苯海拉明統(tǒng)一版課件

苯海拉明Diphenhydramine1苯海拉明1組胺

外周系統(tǒng)外周系統(tǒng)中的組胺主要儲(chǔ)存于肥大細(xì)胞抗體抗原反應(yīng)引起肥大細(xì)胞細(xì)胞膜通透性改變組胺釋放與受體結(jié)合產(chǎn)生生理病理效應(yīng)免疫反應(yīng)，炎癥，氣管平滑肌，胃酸分泌2組胺外周系統(tǒng)2組胺

生理病理效應(yīng)收縮支氣管和胃腸道平滑肌松弛小血管平滑肌增加毛細(xì)血管通透性刺激胃酸分泌減慢房室傳導(dǎo)，增加心肌收縮力3組胺生理病理效應(yīng)3組胺

免疫調(diào)節(jié)組胺誘導(dǎo)Th1細(xì)胞增殖INF-γ↑誘導(dǎo)炎癥前細(xì)胞因子釋放誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞溶酶體酶釋放影響粒細(xì)胞及成纖維細(xì)胞活性4組胺免疫調(diào)節(jié)組胺誘導(dǎo)Th1細(xì)胞增殖INF-γ↑誘組胺

神經(jīng)通路乳頭狀核細(xì)胞體神經(jīng)元沿下丘腦軸皮層額面，顳面及其他大腦區(qū)域通過(guò)H1受體調(diào)節(jié)包括睡眠，能量，識(shí)別及記憶，抗驚厥等5組胺神經(jīng)通路乳頭狀核細(xì)胞體神經(jīng)元沿下丘腦軸皮層額面，顳面及

中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元胃黏膜壁細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞體內(nèi)組胺來(lái)源6中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元體內(nèi)組胺來(lái)源6組胺受體H1，H2，H3，H4四型受體H1，H2亞型分布較廣泛7次螺旋跨膜結(jié)構(gòu)，G蛋白偶聯(lián)受體7組胺受體7H1受體拮抗劑治療過(guò)敏反應(yīng)減輕紅斑，風(fēng)團(tuán)，瘙癢及流涕過(guò)敏性休克輔助治療（不能代替腎上腺素）中樞作用治療失眠鎮(zhèn)靜止痛暈動(dòng)病8H1受體拮抗劑治療過(guò)敏反應(yīng)減輕紅斑，風(fēng)團(tuán)，瘙癢及流涕過(guò)敏性休苯海拉明H1受體拮抗劑抗膽堿各種過(guò)敏暈動(dòng)病鎮(zhèn)靜術(shù)前催眠局部麻醉帕金森病錐體外系反應(yīng)9苯海拉明H1受體拮抗劑各種過(guò)敏暈動(dòng)病鎮(zhèn)靜術(shù)前催眠局部麻醉帕鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride10鹽酸苯海拉明10副作用常見(jiàn)的副作用：嗜睡、口乾、頭暈、鎮(zhèn)靜、鼻腔粘膜乾燥。其它可能副作用：惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、頭痛、肌肉無(wú)力、興奮（兒童）、神經(jīng)緊張、視覺(jué)模糊等。較嚴(yán)重的副作用：幻覺(jué)、失眠、皮膚起紅疹或有青紫色瘀傷、呼吸困難、精神恍惚或沮喪、突然發(fā)燒、眼睛及皮膚發(fā)黃、發(fā)冷或喉嚨痛、極端疲倦、精神極度興奮等。11副作用常見(jiàn)的副作用：11注意事項(xiàng)禁忌癥：對(duì)Diphenhydramine藥物或其賦形劑成分過(guò)敏者。急性哮喘病患丶新生兒或早產(chǎn)兒丶以及哺乳婦女等不該使用此藥。嗜睡：Diphenhydramine會(huì)造成極大的嗜睡，除非已經(jīng)適應(yīng)了藥物的作用，當(dāng)開(kāi)車(chē)或操作危險(xiǎn)機(jī)械時(shí)，應(yīng)該格外小心謹(jǐn)慎。酒精會(huì)增加此藥的嗜睡作用，應(yīng)當(dāng)避免或限制飲酒。皮試：在做皮膚過(guò)敏反應(yīng)測(cè)試之前，應(yīng)該先通知醫(yī)師有服用此藥。因?yàn)镈iphenhydramine的抗過(guò)敏作用，可能會(huì)干擾皮膚過(guò)敏的測(cè)試結(jié)果。12注意事項(xiàng)禁忌癥：對(duì)Diphenhydramine藥物或其賦形注意事項(xiàng)光敏性：Diphenhydramine會(huì)增加皮膚對(duì)陽(yáng)光的敏感性，如果在陽(yáng)光下曝曬太久，有可能會(huì)導(dǎo)致皮膚過(guò)敏或灼傷，應(yīng)該盡量避免陽(yáng)光直接曝曬，并穿著長(zhǎng)袖衣物，以保護(hù)皮膚。小孩及老年人：對(duì)此藥較為敏感，可能會(huì)引起噩夢(mèng)丶不正常的興奮，及情緒不安等等。老年人較易引起虛幻丶排尿困難丶頭暈丶口舌乾燥丶低血壓等等。

