《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識(shí)(2020版)》重點(diǎn)

《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識(shí)(2020版)》重點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是近年來腫瘤治療的重要進(jìn)展。它們通過抗體抑制免疫檢查點(diǎn)（IC）的活性，增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫應(yīng)答系統(tǒng)的反應(yīng)。ICIs適應(yīng)證已從最初的黑色素瘤擴(kuò)展到多種惡性腫瘤。然而，ICIs為患者帶來顯著生存獲益的同時(shí)，對各器官的免疫毒性成為臨床中不可回避的新問題。ICIs相關(guān)心肌炎在所有器官免疫毒性中致死性最高，成為導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡的重要原因，病例報(bào)告數(shù)量的快速增長提示其真實(shí)發(fā)生率很可能被低估。ICIs相關(guān)心肌炎的識(shí)別和處理已成為臨床醫(yī)師的共同挑戰(zhàn)。ICIs分為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑和程序性細(xì)胞死亡蛋白1及配體PD-L1抑制劑。CTLA-4抑制劑有伊匹木單抗和曲美木單抗，PD-1抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗，PD-L1抑制劑有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗。ICIs相關(guān)心肌炎是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，其真實(shí)發(fā)生率仍在研究中。目前的研究表明，ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率在不同類型的ICIs中存在差異，且與ICIs的劑量、使用時(shí)間和治療方案有關(guān)。此外，ICIs相關(guān)心肌炎的患者多為男性，年齡在50歲以上。ICIs相關(guān)心肌炎的病理特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明。目前的研究表明，ICIs相關(guān)心肌炎與免疫系統(tǒng)的過度激活有關(guān)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。此外，ICIs相關(guān)心肌炎還可能與自身免疫性心肌病有關(guān)。ICIs相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)包括心悸、胸痛、呼吸急促、乏力、頭暈等癥狀。心電圖和心臟超聲檢查是診斷ICIs相關(guān)心肌炎的重要手段。治療包括停用ICIs、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等。對于嚴(yán)重的ICIs相關(guān)心肌炎，可能需要使用心臟輔助裝置或心臟移植等治療手段。臨床上，心肌炎表現(xiàn)可分為無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性。初期癥狀通常為非特異性，如乏力、心悸和氣短等，易被忽視。但隨著病情發(fā)展，可能出現(xiàn)端坐呼吸、下肢浮腫，甚至猝死等臨床表現(xiàn)。典型心肌炎臨床綜合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包積液等一系列表現(xiàn)。約90%的ICIs相關(guān)心肌炎患者出現(xiàn)心電圖異常，其中各種類型的心律失常較為常見。此外，還可能出現(xiàn)QT間期延長、ST段抬高或T波倒置、R波幅度減低、異常Q波、低電壓等表現(xiàn)。房室傳導(dǎo)阻滯是相對特異性的表現(xiàn)。肌鈣蛋白（cTn）水平升高是ICIs相關(guān)心肌炎患者約90%的現(xiàn)象，且伴隨臨床癥狀時(shí)通常明顯升高。約70%的心肌炎患者出現(xiàn)利鈉肽（BNP或NT-proBNP）水平升高。不到50%的ICIs相關(guān)心肌炎患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，其中部分患者表現(xiàn)為嚴(yán)重左室收縮功能異常（LVEF<35%），可能有節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)異常、彌漫性左室收縮功能減退、心腔擴(kuò)大或室壁增厚等改變。心臟核磁共振成像（CMR）是無創(chuàng)診斷傳統(tǒng)病因所致心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，在ICIs相關(guān)心肌炎診斷中的敏感性可能下降。接受ICIs治療后，若患者出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、心悸、下肢浮腫、不明原因心源性休克等新發(fā)癥狀，或心臟損傷生物標(biāo)志物明顯異常，如Mb、CK及CK-MB、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、cTn、利鈉肽升高等，或心電圖出現(xiàn)新發(fā)的各種類型傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變、QRS波群增寬或心動(dòng)過速等，或超聲心動(dòng)圖新出現(xiàn)節(jié)段運(yùn)動(dòng)異常、左室壁增厚或心室擴(kuò)張或LVEF下降等，或胸部影像（X線或CT）新出現(xiàn)的心影增大，或伴有免疫性肌炎或重癥肌無力等，需考慮ICIs相關(guān)心肌炎的可能性。當(dāng)懷疑發(fā)生ICIs相關(guān)心肌炎時(shí)，需暫緩ICIs治療，直至排除心肌炎診斷。