慢性白血病課件

CML診斷標(biāo)準(zhǔn)CML診斷標(biāo)準(zhǔn)1CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)胞＜10%沒(méi)有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)加速期（AP）脾臟大小增加或WBC計(jì)數(shù)增高持續(xù)性白細(xì)胞>10x109/L和/或增高或進(jìn)行性脾腫大與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（<100x109/L)或增高<1000x109/L克隆演變PB中嗜堿細(xì)胞≥20%PB或BM中原始細(xì)胞10–19%（1-3易見(jiàn)于從CP進(jìn)展至AP，4-5多提示AP進(jìn)展至BP）急變期（BP）PB或BM中原始細(xì)胞≥20%骨髓活檢原始細(xì)胞集聚髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)C(jī)ML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細(xì)2病史特征女性，38歲，因乏力、腹脹半月，2009年4月診斷為CML-CP初始診斷檢查結(jié)果：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC：85×109/LHb：68g/LPlt：100×109/L骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)：46,XY,Ph+[20/20]Bcr-Abl融合基因：73%。Sokal：中危病史特征女性，38歲，因乏力、腹脹半月，2009年4月34疾病類(lèi)型治療建議慢性期一線(xiàn)所有患者伊馬替尼400mg/d二線(xiàn)伊馬替尼不耐受伊馬替尼療效欠佳伊馬替尼失敗達(dá)沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼原有劑量繼續(xù)治療或提高劑量；達(dá)沙替尼或尼洛替尼達(dá)沙替尼或尼洛替尼，進(jìn)展至AP/BP或存在T315I突變接受allo-HSCT三線(xiàn)達(dá)沙替尼或尼洛替尼療效欠佳達(dá)沙替尼或尼洛替尼失敗繼續(xù)達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療，有警告因素者（即，既往伊馬替尼血液學(xué)耐藥，突變）和EBMT危險(xiǎn)評(píng)分≤2的患者可選擇allo-HSCTAllo-HSCT加速期和急變期一線(xiàn)未接受過(guò)TKI治療患者二線(xiàn)既往接受過(guò)伊馬替尼治療患者

先予伊馬替尼600mg或800mg，存在伊馬替尼不敏感突變的患者達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療，之后allo-HSCT先予達(dá)沙替尼或尼洛替尼，之后allo-HSCTELN推薦CML的治療Allo-HSCT：異基因造血干細(xì)胞移植；AP：加速期；BP：急變期;EBMT：歐洲骨髓移植協(xié)作組；BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–514疾病類(lèi)型治療建議慢性期二線(xiàn)伊馬替尼不耐受達(dá)沙替尼或尼洛替4CML預(yù)后評(píng)估通過(guò)Sokal預(yù)后積分公式評(píng)估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始細(xì)胞-2.1)血小板計(jì)數(shù)（×109／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)

Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2CML預(yù)后評(píng)估通過(guò)Sokal預(yù)后積分公式評(píng)估：血小板計(jì)數(shù)（×5CML-CP治療反應(yīng)的定義血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）·血小板計(jì)數(shù)<450×109/L·白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L·外周血中無(wú)髓性不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%·骨髓中原始細(xì)胞<5%·無(wú)疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR測(cè)不到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本或巢式PCR（-）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）較（本中心）治療前BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本基線(xiàn)值下降≥3log微小(MinorCyR)Ph+36%-90%無(wú)Ph+>90%CML-CP治療反應(yīng)的定義血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞6CML治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突變分析頻率每周一次，直至確認(rèn)達(dá)到穩(wěn)定CHR隨后每3個(gè)月一次，除非有特殊要求每3-6個(gè)月一次，直至確認(rèn)達(dá)到CCyR達(dá)CCyR后仍應(yīng)每3~6月一次持續(xù)兩年，隨后每12個(gè)月一次每3個(gè)月一次直到獲得穩(wěn)定MMR隨后應(yīng)每6個(gè)月1次若發(fā)現(xiàn)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本升高，應(yīng)當(dāng)每1-3月檢測(cè)1次未達(dá)預(yù)期療效時(shí)有條件者進(jìn)行檢測(cè)方法全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血目測(cè)分類(lèi)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）Q-PCR檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平PCR擴(kuò)增BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本后直接測(cè)序，HPLC,或高分辨溶解曲線(xiàn)CML治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)激酶突7患者基本特征WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時(shí)間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430診斷：CML-CP細(xì)胞遺傳學(xué)：46,XY,Ph+(20/20)融合基因：73%Sokal評(píng)分:中危治療：伊馬替尼400mgqd患者基本特征WBC(×109/L)BCR-ABL(%)18IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預(yù)估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關(guān)死亡為93%)010203040506070809010000122436486072849618自隨機(jī)分組開(kāi)始的時(shí)間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預(yù)估8年總生存率9n=5610年OS87.8%（與CML相關(guān)90.1%）PFS84.8%EFS61.0%北醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年OS87.8%n=5610年北醫(yī)初診CML10累積生存率時(shí)間（月）85.7%92.9%94.0%生存函數(shù)刪失浙醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年預(yù)估OS85.7%累積生存率時(shí)間（月）85.7%92.9%94.0%生存函數(shù)116個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時(shí)間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430細(xì)胞遺傳學(xué)：75%Ph+融合基因：24%治療：伊馬替尼400mgqdCHR/<PCyR6個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10012ELN定義伊馬替尼一線(xiàn)治療的療效：