其他：服藥期間有便秘發(fā)生的話，就應(yīng)該多食用蔬菜或水果等幫助消化的食物，并且在許可下，多做運(yùn)動(dòng)或多飲用水分。服用此藥後也許會(huì)產(chǎn)生口渴，但是只要含一塊冰塊或糖果的話，應(yīng)該可以減少此一副作用。

13注意事項(xiàng)光敏性：Diphenhydramine會(huì)增加皮膚對(duì)陽(yáng)過(guò)量中毒14過(guò)量中毒14懷孕及哺乳美國(guó)藥管局(FDA)將此藥歸類(lèi)為懷孕類(lèi)別B級(jí)。少量的藥物會(huì)經(jīng)由母乳到達(dá)嬰兒體內(nèi)，可能會(huì)造成新生兒過(guò)度的興奮、緊張不安及睡眠不正常，同時(shí)，此藥可能會(huì)降低母乳的產(chǎn)生。因此，喂奶的母親應(yīng)該使用其它的乳制品，以取代母乳。15懷孕及哺乳美國(guó)藥管局(FDA)將此藥歸類(lèi)為懷孕類(lèi)別B級(jí)。15藥物改進(jìn)與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物結(jié)合成鹽，如8-氯苯堿（Chlorotheophylline）茶苯海明（又名暈海寧，乘暈寧，Dimenhydrinate）16藥物改進(jìn)與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物結(jié)合成鹽，如8-氯苯堿藥物相互作用鹽酸苯海拉明片可短暫影響巴比妥類(lèi)藥和磺胺醋酰鈉等的吸收。和對(duì)氨基水楊酸鈉同用可降低后者血藥濃度?？稍鰪?qiáng)中樞神經(jīng)抑制藥的作用。17藥物相互作用鹽酸苯海拉明片可短暫影響巴比妥類(lèi)藥和磺胺醋酰鈉等PredictedADMETfeaturesofdiphenhydramine18PredictedADMETfeaturesofdiP糖蛋白對(duì)苯海拉明的影響：P糖蛋白存在于小腸、大腸、膽小管、近曲小管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤(pán)和腎上腺細(xì)胞中。P糖蛋白具有外排泵作用，對(duì)于藥物的分布和排泄有重要影響。苯海拉明是P糖蛋白和CYP3A4的底物。葡萄柚汁會(huì)改變小腸上皮細(xì)胞上P糖蛋白和CYP3A4的行為，導(dǎo)致外排泵作用增強(qiáng)，代謝作用減弱。BBB上的P糖蛋白決定了藥物是否能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及進(jìn)入的量。二代組胺受體抑制劑是P糖蛋白底物。19P糖蛋白對(duì)苯海拉明的影響：19Metabolismofdiphenhydramine:HepaticandRenal20Metabolismofdiphenhydramine:CYP450CYP450CYP450COX-1苯海拉明口服后經(jīng)胃腸吸收，2~3小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰，維持4~6小時(shí)。蛋白結(jié)合率98~99%，t1/2個(gè)體差異較大。極少部分以原形藥物的形式從尿液中排出。絕大多數(shù)以代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)尿液排出。24小時(shí)幾乎完全消除。21CYP450CYP450CYP450COX-1苯海拉明口服后代謝酶導(dǎo)致的藥物相互作用：苯海拉明通過(guò)CYP2D6代謝且是CYP2D6的弱效抑制劑，因此與CYP2D6底物同服會(huì)造成相應(yīng)藥物的藥效增加。β受體阻斷劑：噻嗎洛爾、卡維地洛抗抑郁藥：氯丙咪嗪、帕羅西汀抗精神病藥：硫利達(dá)嗪其他：可待因、右美沙芬、地西泮、美西律、昂丹司瓊、文拉法辛等同樣，同時(shí)服用CYP2D6抑制劑會(huì)導(dǎo)致苯海拉明血藥濃度AUC的增加。