第七章 DNA合成障礙性貧血

第七章DNA合成障礙性貧血編輯制作侯振江李紅巖第一節(jié)概述

DNA合成障礙性貧血是由于維生素B12和/或葉酸缺乏或其他原因?qū)е翫NA合成障礙，使細胞核發(fā)育障礙所致的一類貧血。概念一、維生素B12和葉酸的代謝

（一）維生素B12維生素B12(vitamineB12）又名鈷胺，是一種含鈷的紅色化合物。由鈷啉環(huán)、鈷原子和一個核苷酸組成。為水溶性B族維生素，耐熱而不耐酸堿。人類血漿中鈷胺的主要形式是甲基鈷胺。

1.來源維生素B12僅由某些微生物（如丙酸菌、灰色鏈霉菌和金霉菌等）合成。人類的維生素B12主要來自動物制品：肝、腎、肉類、禽蛋、乳類和海洋生物等含量豐富。成人每天維生素B12的需要量為2～5μg，體內(nèi)的貯存量約為4～5mg，可供機體3～5年的需要，故一般情況下不會造成維生素B12的缺乏。一、維生素B12和葉酸的代謝

2．吸收和轉(zhuǎn)運食物中的維生素B12在胃內(nèi)通過鹽酸和胃蛋白酶的作用而分離，與來自唾液中的R-蛋白結(jié)合，到十二指腸，在胰蛋白酶作用下，與胃壁細胞分泌的內(nèi)因子（IF）結(jié)合為維生素B12-內(nèi)因子復合體。該復合體在鈣、鎂離子和適當?shù)膒H條件下，與腸粘膜中的特殊受體結(jié)合而被吸收。一、維生素B12和葉酸的代謝

鹽酸、胃蛋白酶12指腸、胰蛋白酶鈣、鎂，pH胃壁細胞的內(nèi)因子影響維生素B12吸收和轉(zhuǎn)運的因素一、維生素B12和葉酸的代謝

維生素B12每天從尿中排泄約0～0.25μg，與肌肉注射量成正比。淚液、唾液及乳汁中排出少量，少量由膽汁排出，但隨膽汁排入腸腔的維生素B12約90%被重吸收。故除非絕對素食或維生素B12吸收障礙，一般不易發(fā)生缺乏癥。3．排泄一、維生素B12和葉酸的代謝

1．組成葉酸(folicacid，F(xiàn)A)又稱喋酰谷氨酸(pteroylglutamicacid)，是由喋啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成。2．性質(zhì)FA屬水溶性B族維生素，性質(zhì)極不穩(wěn)定，易被光和熱分解破壞。FA結(jié)合的谷氨酸越多，越不容易水解。

（二）葉酸

一、維生素B12和葉酸的代謝

3．需要量據(jù)WHO的建議每日葉酸的需要量為：成人200μg，嬰兒60μg，兒童100μg，哺乳期婦女300μg，孕婦400μg。體內(nèi)FA的貯存量約為5～20mg，僅可供成人4個月之用。如補充不足，容易導致缺乏。在溶血性貧血、白血病、惡性腫瘤、妊娠和生長發(fā)育期，每日葉酸的需要量明顯增高，約為正常情況的3～6倍，若補充不足，容易造成葉酸的缺乏。一、維生素B12和葉酸的代謝

4.分布FA廣泛存在于植物和動物制品中，綠葉蔬菜含量豐富。檸檬、香蕉、瓜類、香菇、酵母及動物內(nèi)臟（尤其是肝）等含大量葉酸。因葉酸不耐熱，過度烹煮易被破壞。

5.合成人類不能合成葉酸，必須從食物中獲得。一、維生素B12和葉酸的代謝

6．吸收食物中的葉酸聚合為多谷氨酸鹽，其溶解度低，需先在小腸內(nèi)被γ-谷氨酰胺羥基肽酶分解為單谷氨酸鹽后，才能在空腸近端被吸收。人工合成的FA約80%被吸收。一、維生素B12和葉酸的代謝

7．代謝FA在腸道吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)镹5-甲基四氫葉酸，經(jīng)維生素B12的作用，去甲基后成為四氫葉酸進入細胞內(nèi)。單谷氨酸的四氫葉酸通過ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸，在肝還原為甲基四氫葉酸等形式而儲存。一、維生素B12和葉酸的代謝

8.排泄FA及其代謝產(chǎn)物主要從尿中排泄，膽汁和糞便中也有少量的FA排泄。膽汁中的FA濃度為血液中的2～10倍，大部分被空腸重吸收。一、維生素B12和葉酸的代謝

(三)維生素B12和葉酸在DNA合成中的作用

VitB12影響一、維生素B12和葉酸的代謝

二、維生素B12和葉酸代謝檢驗（一）血清和紅細胞維生素B12

測定1.血清維生素B12測定常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特異度均高于前者，且測定方便。參考區(qū)間200～900pg/ml，低于100pg/ml診斷為缺乏。

2．尿甲基丙二酸測定維生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA受阻，使體內(nèi)甲基丙二酸量增多并從尿中大量排出。正常人尿中僅排出微量(0～3.5mg/24h)。

