2023年版：中國重癥肌無力診斷和治療指南(全文版)

2023 版：中國重癥肌無力診斷和治療指南(全文版)myastheniagravisMG肌肉接頭(neuromuscularjunction,NMJ)酰膽堿受體(acetylcholinereceptor,AChR)抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶(muscle-specificreceptortyrosinekinase,MuSK)、低密度脂蛋白受體相4(low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein4,LRP4及蘭尼堿受體(RyR等抗體間續(xù)被覺察參與MGAChR聚集、影響AChRNMJ信號傳遞。目前，MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulinszIVIG)、血漿置換(plasmaexchange,PE以及胸腺切除為主。MG全球患病率為(150-250)/百萬，預估年發(fā)病率為(4-10)/MG0.68/10萬，女性發(fā)病率略高；住14.69%0,齡階段均可發(fā)病，3050歲左右呈現發(fā)病雙峰，中國兒童及青少年MG(juvenilemyastheniagravis,JMG)50%,3個發(fā)病頂峰70-74歲年齡組為高發(fā)人群。MyastheniaMyastheniagravisAniibodiwwAChRAnbbcxfaeslaMuSK>>>CcwlementactivationCross-linking近年來，在MG診療方面取得了眾多進展，積存了更多循證醫(yī)學證據5年國內外文獻中的最MG診治指南(2023)更修訂的根底上編寫了本指南。指南承受MGFA臨床分型Osserman分型，旨在對疾病嚴峻程度進展量化評估；提出MG亞組分類，指導精準化治療；對治療目標進展了定義；針對胸腺切除，利妥昔單抗、依庫珠單抗等生物制劑的應用，眼肌型MG(ocularMGzOMG)早期免疫抑制治療以及免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitorszICIs)MG等方面提出了的建議?！?、MG臨床表現、分型及亞組分類1.1臨床表現全身骨骼肌均可受累，表現為波動性無力和易疲乏性，病癥呈“晨輕暮重“，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現為對稱或非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復視，MG最常見的首發(fā)病癥，80%MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可消滅構音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可消滅抬頭困難或不能。肢體無力以近端為著，表現為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常。呼吸肌無力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨消滅眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經支配肌肉較脊神經支配肌肉更易受累。肌無力常從一組肌群開頭，漸漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。局部患者短期內病情可消滅快速進展，發(fā)生肌無力危象。1.2美國重癥肌無力基全會〔MGFA〕臨床分型旨在評估疾病嚴峻程度，指導治療及評估預后〔1〕o疾病嚴峻程度可依據定量MG評分〔quantitativeMGscore,QMGS〕評估〔2〕。MG亞組分類及臨床特點MG臨床表現具有極大異質性，以血清抗體及臨床特點為根底的亞組分類，對MG個體化治療及預后評估更具指導意義〔3〕。OMG:MGFAI型，可發(fā)生于任何年齡階段。我國兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉化。成人發(fā)病的OMG,在眼肌病癥消滅2年內簡潔向全身型轉化，亞裔人群223%-31%，低于西方人群(50%-80%);合并胸腺瘤、特別重復神經電刺激(RNS)結果、AChR抗體陽性、病情嚴峻的OMG更易發(fā)生轉化。早期免疫抑制治OMG繼發(fā)轉化，局部兒童及青少年OMG可能會自行緩解。zAChR-全身型MG(generalizedMG GMG):該類患者血清zAChR抗體陽性，無影像學疑心或病理確診的胸腺瘤；依據發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG(early-onsetmyastheniagravis,EOMG)及晚發(fā)型MG(late-onsetmyastheniagravis,LOMG)。