MMR的作用BaccaraniM,etal.JClinOncol.2009Nov2;[Epubaheadofprint].DOI:10.1200/JCO.2009.25.0779.療效最佳療效欠佳治療失敗警惕基線(xiàn)NANANA?高危?CCA/Ph+*3個(gè)月CHR和至少獲得次要CyR(Ph+≤65%)未獲得CyR(Ph+>95%)<CHRNA6個(gè)月至少獲得PCyR(Ph+≤35%)<PCyR(Ph+>35%)未獲得CyR(Ph+>95%)NA12個(gè)月CCyRPCyR(Ph+1-35%)<PCyR(Ph+>35%)<MMR?18個(gè)月MMR?<MMR?<CCyRNA任何時(shí)間疾病穩(wěn)定或改善的MMR??LossofMMR??Mutations?

喪失CHR

喪失CCyR

突變§CCA/Ph+*?任何轉(zhuǎn)錄本水平的升高?CCA/Ph-?*CCA/Ph+=Ph+細(xì)胞出現(xiàn)克隆性染色體異常；CCA/Ph+盡管發(fā)生于治療過(guò)程中，但是它是診斷時(shí)的一個(gè)警惕因素（例如，克隆進(jìn)展是治療失敗的一個(gè)標(biāo)記物）

。需要進(jìn)行兩次連續(xù)性的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，并且需要在至少兩個(gè)Ph細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)同一CCA。

?MMR指的是BCR-ABL1與ABL1或其他管家基因的比率；按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)是≤0.1%。

?BCR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變依然對(duì)伊馬替尼敏感?！霣CR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變對(duì)伊馬替尼不敏感。?

CCA/Ph-=Ph-細(xì)胞出現(xiàn)克隆性染色體異常。ELN定義伊馬替尼一線(xiàn)治療的療效：

MMR的作用Baccar13CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失?。?月：<CHR6月：Ph+>90%12月：<PCyR18月：<CCyR治療任何時(shí)期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失曾獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph+CE更換二代TKI，例如尼洛替尼HSCT評(píng)估臨床試驗(yàn)有效：3月：CHR6月：MinorCyR12月：PCyR18月：CCyR評(píng)估依從性評(píng)價(jià)藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪(fǎng)視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失?。焊鼡Q二代TKI，例146個(gè)月時(shí)療效欠佳，

CCyR，MMR，EFS和FFS明顯降低Castagnettietal,onbehalfoftheGIMEMACMLWP,ASH2009.98%55%98%62%6個(gè)月時(shí)，預(yù)估CCyR反應(yīng)率6個(gè)月時(shí)，預(yù)估MMR反應(yīng)率療效欠佳療效滿(mǎn)意療效欠佳療效滿(mǎn)意月月比例（%）比例（%）療效欠佳療效滿(mǎn)意療效欠佳療效滿(mǎn)意月月比例（%）比例（%）6個(gè)月時(shí)，不同治療反應(yīng)的無(wú)事件生存6個(gè)月時(shí)，不同治療反應(yīng)的無(wú)失敗生存79%33%85%51%P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.00016個(gè)月時(shí)療效欠佳，