強(qiáng)效抑制劑：導(dǎo)致血藥濃度AUC增加5倍以上或清除率減少80%以上氟西汀帕羅西汀奎尼丁弱效抑制劑：導(dǎo)致血藥濃度AUC增加1.25~2倍或清除率減少20%~50%胺碘酮西咪替丁22代謝酶導(dǎo)致的藥物相互作用：22SynthesisofDiphenhydramineHydrochlorideRieveschl,1974FromAnalyticalProfilesofDrugSubstancesvol.3SynthesisofDiphenhydramineHydrochlorideRieveschl,197423SynthesisofDiphenhydramineHRearrangementofQuaternaryAmmoniumFromAnalyticalProfilesofDrugSubstancesvol.324RearrangementofQuaternaryAmDecarboxylationReactionFromAnalyticalProfilesofDrugSubstancesvol.325DecarboxylationReactionFromA合成條件的優(yōu)化——溫度26合成條件的優(yōu)化——溫度26合成條件的優(yōu)化——溶劑配比27合成條件的優(yōu)化——溶劑配比27合成條件的優(yōu)化——反應(yīng)后處理28合成條件的優(yōu)化——反應(yīng)后處理28組胺l替換H1受體拮抗劑：將組胺中的咪唑環(huán)替換成了不同的芳環(huán)叔胺29組胺l替換H1受體拮抗劑：將組胺中的咪唑環(huán)替換成了不同的芳環(huán)組胺l替換氨烷基醚類(lèi)：將組胺中的咪唑環(huán)替換成Ar2CHOAr2CHO叔胺30組胺l替換氨烷基醚類(lèi)：將組胺中的咪唑環(huán)替換成Ar2CHOAr苯海拉明有嗜睡性、中樞抑制作用，可以對(duì)其進(jìn)行改造無(wú)嗜睡作用的抗H1受體特點(diǎn)：極性大脂溶性小不易透過(guò)血腦屏障對(duì)受體的選擇性強(qiáng)現(xiàn)有的研究認(rèn)為，拮抗劑與H1受體結(jié)合時(shí)能夠與靶點(diǎn)口袋內(nèi)部Asp107中的碳酸根發(fā)生電性的相互吸引，并和Lys191形成氫鍵，另外還能跟Phe432、Phe435和Trp158之間形成相互作用苯海拉明改造31苯海拉明有嗜睡性、中樞抑制作用，可以對(duì)其進(jìn)行改造苯海拉明改造組胺與組胺H1受體的結(jié)合方式中間的是組胺可見(jiàn)，組胺相對(duì)組胺受體，非常小32組胺與組胺H1受體的結(jié)合方式中間的是組胺323333H1受體拮抗劑分子均與H1受體蛋白模型具有較高的結(jié)合趨勢(shì)。能夠形成有效的氫鍵以及p－π、π－π相互作用，從而實(shí)現(xiàn)與組胺之間的競(jìng)爭(zhēng)。H1受體拮抗劑的作用34H1受體拮抗劑分子均與H1受體蛋白模型具有較高的結(jié)合趨勢(shì)。能35353636組胺與兩類(lèi)H1受體拮抗劑，由于其分子性質(zhì)的差異，在與受體相互結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的相互作用不盡相同。組胺的分子較小，極性較大，因此在與H1受體結(jié)合時(shí)，構(gòu)型較多，相互作用以氫鍵為主。第一類(lèi)拮抗劑（苯海拉明）由于分子極性相對(duì)較小，難以形成有效的氫鍵，但有電性的偶極相互作用存在，配體與受體直接的結(jié)合作用以p－π、π－π作用為主。而第二類(lèi)拮抗劑由于分子極性較強(qiáng)，在與受體結(jié)合時(shí)，不但存在p－π、π－π作用，存在著有效的氫鍵作用。H1受體結(jié)合位點(diǎn)口袋中的Lys191易與各類(lèi)拮抗劑分子形成p－π相互作用，而Tyr431中的酚羥基則易與無(wú)嗜睡作用的H1受體拮抗劑分子形成氫鍵。這些結(jié)合位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)將會(huì)有助于人們揭示過(guò)敏現(xiàn)象的本質(zhì)，并尋找療效更好、副作用更小的抗過(guò)敏藥物。相互作用結(jié)論37組胺與兩類(lèi)H1受體拮抗劑，由于其分子性質(zhì)的差異，在與受體相互對(duì)于1,2,4-三唑并喹唑啉酮類(lèi)H1受體拮抗劑，生物活性隨喹唑啉環(huán)上C-1位取代基R的不同而發(fā)生改變。甲基>乙基>氫原子>正丙基>氯甲基猜想對(duì)于苯海拉明，倘若進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可以參考同屬于H1受體拮抗劑1,2,4-三唑并喹唑啉酮類(lèi)H1受體拮抗劑的特點(diǎn)。