原料藥清潔驗證課件

原料藥清潔驗證江蘇豪森醫(yī)藥集團嵇海澄原料藥清潔驗證江蘇豪森醫(yī)藥集團內容法規(guī)對清潔驗證的要求清潔驗證背景清潔驗證的范圍如何開展清潔驗證？內容法規(guī)對清潔驗證的要求清潔驗證背景清潔驗證的范圍如何2023/8/213服務社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如何開展？1、1988年，美國，某藥企生產的消膽胺樹脂藥品在抽檢的過程中發(fā)現含有含有殺蟲劑成分而被召回。2、該制劑廠區(qū)無殺蟲劑生產。同一車間多批產品檢出殺蟲劑溶劑桶重復使用，與殺蟲劑生產用回收溶劑桶共用使用的回收溶劑中污染了殺蟲劑消膽胺樹脂中間體污染了殺蟲劑原料藥消膽胺樹脂污染了殺蟲劑流化干燥設備的捕集袋中發(fā)現殺蟲劑殘留消膽胺召回事件缺少對溶媒桶的監(jiān)控，溶媒的監(jiān)測、桶清洗程序的驗證2023/7/313服務社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如2023/8/214服務社會·營造健康FDA的檢查重點設備清洗的主要目的是防止污染或混料。由于設備清洗維護不當或防塵管理不當，FDA檢查官曾十分注意檢查衛(wèi)生狀況。FDA更注意青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質或激素之間的交叉污染問題，在過去20年間，因實際或潛在的青霉素交叉污染問題，已從市面上撤回大量的藥品。2023/7/314服務社會·營造健康FDA的檢查重點設2023/8/215服務社會·營造健康FDA加強對進口原料供應商的檢查1992年，FDA對一家海外原料藥生產廠發(fā)出了進口警告。該工廠是多品種原料藥生產廠，使用同一設備生產強力甾體類物質和非甾體類物質。僅在FDA檢查時開始清洗驗證工作。FDA檢查時認為該清洗驗證不當，交叉污染的可能性很大，對公眾的健康造成了嚴重威脅。理由之一是：工廠僅尋找沒有前一種物質存在的證據，但是用TLC法檢驗洗滌水之后，找到了設備中還殘留前一產品生產過程中的副反應物質和降解物質的證據。2023/7/315服務社會·營造健康FDA加強對進口原2023/8/216服務社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如何開展？cGMP規(guī)范第74條生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。（第三章設備）2023/7/316服務社會·營造健康背景法規(guī)要求范圍如2023/8/217服務社會·營造健康cGMP規(guī)范第84條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備。生產設備的清潔操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。如需拆裝設備，還應當規(guī)定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒或滅菌，還應當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應當規(guī)定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時間。（第三章設備）2023/7/317服務社會·營造健康cGMP規(guī)范第842023/8/218服務社會·營造健康cGMP規(guī)范第85條已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。（第三章設備）第143條清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

（第七章驗證與確認）2023/7/318服務社會·營造健康cGMP規(guī)范第852023/8/219服務社會·營造健康cGMP規(guī)范第197條生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，

應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（第九章生產管理）20交叉

污染不同原料、輔料及產品之間發(fā)生的相互污染。37污染在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中，原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。（第十四章術語）2023/7/319服務社會·營造健康cGMP規(guī)范第192023/8/2110服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第9條設備的清潔應當符合以下要求：（一）同一設備連續(xù)生產同一原料藥或階段性生產連續(xù)數個批次時，宜間隔適當的時間對設備進行清潔，防止污染物（如降解產物、微生物）的累積。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，必須對設備進行徹底的清潔。（二）非專用設備更換品種生產前，必須對設備（特別是從粗品精制開始的非專用設備）進行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應當有明確規(guī)定并說明理由。2023/7/3110服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2111服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第24條清潔驗證：（一）清潔操作規(guī)程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