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風險基因相關；LOMG是50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見，少數伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。1.3.3MuSK-MG:1%-4%MG患者血清中可檢測到MuSKAChR抗體(IgG1IgG3)不同，絕大多數MuSKIgG4AChR-IgG極少同時岀現。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現為球麻痹、面頸肌無力。MuSK-MGHLA-DQ5相關，通常不伴胸腺特別。1.3.4LRP4-MG1%-5%的MG7%-33%AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測出LRP4抗體。LRP4-MG的臨床特點尚不完全明確，有硏究說明該亞組患者臨床病癥較輕，局部患者可僅表現為眼外肌受累，很少消滅肌無力危象；也有硏究覺察，LRP4抗體陽性患者均為GMG,表現為嚴峻的肢帶肌無力和/或進展性延髓麻痹。目前爭論尚未覺察LRP4-MG伴有胸腺特別。1.3.5抗體陰性MG:極少AChR、MuSKLRP4抗體，稱為抗體陰性MG。1.3.6胸腺瘤相關MG:約占MG患者的10%-15%,50歲左右。絕大多數胸腺瘤相關MGAChR抗體，除此之外，多合并連接素〔Titin〕RyR抗體，胸腺瘤相關MG病情略重，需要更長療程免疫抑制治療。二、MG關心檢查2.1藥理學檢查甲硫酸斯的明試驗：成人肌肉注射1.0-1.5mg,同時予0.5mg肌肉注射，以消退其M膽堿樣不良反響；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg,最大用藥劑量不超1.0mgo注射前可參照MG臨床確定1次肌力，注射后o每10min160min以改善最顯著時的單項確定分數，依據以下公式計算相對評分作為試驗結果判定值。相對評分=〔試驗前該項記錄評分-注射后每次記錄評分〕/試驗前該項記錄評分x100%。相對評分＜25%為陰性,25%-60%為可疑陽性，＞60%為陽性。o2.2 電生理檢查2.2.1RNS:承受低頻〔2-3HZ〕重復電刺激神經干，在相應肌肉記錄復合肌肉動作電位〔compoundmuscleactionpotentials,CMAP〕。常規(guī)檢測的神經包括面神經、副神經、腋神經和尺神經。持3s,451波的波幅比值進展推斷，波幅10%4波后波幅不再降U字樣轉變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進展檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時需要進展RNS〔30-50HZ〕10sCMAP波幅變化，遞増100%以上為特別，稱為波幅遞増。2.2.2單纖維肌電圖〔SFEMG〕:使用特別的單纖維針電極測量同一神經肌纖維電位間的間隔是否延長來反映NMJ處的功能，通過測定“抖動“〔Jitter〕硏究神經-肌肉傳遞功能。“抖動“—般為15-35JJS,超過55|JS 為“抖動增寬“，一塊肌肉記錄20個“抖動〃中有2個或2個以上大于55ps則為特別。檢測過程中消滅阻滯〔block〕也判定為特別。SFEMG并格外規(guī)的檢測手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響,主要用于OMG或臨床疑心MGRNS未見特別的患者。2.3血清抗體檢測2.3.1AChR50%-60%OMG、85%-90%GMG血清中可檢測AChR抗體。需留意的是AChR抗體檢測結果為陰性時不能排解MG診斷。放射免疫沉淀法(radioimmunoprecipitationassay,RIA)是AChR抗體的標準檢測方法，可進展定量檢測。ELISA法較RIA法敏感性低。O2.3.2抗MuSK抗體：在10%-20%的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測到MuSK抗體，標準檢測方法為RIA或ELISA 2.3.3抗LRP4抗體：在7%-33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測出LRP4抗體。2.3.4抗橫紋肌抗體：包括抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常承受ELISA法檢測， RyR抗體可承受免疫印跡法或ELISA法檢測。2.4胸腺影像學檢查約80%左右的MG患者伴有胸腺特別，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達94%;MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現的胸腺增生；必要時可行CT増強掃描；PET-CT有助于區(qū)分胸腺癌和胸腺瘤。2.5合并其他自身免疫性疾病檢測MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀看有無布滿性甲狀腺腫O大，以及其他自身免疫性疾病相關抗體檢測。