二、維生素B12和葉酸代謝檢驗3．維生素B12吸收試驗(Schilling試驗)口服57Co標記的維生素B120.5mg，2h后肌內(nèi)注射未標記的維生素B121mg，用于置換體內(nèi)結(jié)合的維生素B12，使標記的維生素B12隨尿排除。收集24h尿液，測定放射性同位素活性，正常人排出量為口服量的7%以上(9%～36%），低于此值提示維生素B12吸收不良。二、維生素B12和葉酸代謝檢驗間隔5天重復上述試驗，且同時口服60mg內(nèi)因子，如排泄轉(zhuǎn)為正常，則證實為內(nèi)因子缺乏，有助于惡性貧血的診斷，否則為腸道吸收不良。以廣譜抗生素代替內(nèi)因子進行試驗，尿中57Co標記維生素B12排出增多，提示維生素B12缺乏是由腸道細菌過度繁殖與宿主競爭維生素B12所致。二、維生素B12和葉酸代謝檢驗（二）血清和紅細胞葉酸測定1.血清和紅細胞葉酸測定用微生物法和放射免疫法測定。參考區(qū)間血清葉酸：6～20ng/ml，葉酸缺乏者常低于4ng/ml；紅細胞葉酸：150～600ng/ml，低于100ng/ml表示缺乏。紅細胞葉酸可反映體內(nèi)貯存情況，血清葉酸易受葉酸攝入量的影響，因此前者診斷價值較大。二、維生素B12和葉酸代謝檢驗2.尿亞胺甲酰谷氨酸(FIGlu)排泄試驗:患者口服組氨酸15～20g，收集24小時尿測定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量:9mg/24h以下。葉酸缺乏時，組氨酸的中間代謝產(chǎn)物PIGlu轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼嵴系K，大量FIGlu在體內(nèi)堆積隨尿排出。二、維生素B12和葉酸代謝檢驗3.有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏的其他檢查

(1)脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗

(2)診斷性治療二、維生素B12和葉酸代謝檢驗第二節(jié)巨幼細胞貧血

巨幼細胞貧血（megablasticanemia,MA）是由于維生素B12和/或葉酸缺乏或其他原因?qū)е翫NA合成障礙，使細胞核發(fā)育障礙所致的一類貧血。概念一、臨床表現(xiàn)（一）巨幼細胞貧血的病因和分類營養(yǎng)性巨幼細胞貧血惡性貧血其他原因所致的巨幼細胞貧血一、臨床表現(xiàn)1.發(fā)病原因①攝入不足②吸收障礙③細菌、寄生蟲奪?、芾谜系K⑤需要增加而得不到補充一、臨床表現(xiàn)2.分類及病因分類常見缺乏原因或疾病葉酸缺乏攝入不足營養(yǎng)不良（綠葉蔬菜缺乏或過分烹煮）、酗酒、嬰幼兒需要量增加妊娠及哺乳、嬰幼兒生長及青少年發(fā)育期，甲亢、溶血性疾病、惡性腫瘤，脫落性皮膚病（皮膚癌、銀屑?。┪绽谜系K空腸手術(shù)、慢性腸炎、熱帶口炎性腹瀉、麥膠腸病及乳糜瀉，藥物干擾、先天性酶缺陷丟失過多血液透析維生素B12缺乏攝入不足營養(yǎng)不良（素食者、肉類食品缺乏）吸收利用障礙胃酸缺乏、內(nèi)因子缺乏、慢性胰腺疾病，寄生蟲競爭、小腸細菌過度生長，回腸疾患，先天性鈷胺素傳遞蛋白Ⅱ缺乏藥物抑制DNA合成嘌呤合成抑制藥甲氨喋呤，巰基嘌呤，硫代鳥嘌呤等嘧啶合成抑制藥甲氨喋呤，6-氮雜尿苷等胸腺嘧啶合成抑制藥甲氨喋呤，氟尿嘧啶等DNA合成抑制藥羥基脲，阿糖胞苷等其他原因先天性缺陷Lesch-Nyhan綜合征，遺傳性乳清酸尿癥、甲基轉(zhuǎn)移酶和亞氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥未能解釋的疾病MDS、對維生素B族反應性的巨幼細胞貧血（二）發(fā)病機制一、臨床表現(xiàn)二、實驗室檢查二、實驗室檢查（一）血象紅細胞、Hb均減少，以RBC減少更為明顯。血涂片中紅細胞大小不等，形態(tài)不規(guī)則，易見大、巨紅細胞及橢圓形紅細胞、點彩紅細胞，嗜多色性RBC，可見少數(shù)巨中、晚幼紅細胞。網(wǎng)織紅細胞輕度增高。白細胞減少或正常，可見成熟粒細胞核分葉過多及少數(shù)幼稚粒細胞。血小板正?；驕p低。二、實驗室檢查（二）骨髓象增生明顯活躍或活躍。紅系明顯增生，以原、早幼紅細胞增多為主，并出現(xiàn)巨幼紅細胞常>10％，形態(tài)特點為：胞體多增大，胞核增大，染色質(zhì)疏松，呈顆粒狀似海綿，著色淡，巨晚幼紅細胞的核可呈花瓣狀，胞漿中易見Howell—Jolly小體。二、實驗室檢查粒細胞系統(tǒng)：略有增加或正常，各階段細胞比例相對降低。中性粒細胞自中幼階段以后可見巨幼樣變，以巨晚幼粒和巨桿狀核粒細胞多見?？梢姴糠种行粤＜毎秩~過多，各葉間大小差別甚大，可畸形，稱為巨多葉核中性粒細胞。

二、實驗室檢查巨核細胞數(shù)量正常或減少，可見胞體過大、分葉過多（正常在5葉以下）與核碎裂細胞。成熟紅細胞形態(tài)同外周血，可見嗜堿性點彩紅細胞和Cabot環(huán)。二、實驗室檢查骨髓鐵染色細胞外鐵、內(nèi)鐵增高。糖原染色原、幼紅細胞呈陰性，偶見弱陽性。（三）細胞化學染色二、實驗室檢查（四）VitB12檢驗1.