CCyR，MMR，EFS和FFS明顯降低15慢性白血病ppt課件16患者回訪(fǎng)服藥史：不耐受：期間患者出現(xiàn)反復(fù)多次白細(xì)胞減少，予減量及停藥治療仍反復(fù)出現(xiàn)沒(méi)有合并用藥史ABL激酶突變點(diǎn)監(jiān)測(cè)無(wú)突變患者暫不考慮換用二代藥物治療患者回訪(fǎng)服藥史：1712個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時(shí)間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430細(xì)胞遺傳學(xué)：50%Ph+融合基因：11%CHR/<PCyR期間患者仍出現(xiàn)多次白細(xì)胞減少，予復(fù)發(fā)減量及停藥治療無(wú)效12個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)1018ELN療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效最佳療效欠佳治療失敗警惕基線(xiàn)NANANA?高危?CCA/Ph+3個(gè)月CHR和至少獲得次要CyR(Ph+≤65%)未獲得CyR(Ph+>95%)<CHRNA6個(gè)月至少獲得PCyR(Ph+≤35%)<PCyR(Ph+>35%)未獲得CyR(Ph+>95%)NA12個(gè)月CCyRPCyR(Ph+1-35%)<PCyR(Ph+>35%)<MMR18個(gè)月MMR<MMR<CCyRNA任何時(shí)間疾病穩(wěn)定或改善的MMR?LossofMMR?Mutations

喪失CHR

喪失CCyR

突變§CCA/Ph+*?任何轉(zhuǎn)錄本水平的升高?CCA/Ph-ELN療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效最佳療效欠佳治療失敗警惕基線(xiàn)NANA19CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療治療失?。?月：<CHR6月：Ph+>90%12月：<PCyR18月：<CCyR治療任何時(shí)期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失曾獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph+CE更換二代TKI，例如尼洛替尼HSCT評(píng)估臨床試驗(yàn)有效：3月：CHR6月：MinorCyR12月：PCyR18月：CCyR評(píng)估依從性評(píng)價(jià)藥物相互作用考慮突變分析下一階段訪(fǎng)視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療CML-CP伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)伊治療失敗：更換二代TKI，例20格列衛(wèi)失敗治療選擇

2009歐洲白血病專(zhuān)家組（ELN）推薦格列衛(wèi)失敗治療選擇2009歐洲白血病專(zhuān)家組（ELN）推薦21NCCN指南2012V1

NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2012.NCCN指南2012V12212個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%時(shí)間（月）00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/<PCyR換用二代TKI達(dá)希納400mgbid口服12個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)102318個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/CCyR細(xì)胞遺傳學(xué)：0%Ph+融合基因：2.8%治療：達(dá)希納400mgbid，期間無(wú)復(fù)發(fā)出現(xiàn)的白細(xì)胞減少。月18個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)1024不同時(shí)機(jī)換用尼洛替尼，療效差異明顯細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)及時(shí)換用尼洛替尼，可獲得更好的療效不同時(shí)機(jī)換用尼洛替尼，療效差異明顯細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)及時(shí)換用尼25HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009；114:1129.Shan,etal.Haematologica2010;95(2):232-240.二代TKI二線(xiàn)治療結(jié)果患者百分比（%）85%89%59%59%44%44%28%35%這些數(shù)據(jù)來(lái)自非頭對(duì)頭的研究，不可進(jìn)行顯著性差異比較A2101研究入選標(biāo)準(zhǔn)：耐藥或不耐受達(dá)沙替尼2×2研究入選標(biāo)準(zhǔn)：療效不佳或不耐受達(dá)希納?A2101試驗(yàn)N=321達(dá)沙替尼2×2劑量?jī)?yōu)化試驗(yàn)100mgQDN=167HMKantarjian,etal.Blood(A2624個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR/CCyR月細(xì)胞遺傳學(xué)：0%Ph+融合基因：0.03%治療：達(dá)希納400mgbid24個(gè)月WBC(×109/L)BCR-ABL(%)10027結(jié)論根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)隨訪(fǎng)結(jié)果，療效欠佳患者及時(shí)更換二代TKI尼洛替尼可獲得快速的治療反應(yīng)。格列衛(wèi)治療不耐受的患者應(yīng)盡早換用2代TKI。格列衛(wèi)治療失敗的患者疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，建議及時(shí)換用2代TKI。結(jié)論28CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療HSCT（如可行）伊馬替尼600mgQD回到慢性期HSCT（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期HSCT（如可行）無(wú)條件者伊馬替尼或化療伊馬替尼600mgQD回到慢性期臨床研究（如可行）CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療伊馬替29骨髓細(xì)胞學(xué)流式細(xì)胞檢測(cè)細(xì)胞化學(xué)