三、MG診斷與鑒別診斷3.1診斷依據在具有典型MG臨床特征〔波動性肌無力〕的根底上，3點中的任意一點即可做出診斷，包括藥理學檢查、電生理學特征以及血清抗AChR等抗體檢測。同時需排解其他疾病。全部確MG患者需進一步完善胸腺影像學檢查〔縱隔CTMRI〕,進一步行亞組分類。3.23.2.1OMG的鑒別診斷：〔1〕眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現為過度瞬目動作，可伴有眼部枯燥、刺激感〔需排解枯燥綜合征〕，可能會消滅長時間閉眼，誤認為是上瞼下垂；強光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說話時眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌卩定醇、阿立哌哩或者氯硝西泮治療有效?！?〕Miller-FisherGuillain-Barre綜合征變異型，表現為急性眼外肌麻痹、共濟失調和腱反射消逝，也可表現為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG;肌電圖檢查示神經傳導速度減慢,腦脊液檢查可見蛋白-細胞分別現象，局部患者血清可檢測出抗GQ1b抗體或GT1a抗體。〔3〕慢性進展性眼外肌麻痹z〔chronicprogressiveexternalophthalmoplegiazCPEO〕Kearn-Sayre綜合征〔KSS〕:屬于線粒體腦肌病，CPEO表現為雙側進展性無波動性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。假設同時合并視網膜色素變性、小腦萎縮以及心臟傳導阻滯，即為KSS綜合征。肌電圖檢查示肌源性損害，少數患者可伴有四周神經傳導速度減慢。血乳酸輕度増高，肌肉活檢和基因檢查有助于確診。〔4〕〔oculopharyngealmusculardystrophy〕常染色體顯性遺傳，存在家族史；表現為老年起病的無波動性對稱性眼瞼下垂，斜視明顯，但無復視，漸漸消滅吞咽困難、構音障礙。肌電圖檢查提示肌源性損害。血清肌酶多正常或輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷?！?〕腦干病變：包括腦干缺血性卒中、腫瘤、副腫瘤綜合征、Wernicke腦病、視神經脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)病癥，易于與MG混淆，結合病史、頭顱MRI以及特異性抗體檢測有助于明確診斷。〔6〕眶內占位病變：如眶內腫瘤、膿腫或炎性假瘤等，可表現為眼外肌麻痹并伴結膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷?！?〕腦神經麻痹〔III、IV、VI〕:—側海綿竇感染、腫瘤、非特異性炎癥、頸內動脈海綿竇痿均可表現為單側眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴苦痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷。此外，糖尿病也可引起單純動眼神經或外展神經麻痹。〔8〕Graves眼?。簩儆谧陨砻庖咝约谞钕偌膊。憩F為自限性眼外肌無力、眼瞼退縮，不伴眼瞼下垂。眼眶CTMRI檢查顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進或減退，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體或抗促甲狀腺激素受體抗體陽性。(9)先天性肌無力綜合征(congenitalmyasthenicsyndromes,CMS):是一組罕見的由編碼NMJ構造及功能蛋白的基因突變所致NMJ傳遞障礙的遺傳性疾病，依據突變基因編碼NMJ的分布，CMS可分為突觸前、突觸以及突觸后突變。CMS臨床表現異質性很大，極易被誤診為抗體陰性的MG、線粒體肌病等。多在誕生時、嬰幼兒期消滅眼瞼下垂、睜眼困難、喂養(yǎng)困難及運動發(fā)育遲滯等病癥。青春期漸漸消滅眼球固定，與MG在臨床及電生理表現類似,鑒別主要依靠血清學抗體檢測及全外顯子測序。3.2.2與GMG(1)Lambert-Eaton肌無力綜合征z(LEMS):是免疫介導的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道(voltage-gatedcalciumchannel 經系統(tǒng)副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經內分泌腫瘤。臨床表現：四肢近端對稱性無力，腱反射減低，以口干為突出表現的自主神經病癥，極少消滅眼外肌受累，腱反射在運動后可短暫恢復，其他自主神經癥狀如便秘、性功能障礙、岀汗特別較少見。RNS為低頻刺激z(2-3Hz)消滅CMAP10%;高頻刺激〔20-50HZ〕10sCMAP60%100%。VGCC抗體多呈陽性，合并小細胞肺癌的LEMS可同時消滅SOX-1抗體陽性。〔2〕運動神經元病〔進行性延髓麻痹〕：尤其需與MuSK-MG相鑒別，患者均以延髓病癥為突出表現，進展性延髓麻痹可消滅上運動神經元損害證據；假設患者病程較長，病程中消滅眼瞼下垂及復視，缺乏上運動神經元損害的證據，需警覺有無MuSK-MG的可能MuSK抗體檢測?！?