抗抑郁藥物神經(jīng)遞質的藥理課件

抗抑郁劑神經(jīng)遞質

——臨床使用研究新進展枝江康寧精神病醫(yī)院zjknyy@126.com

李道洋留美學者主任醫(yī)師國家一級心理咨詢師枝江康寧精神病醫(yī)院院長

抗抑郁劑神經(jīng)遞質

——臨床使用研究新進展枝江康寧精神病醫(yī)院1抑郁癥的產(chǎn)生原理抑郁癥的產(chǎn)生原理2一、抑郁癥涉及到的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素（NE）五羥色胺（5-TH）多巴胺（DA）一、抑郁癥涉及到的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素（NE）五羥色胺（5-3二、5-TH在抑郁癥中的生理效應五羥色胺（5-TH）情感遲鈍

心境穩(wěn)定升高五羥色胺（5-TH）情感敏感

降低焦慮抑郁焦慮性抑郁二、5-TH在抑郁癥中的生理效應五羥色胺（5-TH）4三、NE在抑郁癥中的生理效應NE升高NE降低α1↑覺醒精力增加α2↑改善認知β↑抗抑郁α1↓α2↓β↓思睡精力下降意志活動減退認知下降思維遲緩情感低落阻滯性抑郁三、NE在抑郁癥中的生理效應NE升高N5四、DA在抑郁癥中的生理效應DA升高DA降低前額皮質D1受體↑認知改善伏隔核D1受體↑紋狀體D2受體↑增加快感精神運動靈活前額皮質D1受體↓伏隔核D1受體↓紋狀體D2受體↓認知下降思維遲緩快感缺失情感低落精神運動遲鈍意志活動減退阻滯性抑郁四、DA在抑郁癥中的生理效應DA升高DA降低前額皮質D6抑郁癥產(chǎn)生原理總結焦慮性抑郁阻滯性抑郁5-TH濃度低下NE濃度低下（主要）DA濃度低下（次要）抑郁癥產(chǎn)生原理總結焦慮性抑郁阻滯性抑郁5-TH濃度低下7SSRIs

類藥物在臨床治療中的運用SSRIs類藥物在臨床治療中的運用8治療焦慮性抑郁一、SSRIS阻斷5-TH再攝取后產(chǎn)生的效應SSRIS5-TH再攝取門控系統(tǒng)抑制突觸間隙5-TH濃度升高治療焦慮障礙廣泛性焦慮驚恐障礙強迫癥恐怖癥創(chuàng)傷后應激障礙情感遲鈍注：強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙產(chǎn)生的原因亦包括了情感的高度敏感治療焦慮性抑郁一、SSRIS阻斷5-TH再攝取后產(chǎn)生的效應9SSRIs

類藥物的副反應（三高、三低）SSRIs類藥物的副反應（三高、三低）10一、三高三高高肌張力高催乳素（弱）高胃腸反應胃逆蠕動腹瀉厭食惡心嘔吐一、三高三高高肌張力高催乳素（弱）高胃腸反應11二、三低三低低情感反應

低心率低性功能精神遲鈍降4-8次/分二、三低三低低情感反應低心率低性功能精神12SSRIs

類藥物的戒斷SSRIs類藥物的戒斷13一、戒斷原理長期大量使用SSRIs類藥物突觸間隙5-TH濃度升高5-TH受體反復受激動

5TH受體敏感性下降

已經(jīng)低敏的5-TH受體表現(xiàn)出功能不足5-TH傳導低下

5-TH受體敏感性恢復正常5-TH能傳導正常突然停藥

兩周之后

一、戒斷原理長期大量使用SSRIs已經(jīng)低敏的5-TH受體14二、戒斷表現(xiàn)精神系統(tǒng)：激越、焦慮→失眠、惡夢感覺系統(tǒng)：皮膚電擊感運動系統(tǒng)：肌肉酸痛（具體形成原因尚不明確）神經(jīng)系統(tǒng)：共濟失調，眩暈（嚴重的焦慮時可以引起，如驚恐發(fā)作時，嚴重的焦慮，引起眩暈）消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉二、戒斷表現(xiàn)精神系統(tǒng)：激越、焦慮→失眠、惡夢15三、戒斷易感因素1、長期大量使用SSRIs后突然中斷2、半衰期短

五朵金花抗抑郁劑半衰期比較：

去甲氟西?。?天）＞西酞普蘭（33小時≈1.5天）

＞舍曲林（26小時）＞帕羅西?。?4小時）＞氟伏沙明（22小時）

為方便臨床記憶，通記為一天三、戒斷易感因素1、長期大量使用SSRIs后突然中斷16三、戒斷易感因素（續(xù)1）3、誘導代謝的能力氟西?。旧崆郑疚魈仗m＞氟伏沙明＞帕羅西汀

