺等臟器構(gòu)成“第二次打擊”,誘發(fā)和加重多臟器功能衰竭。61.急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害ＳＡＰ時腸道衰竭的直接影響,為腸道急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害預(yù)防ＳＡＰ并發(fā)腸道衰竭(1)盡早恢復(fù)腸道動力。糾正循環(huán)動力紊亂,改善腸道血液供應(yīng),這是治療基本點。口服生大黃制劑、硫酸鎂、乳果糖及腹部外敷皮硝等促進腸道動力,減輕腸壁水腫。(2)調(diào)節(jié)腸道菌群,改善宿主腸道微生態(tài)平衡。補充寡糖類前生物制劑和有益菌制劑。62.急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害預(yù)防ＳＡＰ并發(fā)腸道衰竭(1)盡早恢急性胰腺炎與腸粘膜屏障損害(3)選擇性腸道去污：以硫酸多黏菌素Ｅ、兩性霉素Ｂ和諾氟沙星為主的ＳＤＤ方案能顯著降低ＳＡＰ患者胰腺壞死組織感染發(fā)生率,降低患者死亡率。(4)盡早實施腸內(nèi)營養(yǎng)。ＳＡＰ時腸道動力的恢復(fù)程度直接影響腸內(nèi)營養(yǎng)的實施。(5)補充外源性生長因子和代謝必需物質(zhì)。生長激素和谷氨酰胺具有顯著的下調(diào)腸黏膜上皮細胞凋亡,抑制炎性因子產(chǎn)生,調(diào)節(jié)腸道局部免疫功能,降低細菌移居等作用。中華消化雜志2