2023/7/3111服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2112服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第24條清潔驗證：（三）清潔驗證方案應當詳細描述清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。2023/7/3112服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2113服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第24條清潔驗證：（五）應當采用經驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行，并根據最有害的殘留物來確定，可根據原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據原料藥生產中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產工藝，應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。（七）清潔操作規(guī)程經驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產中操作規(guī)程的有效性。2023/7/3113服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2114服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附錄2第34條原料藥或中間產品的包裝：（一）容器應當能夠保護中間產品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質、不受污染。容器不得因與產品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量。（二）應當對容器進行清潔，如中間產品或原料藥的性質有要求時，還應當進行消毒，確保其適用性。（三）應當按照操作規(guī)程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。（四）應當對需外運的中間產品或原料藥的容器采取適當的封裝措施，便于發(fā)現封裝狀態(tài)的變化。2023/7/3114服務社會·營造健康cGMP規(guī)范—附2023/8/2115服務社會·營造健康歐盟cGMP規(guī)范通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證；某些場合下，還應考慮不直接接觸產品的部分，應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的時間間隔和清潔方法。對于相似產品或相似工藝而言，可從相似產品及工藝中，選擇一個具有代表性的產品和工藝進行清潔驗證。可采用“最差條件”的方法進行單獨的驗證度驗，在驗證中應考慮關鍵因素。為證明方法是經過驗證的，通常應在3個連續(xù)批上使用該清潔效果，并檢驗合格。清潔驗證不應采用“不斷測試，直至清潔”的方式。如果實際產品是有毒物質或有害物質，在清潔驗證中，可以例外地采用物化特性相似的無毒無害物質來模擬。2023/7/3115服務社會·營造健康歐盟cGMP規(guī)范2023/8/2116服務社會·營造健康FDA的要求在FDA的cGMP211.67章節(jié)中規(guī)定了設備清洗驗證的要求。建立書面SOP，其中必須詳細規(guī)定設備各部件的清洗過程必須建立書面的清洗方法驗證通則清法方法驗證通則應規(guī)定驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證合格標準、再驗證時間對各生產系統(tǒng)或各設備部件進行清洗驗證之前，應制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）按上述驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說明清洗方法是否有效。2023/7/3116服務社會·營造健康FDA的要求在F2023/8/2117服務社會·營造健康設備清潔程序清洗劑清潔前存放時間清潔后存放時間清潔后設備在規(guī)定的存放條件下的存放時間需經過驗證一般在生產結束后立即清潔進行清潔效果驗證；如生產結束后不能立即清潔，則必須按生產結束后存放的最長時間進行清潔效果驗證當所用清洗劑與生產工藝無關時，須將清洗劑本身去除到一個安全的標準與產品直接接觸的設備，其清潔程序必須經過驗證同一設備不同部位清潔方式不同，分別驗證取樣點包括最難清潔、關鍵、最有代表性、不同結構材料、產物可能轉移到的與產品非直接接觸部件的部位等不同的清潔程序分別進行驗證不同產品同一清潔程序可選對最難清洗品種驗證發(fā)生清潔程序及影響清潔效果變更時，重新驗證背景法規(guī)要求驗證范圍如何開展？2023/7/3117服務社會·營造健康設備清潔程序清洗2023/8/2118服務社會·營造健康其它除設備外，還應考慮如工器具、潔凈服等擦拭回收率驗證專用分析方法驗證如涉及消毒/滅菌：—清潔結束后的開始消毒/滅菌時間