肝藥酶代謝排出

直接抑制活性綜上可見，易感性最高的是氟伏沙明和帕羅西汀三、戒斷易感因素（續(xù)1）3、誘導代謝的能力肝代謝排出直17三、戒斷易感因素（續(xù)2）4、抗膽堿能效應五朵金花中，僅有帕羅西汀具有抗膽堿能效應

長期使用帕羅西汀膽堿能受體長時間不受到激動

突然停藥

膽堿能超敏失眠

擬膽堿效應鼻漏 消化道癥狀惡習嘔吐腹痛腹瀉三、戒斷易感因素（續(xù)2）4、抗膽堿能效應惡習18四、五朵金花中戒斷癥狀反應程度去甲氟西汀四、五朵金花中戒斷癥狀反應程度去甲氟西汀19五、戒斷反應的處理1、恢復原量——24小時候癥狀消失2、緩慢減藥——3個月逐漸減量3、先換用氟西汀——3個月后再逐漸減量五、戒斷反應的處理1、恢復原量——24小時候癥狀消失20SSRI

s類藥物與非典型抗精神病藥物的相互作用SSRIs類藥物與非典型抗精神病藥物的相互作用21一、代謝抗精神病藥物的活性酶

主要酶：細胞色素P450酶醛氧化酶SSRIs類藥物中，主要抑制P4502D6酶活性1A22D6

3A4一、代謝抗精神病藥物的活性酶1A222二、非典型抗精神病藥物的代謝酶

及影響代謝的SSRIs"+"代表非典型抗精神病藥物和SSRIs聯(lián)用后，非典型抗精神病藥物濃度升高的程度二、非典型抗精神病藥物的代謝酶

及影響代謝的SSRIs"+"23文拉法辛的作用原理及不良反應文拉法辛的作用原理及不良反應24一、文拉法辛的雙通道阻滯產(chǎn)生效應原理阻斷NE再攝取突觸間隙NE升高

阻斷5-TH再攝取突觸間隙5TH升高文拉法辛治療治療阻滯性抑郁焦慮性抑郁α1受體激動興奮、激越、失眠惡化一、文拉法辛的雙通道阻滯產(chǎn)生效應原理文拉法辛治療治療阻滯性抑25二、文拉法辛的不良反應（1）5-TH升高產(chǎn)生的不良反應

高肌張力三高高催乳素

高胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）

低情感反應三低低心率低性功能枝江康寧精神病醫(yī)院zjknyy@126.com二、文拉法辛的不良反應（1）5-TH升高產(chǎn)生的不良反應26二、文拉法辛的不良反應（2）NE升高產(chǎn)生的不良反應中樞：α1被激動

焦慮、失眠

β被激動心率升高外周：擬交感神經(jīng)興奮

α1被激動血壓升高

脂肪分解發(fā)熱、出汗二、文拉法辛的不良反應（2）NE升高產(chǎn)生的不良反應27二、文拉法辛的不良反應（3）DA升高（輕微）的不良反應惡化精神病

增加快感二、文拉法辛的不良反應（3）DA升高（輕微）的不良反應28二、文拉法辛的不良反應（4）NE升高、5-TH、DA升高后的綜合效應

高肌張力三高高催乳素

高胃腸道反應

低情感反應(A)三低低心率(B)低性功能（C）中樞：α1被激動

焦慮、失眠（a）

β被激動心率升高（b）外周：擬交感神經(jīng)興奮

α1被激動血壓升高

脂肪分解發(fā)熱、出汗5-TH反應NE反應比較后可見，A和a效應抵消，B和b效應抵消,C和c效應抵消

誘發(fā)精神病

增加快感(c)DA反應二、文拉法辛的不良反應（4）NE升高、5-TH、DA升高后的29米氮平的一阻斷、二阻斷、三阻斷米氮平的一阻斷、二阻斷、三阻斷30一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜α1α2β米氮平升高間隙NE的原理NE神經(jīng)沖動NE焦慮、失眠血壓升高改善認知抗抑郁α2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-米氮平抑制活性一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜α31一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜5-TH1A米氮平升高間隙5-TH的濃度原理及對五羥色胺生理影響5-TH神經(jīng)沖動5-TH消化道癥狀消化反應性功能障礙抗抑郁α2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-5-TH2A5-TH3米氮平抑制活性一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜532米氮平的一阻斷一阻斷阻斷5-TH前膜上的α2受體阻斷NE前膜上的α2受體阻斷α2受體升高間隙的NE和5-TH濃度米氮平的一阻斷一阻斷阻斷5-TH前膜上的α2受體阻斷NE前33米氮平的二阻斷二阻斷阻斷5-TH后膜上的5-TH2A受體阻斷5-TH后膜上的5-TH3受體抵消了這兩個受體被激動時所產(chǎn)生的副反應（性功能障礙、消化道反應）米氮平的二阻斷二阻斷阻斷5-TH后膜上的5-TH2A受體阻斷34米氮平的三阻斷三阻斷阻斷α1受體阻斷組胺受體阻斷膽堿能受體（弱）抵消α1被激動是產(chǎn)生的焦慮失眠副反應口干、便秘（弱）多吃多睡致癲癇米氮平的三阻斷三阻斷阻斷α1受體阻斷組胺受體阻斷膽堿能受體（35米氮平的總結綜上所看，米氮平的主要副反應是產(chǎn)生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的α2受體，使得間隙的NE和5-TH濃度升高，導致NE后膜的α1受體、5-TH2A、5-TH3被激動所產(chǎn)生的效應，但是，米氮平本身就能阻斷α1、5-TH2A、5-TH3受體的活性，因而就抵消了米氮平在使用過程中所產(chǎn)生的大部分副反應！因此，其副反應主要表現(xiàn)在組胺受體被激動后產(chǎn)生的效應。同時，米氮平同時升高了NE和5-TH的濃度，使得其起效時間較快。大約在5-7天左右！米氮平的總結綜上所看，米氮平的主要副反應是產(chǎn)生是由于使用了米36三環(huán)類抗抑郁劑的三擬三抗一阻斷三環(huán)類抗抑郁劑的三擬三抗一阻斷37一、三擬擬5-TH:回收阻斷突觸間隙5-TH濃度升高