〕CMS:CMS臨床表現異質性大，DOK7、RAPSN、CHATGFPT1CMS幾乎不消滅眼外肌麻痹。GFPT1CMS可表現為四肢肌易疲乏，肌活檢可見管聚攏或空泡樣轉變，GMPPBCMS血清肌酶明顯上升，肌活檢提示為肌養(yǎng)分不良樣轉變；CMS肌電圖可表現為肌源性損害。因此，肌肉活檢及高通量全外顯子測序有助于確診?！?〕肉毒中毒：由肉毒桿菌毒素累及NMJ突觸前膜所致，表現為眼外肌麻痹以及吞咽、構音、咀嚼無力，肢體對稱性緩和性癱瘓，可累及呼吸肌。假設為食物肉毒毒素中毒，在肌無力之前可消滅嚴峻惡心、嘔吐。瞳孔擴大和對光反射遲鈍、四肢腱反射消逝、突出的自主神經病癥有助于將肉毒中毒MG鑒別。電生理檢查結果與LEMS相像：低頻RNS可見波幅遞RNS波幅増高或無反響，取決于中毒程度。對血清、糞便及〔5〕Guillain-Barre表現為緩和性肢體無力，感覺喪失、腱反射減低或消逝。肌電圖示運動感覺神經傳導末端埋伏期延長，傳導速度減慢，傳導波幅降低；腦脊液檢查可見蛋白-細胞分別現象。咽頸臂叢型Guillain-Barre綜合征〔PCB〕以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無力為主要表現，易誤診為MG,尤其是MuSK-MG。PCB多有前驅感染病史，查體可見雙上肢腱反射減低或消逝，腦脊液可消滅蛋白-細胞分別現象，血清抗GT1a抗體可呈陽性，Fisher綜合征共病時，GQ1b抗體也可呈陽性?！?〕慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經?。好庖呓閷У穆赃\動感覺四周神經病，表現為緩和性四肢無力，套式感覺減退，腱反射減低或消逝。肌電圖示運動、感覺神經傳導速度減慢，波幅降低和傳導阻滯。腦脊液可見蛋白-細胞分別現象，四周神經活檢有助于診斷?！?〕炎性肌病：多種緣由導致的骨骼肌間質性炎性病變，表現為進展性加重的緩和性四肢無力和苦痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯上升、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質激素治療有效?！?〕代謝性肌病：如肌肉代謝酶、脂質代謝或線粒體受損所致肌肉疾病表現為緩和性四肢無力，不能耐受疲乏，腱反射減低或消逝，伴有其他器官損害。肌電圖示肌源性損害。血肌酶正常或稍微上升。肌活檢及基因檢測有助于診斷。MG治療4.1.1治療目標：依據MGFA對MG干預后狀態(tài)(post-interventionstatus)的分級(表4),到達微小狀態(tài)(minimalmanifestationstatus,MMS)(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)<1級。4.1.2相關定義：(1)MMS:沒有任何因肌無力引起的功能受限，經專業(yè)的神經肌病醫(yī)生檢查可覺察某些肌肉無力。(2)CTCAE1級：該治療未引起臨床病癥或病癥稍微，不需要干預。(3)危象前狀態(tài)(impendingmyastheniccrisis):MG病情快速惡化，依據臨床醫(yī)生的閱歷推斷，數天或數周內可能發(fā)生肌無力危象(manifestmyastheniccrisis)。危象前狀態(tài)的準時識別、干預可避開肌無力危象的發(fā)生。(4)肌無力危象：MG病情快速惡化，需要馬上開放氣道，關心通氣；或者MGFA分型為V型。(5)難治性MG(refractoryMG:對于難MG尚無統(tǒng)一的標準，基于現有硏究證據定義為：傳統(tǒng)的糖皮質激2種免疫抑制劑(足量、足療程)治療無效，干預后狀態(tài)為無變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的副作用或有免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復賜予IVIGPE以緩解病情；或病程中反復出現肌無力危象。急性加重期治療IVIGPE主要用于病情快速進展、危及生命的狀況，如肌無力危象、嚴峻的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術前和圍手術期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為到達持續(xù)緩解，可同時啟動免疫抑制治療〔非激素類免疫抑制劑〕，因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無力危象，于IVIGPE使用后癥狀穩(wěn)定時添加激素治療。IVIG5-10d左右起2個月左右。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復使用并不能増加療效或削減糖皮質激素的用量?！?〕IVIG使用方法：按體400mg/〔kgd〕5d。副作用包括頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣病癥和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用。