ICIs相關(guān)心肌炎的診斷較為困難，可根據(jù)臨床資料將其分為“明確的心肌炎”、“可能性較大的心肌炎”、“有可能的心肌炎”以及“亞臨床心肌損傷”。在實(shí)際臨床工作中，符合“明確的心肌炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例可能有限，更多的是“可能性較大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”。5.3ICIs相關(guān)心肌炎的分級(jí)和臨床分型5.3.1ICIs相關(guān)心肌炎的分級(jí)可將其分為四級(jí)（見表2）。5.3.2ICIs相關(guān)心肌炎的臨床分型建議根據(jù)病情嚴(yán)重程度將其分為以下四類：1）亞臨床心肌損傷；2）輕癥型心肌炎；3）重癥型心肌炎；4）危重型心肌炎。5.4ICIs相關(guān)心肌炎的鑒別診斷1）急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）：2）肺栓塞（PE）：3）其他原因所致的心功能不全或心力衰竭：4）其他原因所致的心律失常：5）其他疾病所致的輕度升高的心肌肌鈣蛋白（cTn）和利鈉肽：6）其他原因所致的心肌炎：6ICIs相關(guān)心肌炎的預(yù)防和治療6.1ICIs相關(guān)心肌炎的預(yù)防不推薦常規(guī)使用激素預(yù)防ICIs相關(guān)免疫不良反應(yīng)，除非患者存在特殊適應(yīng)證（如曾有輸液反應(yīng)或同時(shí)化療），因?yàn)轭A(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致潛在的ICIs抗腫瘤療效下降。6.2一般治療措施立即停用ICIs，并請心血管內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，必要時(shí)請重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師會(huì)診。除亞臨床心肌損傷外，患者均需臥床休息。對于有心律失常和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，需進(jìn)行心電、血壓、血氧監(jiān)護(hù)，臨時(shí)起搏指征可適當(dāng)放寬。對于存在心力衰竭的患者，應(yīng)按照心力衰竭指南進(jìn)行處理。6.3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為ICIs相關(guān)心肌炎治療的首選及核心方案，早期、足量的糖皮質(zhì)激素有助于改善心肌炎預(yù)后。對于不穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷（cTn進(jìn)行性升高），推薦口服潑尼松1～2mg/kg/d，5～7天后開始減量，首次減量25%～40%，以后每周減量一次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。對于輕癥型心肌炎，推薦靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍1～2mg/kg/d，或視情況口服等效潑尼松5～7天（甲基強(qiáng)的松龍4mg=潑尼松5mg）。病情改善后開始減量，每1～2周減量1次，減量過程不宜短于4～6周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。對于重癥型和危重型心肌炎患者，推薦靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（1g/d）沖擊治療3～5天，病情改善后甲基強(qiáng)的松龍改為1～2mg/kg/d（視情況緩慢過渡到口服等效潑尼松）。待傳導(dǎo)阻滯及心功能恢復(fù)后開始減量，每1～2周減量1次，減量過程可能持續(xù)6～8周，甚至更長，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。6.4其他治療方案的選擇6.4.1化學(xué)藥物MMF需要與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，常用劑量為每次0.5～1.0g，每12小時(shí)1次。他克莫司需要與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，使用時(shí)需要監(jiān)測血藥濃度。如果其他藥物無法獲得或者療效不佳，可在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。6.4.2生物制劑抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）被多個(gè)指南或共識(shí)推薦作為ICIs相關(guān)嚴(yán)重心肌炎的附加治療方案。英夫利昔單抗是ICIs相關(guān)心肌炎的二線用藥推薦。阿侖單抗和阿巴西普建議僅在聯(lián)合其他藥物無效的重癥型或危重型心肌炎中才能考慮應(yīng)用。6.4.3免疫球蛋白靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）總量為2g/kg，前2天20～40g/d，此后改為10～20g/d連續(xù)應(yīng)用5～7天后停用。6.4.4血漿置換和淋巴細(xì)胞清除血漿置換和淋巴細(xì)胞清除主要用于治療ICIs所致的重癥肌無力、格林巴利綜合征、肌炎、腦炎、橫貫性脊髓炎等神經(jīng)系統(tǒng)免疫不良反應(yīng)。在臨床實(shí)踐中也用于ICIs相關(guān)心肌炎的治療。6.4.5生命支持治療在條件許可的情況下，危重型心肌炎建議轉(zhuǎn)診至擁有呼吸、循環(huán)輔助支持（如呼吸機(jī)、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合等設(shè)備）的心血管?？苹蛑匕Y監(jiān)護(hù)室。6.5聯(lián)合治療方案推薦除糖皮質(zhì)激素外，尚無證據(jù)表明聯(lián)合哪一類藥物的療效更優(yōu)。因此選擇聯(lián)合藥物時(shí)主要依據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療