化療相關性嘔吐的全程管理

化療有關性嘔吐全程管理

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting第1頁當今國內外主要止吐指南知多少國際：癌癥支持療法多國學會（MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer,MASCC）歐洲腫瘤內科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）美國：國立綜合性癌癥網絡(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)止吐指南√美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）止吐指南歐洲:(2023版）SEOM（SpanishSocietyofMedicalOncology）中國：（2023版）中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會（TheCommitteeofRehabilitationandPalliativeCare,CRPC）中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥品安全管理專家委員會（Antitumordrugsafetymanagementcommittee,ASMC）比較成果：大同小異第2頁有關致吐藥品最新分類第3頁靜脈用藥高致吐藥品中致吐藥品第4頁低致吐藥品極低致吐藥品靜脈用藥第5頁中-高致吐藥品極低-低致吐藥品口服用藥第6頁CINV影響原因藥品原因化療藥品致吐作用強弱藥品單次劑量和使用方法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應用鎮(zhèn)吐藥非藥品原因年紀較輕女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控制不良者低酒精攝入量胃腸道手術治療者**預期性發(fā)生于化療開始前年輕患者更多與化療方案無關，是條件反射所致，止吐藥品治療無效急性化療24h內發(fā)生與5-HT有關遲發(fā)性發(fā)生于24h后連續(xù)時間長達1-5天對患者生活質量影響大機制不明第7頁結識5-HT3受體和NK-1受體拮抗劑構造及其治療CINV機制第8頁5-HT3受體拮抗劑上市時間

英文名通用漢字名（商品名）上市時間生產公司Ondansetron恩丹西酮(樞復寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)1996年日本山之內公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊1997年安萬特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2023.7.25Helsinn第9頁變構性拮抗劑分子構型既往“司瓊”模擬5-HT吲哚環(huán)；帕洛諾司瓊突破了傳統(tǒng)構造，構建為非吲哚類三環(huán)骨架，增強了分子剛性，提升特異性；這種構造基礎決定了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3受體拮抗劑不一樣藥理作用。第一代5-HT3競爭性拮抗劑(CompetitiveAntagonists

)*分子構造5-HT3變構性拮抗劑*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2023August,107(2):469-478第10頁典型結合位點帕洛諾司瓊特有結合位點28%19%5-HT3受體3D構型帕洛諾司瓊3D構型

帕洛諾司瓊特新結合位點22%誘發(fā)5-HT3受體內陷，受體結合位點減少54%，從而發(fā)揮長期有效拮抗作用第11頁PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2023ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛諾司瓊vs第一代5-HT3受體拮抗劑

（4個III期臨床試驗薈萃分析）A組:n=609帕洛諾司瓊0.25mgivC組:n=1178昂丹司瓊32mg/多拉司瓊100mg/格拉司瓊3mg(40ug/kg)B組:n=1182帕洛諾司瓊0.75mgiv第12頁研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1歐洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和歐洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%聯(lián)合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(順鉑組);Dex4mgpobid(AC/EC組)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2023;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2023,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2023,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2023;115-124.第13頁(CR率比較，無解救用藥)在急性期、延遲期、全程帕洛諾司瓊無論0.25mg還是0.75mg均較第一代5HT3-RAs更為有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2023ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091第14頁P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2023ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比較：NSCLC/乳腺癌亞組第15頁國內Ⅳ期臨床：隔日vs單次給藥研究設計：國內多中心、分層、隨機、平行對照研究A組單劑量組（n=302）帕洛諾司瓊0.25mgd1ivB組反復劑量組（n=297）帕洛諾司瓊0.25mgd1、d3、d5iv

高、中度致吐性化療第16頁研究成果隔日給藥對延遲期和全程惡心嘔吐CR率顯著優(yōu)于單次給藥。隔日給藥時解救用藥消耗顯著更少。隔日給藥與單次給藥安全性相同。第17頁研究成果2無論是單日還是多日，初次化療還是既往化療，帕洛諾司瓊隔日給藥對于延遲期和全程嘔吐CR均顯著優(yōu)于單次給藥。第18頁研究成果3相比單劑量帕洛諾司瓊，隔日給藥在控制多日化療和初次化療延遲期、全程惡心方面有更多優(yōu)勢。第19頁第1、2代5-HTRA比較帕洛諾司瓊已經被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐標準治療方案；半衰期達40小時，有效期維持3-5天，是唯一預防延遲性嘔吐5-HTRA；預防和治療遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類5-HTRA；2023年NCCN等止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥；能夠作為高、中致吐化療患者首選止吐藥，連續(xù)化療推薦1、3、5用藥第20頁阿瑞匹坦是什么?阿瑞匹坦是具有高度選擇性神經激肽-1(NK1)受體拮抗劑，能夠與中樞神經系統(tǒng)NK1受體緊密結合長達數(shù)天時間針對NK1