〔2〕PE1.0-1.510-14d3-6次置O換， 置換液可用安康人血漿或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持續(xù)1-2個月。副作用包括血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE,宜在感染掌握后使用；如PE期間發(fā)生感染則要樂觀掌握感染，并依據病情打算是否連續(xù)進展PE。IVIG與PE在嚴峻MG中的療效相當，但需留意的是使用IVIG治療后4周內不建議進展PE,這可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG患者中的療效不確定，對于MuSK-MG,推舉使用PE 此外，IVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。4.3藥物治療4.3.1膽堿酯酶抑制劑——病癥性治療：最常用的是漠毗斯的明具是治療全部類型MG的一線藥物，可緩解、改善絕大局部MG患者的臨床病癥。漠毗斯的明應當作為MG患者初始治療的首選藥物，O依據病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯合使用。用法：一般成年60mg(兒童依據具體年齡使用)，口服，3-4次/d,480mg。應依據MG患者對;臭毗斯的明的敏感程度進展溟毗斯的明劑量的個體化應用，到達治療目標時可漸漸減量或停藥。漠毗斯的明的副作用包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動過緩及出汗增多等。妊娠期使用漠毗斯的明是安全有效的。4.3.2免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫哩U票吟(azathioprine,AZA)、他克莫司(tacrolimus,FK-506、嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)圍繞素、甲氨蝶吟(methotrexate)及壞磷酰胺(cyclophosphamide)。非激素類免疫抑制劑在糖皮質激素減量以及預防MG復發(fā)中發(fā)揮重要作用。值得注意的是：目前尚無臨床硏究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統(tǒng)一標準，更多依靠于臨床醫(yī)生的閱歷。(1)MG70%-80%的患者病癥得到明顯改善。主要為口服醋酸潑尼松以及甲潑尼龍。醋酸潑尼松按體0.5-1.0mg/〔kgd〕100mg/d〔糖皮質激素劑量換算關系為：5mg4mg甲潑尼龍〕，2周內起效，6-8周效果最為顯著。75%輕-中度MG對200mg潑尼松具有很好反響，20mg起始，5-7d10mg,至目標劑量。到達治療目標6-8周后漸漸減量，每2-45-1Omg,20mg4-8周5mg,酌情隔日口服最低有效劑量，過快減量可致病情復發(fā)。為避開40%-50%2-3周內病癥一過性加重并有可能誘發(fā)肌無力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴峻或球部病癥明顯的患者，使用糖皮質激素早期更簡潔消滅病癥加重，因此，對上述患者應慎用糖皮質激素，可先使用IVIGPE使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質激素，并做好開放氣道的預備。長期服用糖皮質激素可引起食量増加、體重增加、向心性肥胖、血壓上升、血糖上升、白內障、青光眼、內分泌功能紊亂、精神障礙、骨質疏松、股骨頭壞死、消化道病癥等，應引起高度重視。準時補充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物可預防或減輕骨質疏松，使用抑酸類藥物可預防胃腸道并發(fā)癥。〔2〕AZA:與糖皮質激素聯合使用，有助于激素減量以及防止疾病復發(fā)，GMGOMG的一線用藥。AZA3-6個月起效，1-2年后可達全效，可使70%-90%MG患者病癥得到明顯改善。使用方法：從小劑量開頭，50mg/d,2-450mg,至有效治療劑量為止［1-2mg/(kgd),成人2-3mg/(kgd),2-3次口服］。如無嚴峻或/和不行耐受的不良反響，可長期服用。主要副作用包括骨髓抑制(白細胞削減、貧血、血小板削減)、肝功損害、脫發(fā)、流感樣癥狀及消化道病癥等，6周左右。硫代噤吟甲基轉移酶(thiopurinemethyItransferase)表型或基因型檢測可推測服用AZA過程中白細胞削減的風險。長期服用AZA,1個6個月，應每個月監(jiān)測血3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。假設白細胞計4.0X10A9/LAZA3.0X10A9/L或3倍，應馬上停藥。(3)他克莫司：與圍繞素作用機制相像，通過抑制鈣神經素發(fā)揮免疫調整作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或對其療效差的MG患者，特別是RyR抗體陽性者。