過(guò)氧化物酶

TdT細(xì)胞遺傳學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+后HSCT(如可行)髓系伊馬替尼治療中疾病進(jìn)展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗(yàn)急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的治療臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗(yàn)HSCT(如可行)臨床試驗(yàn)AML誘導(dǎo)化療+HSCT(如可行)骨髓細(xì)胞學(xué)ALL誘導(dǎo)化療+髓系伊加速期尼洛替尼臨床試驗(yàn)急變期30CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率單中心數(shù)據(jù)：總耐藥發(fā)生率隨疾病進(jìn)展而升高伊馬替尼耐藥%LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2005;103:1659-1669慢性期（400mg）（n=139）加速期（400-600mg）（n=80）髓樣變期（400-600mg）（n=76）CML不同分期伊馬替尼耐藥的發(fā)生率單中心數(shù)據(jù)：總耐藥發(fā)生率隨3132IC50

范圍(ng/mL)伊馬替尼尼洛替尼達(dá)沙替尼未突變153-400<5-130.4-0.9M244V944-182920.1-20.60.7L248V1101-590026-4864.7G250E796->1180025-1160.9-4.1Q252H433-18418-371.7-2.8Y253F1114-527430-660.7-1.5Y253H3800-10442238-6881.3-10E255K18733->590063-2992.8-6.6E255V3605-528296-3843.2-5.6D276G677191.3E279K110419-401.5F311L283-767120.7T315I>3800->11800369->530069.3->500F317L620-442521-483.7-9.1M351T519-28914.1-20.10.6-0.8E355G1404NRNRF359V826-107748-931.1-1.4F359C708NRNRL384M398-165221-222H396R1032-318622-290.7-1.5H396P850-253722-230.3-1.0F486S1609-536917-462.8

二代TKI抑制BCR-ABL過(guò)表達(dá)及其突變NR=notreported達(dá)沙替尼體外抑制未突變BCR-ABL的活性較IM強(qiáng)325倍，較尼洛替尼強(qiáng)20倍；達(dá)沙替尼可抑制幾乎所有IM耐藥突變(T315I除外)，全面克服伊馬替尼耐藥；BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–5132IC50范圍(ng/mL)伊馬替尼尼洛替尼達(dá)沙替尼未3233突變患者(%)不同治療策略的突變分類(lèi)尼洛替尼達(dá)沙替尼T315I14DDM351T12AAG250E12AAF359V9CAM244V9AAY253H8CAE255K7CBH396R7AAF317L6ACE355G4AAQ252H4BBE255V4CBE459K4AAF486S3AAL248V3AAD276G3AAE279K3AAY253F2BAF359C2CAF359I2BAA對(duì)該TKI敏感B對(duì)該TKI敏感性降低，但對(duì)臨床決策或無(wú)影響C臨床證據(jù)強(qiáng)烈建議更換為其它TKID二代TKI無(wú)效最常見(jiàn)少見(jiàn)伊馬替尼治療后對(duì)于各期CML或Ph+ALL進(jìn)行突變檢測(cè)（n=386)BranfordS,etal.Blood2009;114:5426–35二代TKI抑制BCR-ABL突變33突變患者(%)不同治療策略的突變分類(lèi)尼洛替尼達(dá)沙替尼T33伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受耐藥BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2011.

選擇達(dá)沙替尼：存在Y253H、E255K/V、F359C/V突變胰腺炎、糖尿病、電解質(zhì)紊亂選擇尼洛替尼：存在F317L/L、V299L、T315A突變水鈉潴留、胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓、胸科病史、免疫病史、出血事件、心臟疾病病史*若為T(mén)315I突變，則選擇allo-HSCT或臨床試驗(yàn)伊馬替尼失敗患者的藥物治療選擇二代TKI*不耐受耐藥Bacc34伊馬替尼