受體選擇性是其他受體選擇性≥3,000倍對5-羥色胺、多巴胺和類固醇受體親和力低或無親和力最初作為抗抑郁藥被開發(fā)，但III期研究并未實現(xiàn)目標療效可穿過血腦屏障第21頁

阿瑞匹坦使用方法?II期隨機試驗證明不用5-HT3RA或皮質類固醇不能達成最佳效果細胞色素P4503A4中度抑制劑(臨床試驗中阿瑞匹坦組口服地塞米松劑量減少1/2)單日靜脈輸注劑型（fosaprepitant福沙匹坦）已經開始在某些國家銷售口服制劑x3天(125-80-80mg)受體占用率125mg40mg375mg第22頁福沙匹坦Vs阿瑞匹坦療效對比——III期臨床研究JCO2023,Vol29:1495-1501完全緩和率無嘔吐率第23頁其他NK－1抑制劑奈妥匹坦臨床研究前與帕洛諾司瓊有協(xié)同作用，臨床上未觀測到藥品互相作用長期有效NK-1受體抑制劑中度CYP3A4抑制劑，但未觀測到與口服避孕藥互相作用臨床證據(jù)可與帕洛諾司瓊一起組成固定劑量口服制劑羅拉匹坦高親和力長期有效NK-1受體抑制劑不影響其他CYP3A4通路藥品口服，注射兩種劑型

第24頁SP(P物質):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2023,335(2):362-368.帕洛諾司瓊通過5-HT3受體和NK-1受體交聯(lián)作用影響動物體內P物質水平血液P物質水平第25頁

CINV臨床實踐緩和癥狀是一項日常任務，治愈是人們殷切希望——威廉.卡斯特（1950）第26頁CINV治療標準預防為主：評定嘔吐發(fā)生風險，制定個體化預防CINV方案，化療前使用止吐藥品選擇：催吐劑使用時間與劑量，個體既往體驗連續(xù)多天、多催吐劑聯(lián)合方案，需要多天多藥止吐治療方案，按照最高級別選擇止吐方案及時處理和避免多種止吐劑不良反應，選擇良好生活方式緩和CINV及時發(fā)覺和尋找也許造成或加重CINV其他疾病，如腸梗阻、腦轉移等第27頁高致吐靜脈化療嘔吐預防第28頁中致吐靜脈化療嘔吐預防CBP、DDP、ADM、EPI、IFO、CPT-11、MTX第29頁低和極低致吐靜脈化療嘔吐預防第30頁口服化療引發(fā)嘔吐預防

強調口服預防，不推薦H2受體拮抗劑和鎮(zhèn)定劑第31頁Benzodiazepine，苯二氮類；cannabinoid,大麻類；phenothiazine,吩噻嗪類；nabilone,大麻隆突破性CINV治療方案第32頁部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙，腦轉移電解質紊亂：高鈣、高血糖、低鈉血癥尿毒癥其他用藥包括阿片類藥腫瘤或化療等引發(fā)胃腸麻痹考慮非化療催吐性原因第33頁有關CINV全程管理討論第34頁止吐指南與全程管理不一樣指南：合理使用止吐藥品全程管理：合理使用止吐藥品只是其中一種步驟。

1.關注由心因性預期性嘔吐至患者恢復到化療前狀態(tài)全過程2.正確評價前次止吐藥品使用合理性至下次化療前正確使用有很多內容我們也在摸索，我們努力比隨便說更科學第35頁全程管理詳細內容每次化療合理使用止吐藥品，盡可能減少預期性嘔吐發(fā)生，以及預期性嘔吐治療惡心嘔吐造成乏力、納差、厭食、貧血等有關后續(xù)癥狀治療?；熂癈INV期間飲食調配，干性還是流質、甜還是咸、冷還是熱等，由患者還是家屬決定等需要調研中醫(yī)中藥在CINV全程管理中作用摸索第36頁“精”“氣”《素問·藏氣法時