他克莫司起2周左右起效，療效呈劑量依靠性。使用方法：3.0mg/d,20.05-0.10mg/(kgd)。建議：可于服藥或者3-4d2-9ng/mL。爭論表＞4.8ng/mLz92%的患者可到達MMS或更好狀態(tài)。主要副作用包括血糖上升、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。(4)MMFAZA,更安全，耐受性好，長期使用可使大多數患者到達MMS0.5-1.0g/d,2次口服；維持劑量1.0-1.5g/d，病癥穩(wěn)定后每年減量不超過500mg/d，突然停藥或快速減量可導致病情復發(fā)及惡化。MMF不行與AZA同時使用。常見不良反響為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反響6個月，3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。(5)圍繞素：通過干擾鈣調2(IL-2)和丫干擾素在內的促炎細胞因子分泌，從而發(fā)揮免疫抑制作用。3-6個月起效，用于對激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。圍繞素早期與激素聯合使用，可顯著改善肌無力病癥，并降低血中AChR抗體滴度，但腎毒性2-4mg/(kgd)口服，使用過程中應監(jiān)測血漿圍繞素藥物濃度，推舉血藥濃度為100-150ng/mL,并依據濃度調整圍繞素劑量。主要副作用包括腎功損害、血壓上升、震顫、牙齦增生、肌痛1次，嚴密監(jiān)測血壓。因壞抱素腎毒性較大以及和其他藥物之間存在相互作用，不作為首選推舉?！?〕環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性及伴胸腺瘤的MG。與激素聯合使用可顯著改善肌無力病癥6-12個月時使激素用量削減。使用方法：成人靜脈滴注400-800mg/2次口服，100mg/d,10-20g,個別患者需要服30g;3-5mg/〔kgd〕2次口服〔不大于1OOmg〕,好轉后減量，2mg/〔kgd〕。兒童應慎用。副作用包括白細胞削減、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠期腫瘤風險等。每次使用前均需要復查血常規(guī)和肝腎功能。〔7〕甲氨蝶吟：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性或伴胸腺瘤的MGo10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制劑產生的消化道不良反響，也可選擇肌肉注射制劑，一般肌肉注射可使患者耐受更高的劑量。副作用包括胃腸1mg/d預防口腔炎，并應親熱關注骨髓抑制及肝功損害等副作用。甲氨蝶吟有生殖致畸性，懷孕或備孕婦女禁用。4.4靶向生物制劑目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經被美國食品和藥物監(jiān)視治理局〔FDA〕批準使用的靶向補體的依庫珠單抗〔eculizumab〕,以及適應證外用藥的靶向B細胞的利妥昔單抗(rituximab,RTX)。此外，一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在臨床前硏究，如靶向BBlymphocytestimulatingfactor,BLyS)的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1靶向B細胞治療：RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過靶向B細胞膜分子CD20B細胞，用于對激素和免疫抑制劑療效差的難治GMG,MuSK-MG,AChR-MG有效。RTX用藥方案目前尚無統(tǒng)一標準，通常為誘導治療序貫維持治療。臨床推舉誘導方案包括標準方案及低劑量方案。(1)標準方案：誘導劑量按體外表積375mg/m2114周，序貫給藥1g2o12次；(2)低劑量方案包括：按體外表積375mg/m2，212次或100+500mg單次治療。維持劑量為按體外表積375-750mg/m24周，患者外周血B細胞比例0,116個月，6B細胞開頭爬升。維持治療更多為閱歷性治療，有醫(yī)生建議臨床復發(fā)時追加RTX6個月賜予一次RTX治療。CD27+記憶B細胞的監(jiān)測有助于推斷疾病復發(fā)以及指導RTX追加給藥。RTX主要副作用包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細胞削減、血小板削減和進展性多灶性白質腦病等。4.4.2補體抑制劑：補體在AChR-MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。依庫珠單抗為靶向補體級聯反響的關鍵組分補體C5的人源化單克隆抗體，可有效抑制C5激活?！楆P于依庫珠單抗在MG有效性及安全性的III期臨床研究(REGAINidentifier:oNCT01997229)以及其開放性擴展爭論顯示：依庫珠單抗對其他免疫抑制治療無效的AChRGMG(AChR-GMG)有顯著療效，56%的患者可到達MMS或藥物緩解。