擬NE:回收阻斷突觸間隙NE濃度升高擬DA:回收阻斷突觸間隙DA濃度升高三高三低中樞效應外周效應誘發(fā)精神病增加快感一、三擬三高中樞效應誘發(fā)精神病38二、三抗抗α1抗膽堿思睡、鎮(zhèn)靜作用（α1受體激動時，興奮、激越）直立性低血壓（α1受體激動時，血管收縮）中樞思睡（α1受體激動時，興奮、激越）記憶下降（乙酰膽堿是改善記憶的神經(jīng)遞質）抗錐體外系反應（安坦）顏面視力模糊（產(chǎn)生遠視眼效應）口干（唾液腺分泌少）軀體心率升高（降低了膽堿能激動迷走神經(jīng)的心率↑）便秘（降低了膽堿能激動迷走神經(jīng)的腸道蠕動效應）尿潴留（降低了膽堿能激動迷走神經(jīng)的逼尿效應）抗組胺多吃多睡致癲癇體重增加二、三抗抗α1思睡、鎮(zhèn)靜作用（α1受體激動時，興奮、激越）中39阻斷Na+內流（部分）三、一阻斷阻斷心肌細胞Na+內流

心肌細胞Na+內流心肌細胞去極化心肌興奮、收縮三環(huán)抗抑郁劑心肌細胞去極化緩慢臨近細胞連鎖收縮產(chǎn)生心電傳導效應心肌細胞興奮性下降心電傳導緩慢心電傳導阻滯正常狀態(tài)使用三環(huán)藥物阻斷Na+內流（部分）三、一阻斷阻斷心肌細胞Na+內流臨近細40三、一阻斷（續(xù)1）的心電傳導阻滯心室肌自律性升高室性早搏室性三聯(lián)律室性二聯(lián)律室速室顫阿斯綜合征注：三環(huán)抗抑郁劑主要阻斷的是心室肌的鈉離子通道三、一阻斷（續(xù)1）的心心室性早搏室性三聯(lián)律室性二聯(lián)律室速室顫41三、一阻斷（續(xù)2）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應的預防正常成人起始150mg/dECGQRS波群小于于100ms，加量25mgQRS時限大于100ms，停止加藥QRS時限大于100ms，停止加藥QRS波群小于于100ms，加量25mgECG以此類推，直到加量至250mgECG注：QRS正常時限是小于120ms，以100ms為衡量指標的原因是由于ECG檢查具有隨機性、偶遇性，預留20ms的時間，以防傳導阻滯的發(fā)生。三環(huán)類抗抑郁劑使用過程中的藥物加量。（以阿米替林的加量為例）三、一阻斷（續(xù)2）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應的預防正42使用三環(huán)藥物三、一阻斷（續(xù)3）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應的預防有無傳導阻滯病史使用三環(huán)抗抑郁劑后新發(fā)生傳導阻滯可能性的比較既往有傳導阻滯史再次發(fā)生傳導阻滯可能性為7%既往無傳導阻滯史使用三環(huán)藥物再次發(fā)生傳導阻滯可能性為0.4%因而，既往有傳導阻滯史的患者，一般不考慮使

用三環(huán)類抗抑郁劑治療。使用三環(huán)藥物三、一阻斷（續(xù)3）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副43三、一阻斷（續(xù)4）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應的預防老年人使用三環(huán)類抗抑郁劑后的反應及其原理老人（65歲以上）冠脈硬化心肌缺血心肌細胞Na+—K+ATP酶功能低下心肌細胞Na+—K+流動緩慢心肌細胞除極、復極緩慢心電傳導減