—消毒/滅菌結束后的存放時間2023/7/3118服務社會·營造健康其它除設備外，還2023/8/2119背景法規(guī)要求范圍如何開展？清潔驗證流程開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段再驗證、定期監(jiān)測階段清潔SOP制定、培訓風險評估方案實施驗證方案制訂、培訓日常監(jiān)測再驗證驗證報告合格不合格偏差、變更確定參照物與合格標準分析方法開發(fā)與驗證2023/7/3119背景法規(guī)要求范圍如何開展？清潔驗證流程背景術語法規(guī)要求范圍如何開展？風險評估化學風險評估物理風險評估1專業(yè)網站數據查詢：——是否有多種藥物中的兩種或者兩種以上為原料的化學反應。2相容性熱分析（DSC）——對照新藥制劑研發(fā)3中間體及成品的降解條件、途徑、產物——在生產條件及清洗條件下是否降解，如降解，降解物如何清除共線生產所有品種每個設備每種清潔程序1單個設備——專用、共用2同一產品不同工序間——同一清潔程序、不同清潔程序3不同產品間——同一清潔程序、不同清潔程序背景術語法規(guī)要求范圍如何開展？風險評估化學風險評估物理風險評基本信息批量在清洗溶劑中的溶解性分子量（含C原子數）生產產品（含中間產品）名稱編號幾類清洗程序每類清洗程序適用的產品產品信息設備信息清洗程序同設備多產品同一清洗程序同設備多產品不同清洗程序專用設備基本信息批量在清洗溶劑中的溶解性分子量生產產品名稱編號幾類清清洗溶劑選擇有機溶劑其它特殊溶劑參照物在清洗溶劑中的溶解性乙醇、丙酮等常用溶劑本步驟或后面步驟用到的溶劑溶解性檢查記錄溶于水不溶于水清洗溶劑有機溶劑其它參照物在清洗溶劑中的溶解性乙醇、丙酮等本清潔參照物選擇1、2個以上不同品種或

同一品種存在多個組分2、使用同一清潔程序時當沒有充分數據的時候最難清潔物質每個品種單獨驗證各產品的溶解性、清潔難易程度、毒性分別進行評分并相乘所得乘積最大的產品清潔參照物1、2個以上不同品種或當沒有充分數據的時候最難清潔清潔參照物選擇一般原料藥合成中的殘留物為目標反應物、溶劑等成分，對于接觸多個原料藥（或中間體）的共用設備，所有這些殘留物都應該清潔干凈通常，選擇最難清潔的那個物質作為參照物，而且相較于溶劑人們更關注目標反應物，因為它是影響下一批產品質量、安全性和療效。在清潔驗證過程中是否要為每個殘留物都制定限度標準并一一檢測？清潔參照物一般原料藥合成中的殘留物為目標反應物清潔參照物選擇毒性在清洗溶劑中的溶解度已知難于清洗，如對設備表面材質有一定附著力包含色料、芳香劑或矯味劑的產品設備的生產量（生產頻率高的產品相應的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應視為標記物清潔參照物毒性包含色料、芳香劑或矯味劑的產品設備的生產量（生在清洗溶劑中的溶解性清潔難易程度藥理毒理/活性數據不溶/幾乎不溶

極微溶解/微溶略溶/溶解易溶/極易溶解很難清潔難清潔易清潔待清洗品種的MACO值MACO小毒性大當MACO值很小時，可用MACO的倒數來表示最難清潔物質清潔參照物選擇在清洗溶劑中的溶解性清潔藥理毒理/活性數據不溶/幾乎不溶極清潔參照物選擇產品名稱毒性ug/cm3溶解度色、嗅、味產量A10易溶無10%B40溶解無20%C40溶解無50%D50微溶有20%從活性成分的毒性、溶解性、色嗅味方面來看，產品A與D被確定為清洗驗證的標記產品。清潔參照物選擇產品名稱毒性溶解度色、嗅、味產量A10易溶無1清潔參照物選擇。MACO值計算