2023FDA批準依庫珠單抗用于AChR-GMG成年患者的治療，其價格昂貴，建議用于中重度、難治性MG。Zilucoplan為另一類靶向補體C5的大環(huán)肽類型抑制劑，可特異C5C5C5aC5b,C5bC6的結合，雙重作用可有效阻止補體級聯反響。與依庫珠單抗不同的是，Zilucoplan(NCT03315130)Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得到快速且4.4.3(1)Belimumab:以BLySIgG1-X單克隆抗體BLySB細胞激活、成熟及存活中發(fā)揮關鍵z作用。Belimumab能夠去除全部的漿細胞、激活BB細胞，但不能去除記憶BBelimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、隨機雙盲勸慰劑對照爭論(NCT01480596)結果顯示，承受Belimumab治療組在12-24周病癥到達持續(xù)緩解的比例較勸慰劑組更高。(2)Efgartigimod(ARGX-113):靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過正常IgGFcEfgartigimodFcRn結合IgG循環(huán)，導致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。EfgartigimodMG治療中的二期臨床試驗已經完成，與勸慰劑比較，Efgartigimod可明顯改善MG臨床病癥(NCT02965573);III期臨床試驗(ADAPT)結果顯示，67.7%承受EfgartigimodAChR-GMG患者達至I」治療終點o(NCT03669588)4.5胸腺切除4.5.1伴胸腺瘤MG:o合并胸腺瘤的MG應盡早行胸腺切除手術，經胸骨正中入路擴大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標準手術方式。擴大胸腺切除指的是在不損傷喉神經、左側迷走神經及膈神經的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數存在于前縱隔脂肪中，除此之外，還包括位于包膜、側甲及橫膈膜的脂肪組織。4.5.2非胸腺瘤OMG:對其他治療無效的OMG患者可行胸腺切除，據報道緩解率為6%-50%。一項硏究回憶性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中33.5個月，84.6%的患者到達了完全緩解；一項薈萃分析顯示，OMG可從胸腺切除獲益，該療效需多中心隨機比照硏究進一步證明。4.5.3非胸腺瘤GMG:針對非胸腺瘤AChR-GMG,推舉在疾病早期行胸腺切除，可削減其他免疫抑制劑使用。一項首個全球多中心隨機比照硏究(MGTX)覺察，胸腺切除可長期改善AChR-GMG的臨床病癥，有助于激素減量和削減合并使用AZA等免疫抑制劑。MuSK-MG6-24個月不等。局部MG患者經胸腺切除后可完全治愈，也有局部MG患者胸腺切除仍需長期免疫抑制治療。胸腺切除方式包括經典的經胸骨正中胸腺切除以及近年來廣泛應用的微創(chuàng)手術切除胸腺，如電視關心胸腔鏡(video-assistedthoracoscopicsurgery,VATS)及“達芬奇“系統(tǒng)機器人。微創(chuàng)手術已成為胸腺切除的主流術式，與開胸手術相比，微創(chuàng)手術創(chuàng)傷小，住院時間短，止痛藥物使用少，創(chuàng)口外觀處理效果更美觀。目前尚無這兩種術式的隨機比照比較硏究。胸腺切除需在患者病情相對穩(wěn)定，能夠耐受手術的狀況下進展。假設病癥嚴峻，除非疑心高度惡性胸腺瘤者外，可先賜予相應治療，待病情穩(wěn)定后再行手術，有助于削減、防止術后肌無力危象的發(fā)生。4.6自體造血干細胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplant,AHSCT)AHSCT在MG中的硏究僅為小樣本病例報道。國內有學者使用體外純化的自體外CD34+細胞移植治療5MG,結果顯示患者遠期療效好，耐受性良好?！梿沃行某x究對7AHSCT治療的難治性MG進展12年隨訪，全部患者均不需要服用任何藥物，到達完全緩解。AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是密觀看，一旦發(fā)生馬上轉移至生兒監(jiān)護室。4.8.3成人OMGOMG,尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽性及RNS特別的患者，推舉早期使用激素及免疫抑制劑。盡管目前尚無隨機比照爭論的證據，但多項回憶性爭論及薈萃分析結果說明，早期使用潑尼松及其他免疫抑制劑不僅可改善眼肌無力病癥，還可防止OMG繼發(fā)全身化。4.8.4GMG:激素和免疫抑制劑聯合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺特別，如胸腺瘤或胸腺增生，應早期行胸腺切除。4