MACO=（SBS×MTDD）/（SF×LDSD）MACO--代表產品A能進入到產品B中而不致引起風險的最大量SBS-----產品B的最小批量MTDD--產品A的最小治療劑量（以質量計）=每次最少給藥量折算成的有效成分的量*每日最少給藥次數SF---安全系數，一般為100-1000，選取較大值LDSD---在設備中生產產品（B）的最大日劑量（以質量計）=每次最高給藥質量*每日最高給藥次數清潔參照物選擇。MACO值計算MACO=（SBS取樣—取樣方法1方法淋洗水取樣優(yōu)點1、方便、取樣面積大2、對無法直接取樣的系統(tǒng)或不經常拆卸的系統(tǒng)進行取樣和評估。缺點受被取樣物的溶解性和流體力學性質影響，或許不能有效溶解、不能形成湍流時，無法反應真實殘留情況。A、不便拆卸或者不宜經常拆卸的設備B、擦拭取樣不方便或者接觸不到的設備C、設備表面平坦，管道多且長的液體產品生產設備能回流的盡量回流；沒有回流條件的充分浸泡（液位必須大于上次生產所達到的最高液位）;

洗滌完成后按照取樣規(guī)程在洗滌路線相通下游的一個或幾個排液口收集最后一步洗滌液作為檢測樣品取樣—取樣方法1方法淋洗水取樣優(yōu)點1、方便、取樣面積大缺取樣—取樣方法2擦拭法取樣優(yōu)點1、對最難清潔部位可直接取樣，通過評估確立每單位面積上污染物或殘留物的水平，直接反映特殊部位殘留物2、干燥的或不溶解的殘留物可以通過物理轉移方法取樣3、可靈活選擇適當的溶劑適用殘留物性質缺點1、取樣面?。?、受取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等影響大，整體較復雜，重現性差；3、取樣材料類型及其對檢驗數據的影響，因為取樣材料可能會干擾檢驗。例如，取樣簽上用的膠合劑會影響對樣品的分析通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留水平評價整套設備的清潔狀況。通過選擇適當的擦拭溶劑、擦拭工具和擦拭方法，可將清潔過程中未溶解的、已干結在設備表面或者溶解度很小的物質擦拭下來，能有效彌補淋洗取樣的不足。取樣—取樣方法2擦拭法取樣優(yōu)點1、對最難清潔部位可直接取樣，取樣—取樣方法2擦拭取樣法（無菌）棉簽：使用前應預清洗以免脫落纖維溶劑：用于溶解殘留物，然后萃取出來以便檢測。測試和萃取的溶劑可以不同，但是不得在設備上遺留有毒物質回收率試驗：回收率單位：mg/擦拭面積（100或25cm2）可接受標準：回收率＞50%，RSD≤20%報告值：最低擦拭回收率取樣—取樣方法2擦拭取樣法（無菌）棉簽：取樣評估1注意淋洗水的用量要大于反應液的最大體積。微生物取樣可擦拭可用淋洗水，而內毒素取樣只能用淋洗水。取樣方法評估形狀不規(guī)則、可拆卸但有很多死角等儲罐或反應釜開口較小或無開口，不易拆卸，管道多且長只適合擦拭取樣只適合淋洗水取樣殘留物的溶解度設備的復雜程度設備的結構取樣評估1注意淋洗水的用量要大于反應液的最大體積。取樣方法評取樣評估2應先擇設備的最差區(qū)域作為取樣點取樣部位包括最難清潔部位微生物、殘留的取樣應分部位取樣驗證方案中應包括評估、設備及其取樣部位描述取樣部位評估最難清潔部位清潔死角清潔劑不易接觸到的部位容易吸附殘留物的部位壓力小、流速很低的部位取樣評估2應先擇設備的最差區(qū)域作為取樣點取樣部位評估最難清潔允許殘留限度生產企業(yè)使用的設備和生產的產品千差萬別確立殘留物限度必須對所有有關物質有足夠的了解所定的限度必須是現實的、能達到和可被驗證的。企業(yè)應當根據其生產設備和產品的實際情況，制定科學合理的，能實現并能通過適當的方法檢驗的限度標準。從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自己確定合格標準?！鍧嵉哪康模杭偈顾幤稡中含有藥品A成份，那么通過清潔，確保在