他克莫司的臨床應(yīng)用與研究

他克莫司的臨床應(yīng)用與研究

托克郡是一種具有強大抗癲癇特性的大環(huán)內(nèi)酯，由鏈霉菌引起。1984年，對日本新藥物和抗癲癇藥物進行了研究。從1993年開始在日本臨床上使用，他克莫司可以有效地預防腎臟、心臟、肺、腸道和骨髓的移植排斥，于1994年4月在美國被批準用于預防肝移植后的器官排斥反應(yīng)他克莫司主要通過肝代謝從膽汁中排出體外，尿液中排泄不到1%。他克莫司顯著改善了器官移植患者的生存率和治療效果，目前依舊是免疫抑制療法的基石。盡管近年來在移植方面的短期結(jié)果有所改善，但提高移植患者的存活率及存活時間仍然存在嚴峻挑戰(zhàn)。他克莫司的治療范圍較窄，毒性反應(yīng)發(fā)生在濃度略高于或在其治療范圍內(nèi)。另一方面，免疫抑制不足會導致移植排異反應(yīng)的發(fā)生1人口和生物學因素1.1年齡和體重與成人比較，兒童移植受者需要高2～4倍的體質(zhì)量計算他克莫司劑量。有研究提出，兒童相對肝臟大會導致較高的肝臟清除率1.2從性別分布的角度，主要分為他克莫司劑量需求劑量需求他克莫司在不同種族人群中的分布有很大差異，與高加索人比較，非裔美國人對他克莫司的劑量需求更高，在巴西不同種族的人群中，白人患者與非白人患者比較，他克莫司劑量需求較低。美洲原住民是為數(shù)不多的他克莫司劑量需求量低于高加索人的族群之一，他們的劑量需求量比高加索人低66%1.3不同途徑輸注后全血他克莫司濃度他克莫司進入體內(nèi)后，與紅細胞特異性結(jié)合，高達98.8%的他克莫司結(jié)合在紅細胞內(nèi)。只有血漿中的游離的他克莫司才具有藥理活性，而由于檢測血漿中游離的他克莫司濃度非常困難，大部分臨床中心他克莫司濃度檢測是檢測全血濃度。紅細胞壓積（redbloodcellspecificvolume，HCT）的變化會顯著影響他克莫司的全血藥物濃度，在同樣的全血他克莫司濃度下，HCT越高，則游離的他克莫司濃度越低。血細胞比容對他克莫司濃度的影響比重約為29%HCT降低(<30%)可能導致他克莫司水平被高估，HCT增加會導致他克莫司濃度被低估。此外，HCT低于25%對不同分析方法測定的全血他克莫司濃度有深遠影響。當紅細胞壓積超過30%至40%時，在解釋他克莫司水平的結(jié)果時應(yīng)謹慎考慮。利用紅細胞壓積與他克莫司水平的相關(guān)性可以得到校正后的他克莫司水平，ANNE等2移植后的時間和移植器官的類型移植后的時間是影響他克莫司清除率的重要因素之一。他克莫司清除率隨移植后時間的延長而增加，然后達到穩(wěn)定水平3多態(tài)性基因3.1血藥濃度計算的基礎(chǔ)ELENS等CYP3A5*1/*1基因型患者的腸道和肝臟代謝水平較高，獲得他克莫司目標血藥濃度所需的每日劑量較高。非表達者受體需要較低的劑量，而表達者受體需要較高的劑量來達到目標他克莫司的濃度3.2abcb1與他克莫司藥動學ABC轉(zhuǎn)運蛋白，尤其是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），廣泛分布并表達于腸上皮、肝細胞和腎臟的近端小管，它們可能影響他克莫司的吸收、排泄和分布。ABCB1多態(tài)性和他克莫司藥物動力學之間的關(guān)系已被廣泛研究，但結(jié)果仍有爭議。有研究指出ABCB13435C>T基因多態(tài)性影響成人腎移植術(shù)后一年內(nèi)他克莫司的藥動學變量，ABCB13435T攜帶者的C0/劑量比高于ABCB13435CC攜帶者。純合子ABCB13435TT的劑量顯著高于ABCB13435CC,C0/劑量比顯著低于ABCB13435CC。此外，ABCB13435C>T基因多態(tài)性對他克莫司藥動學變量的影響更大BANDUR等3.3重要性作用POR作為供體對CYP介導的藥物氧化過程具有重要作用。POR*28是POR基因的一個編碼變異體，它能有效地提高POR的活性，從而導致CYP3A4和CYP3A5的活性增加3.4不同基因型的血藥濃度NR1I2編碼的人孕烷X受體(PXR)作為核轉(zhuǎn)錄調(diào)控CYP3A和ABCB1的表達，已有NR1I2多態(tài)性的報道，但關(guān)于其與他克莫司濃度的相關(guān)性仍需進一步研究他克莫司主要經(jīng)CYP3A4、CYP3A5和P-gp代謝，其血藥濃度主要受三兩(??)種基因型影響，其他基因如POR、PXR對血藥濃度的影響也主要是通過影響CYP3A4、CYP3A5和P-gp發(fā)揮作用。4cre抗菌藥物與細胞色素P450酶相互作用的藥物可以改變他克莫司的血藥濃度和生物利用度，這些相互作用因患者而異，并可能受到許多其他因素的影響。通過抑制CYP3A4和（或）P-gp導致他克莫司血藥濃度顯著增加的藥物主要是唑類抗真菌藥物、鈣通道阻滯劑(主要是維拉帕米和地爾硫卓)、HIV蛋白酶抑制藥(特別是利托那韋)、大環(huán)內(nèi)酯類藥物(阿奇霉素除外)、胺碘酮、屈諾酮，以及少量的幾種抗抑郁藥物(包括奈法唑酮)，許多藥物同時抑制CYP3A和P-gp，部分是CYP3A4抑制藥。唑類抗真菌藥是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥(calcineurininhibitor，CNI)代謝的最強抑制藥之一，有文獻報道1例腎移植受者聯(lián)合使用氟康唑后他克莫司標準化藥物濃度升高了9.1倍，停用氟康唑161d后，他克莫司給藥劑量仍需降低26%才能保持在正常的藥物濃度范圍內(nèi)利福平、抗癲癇藥物和皮質(zhì)類固醇為CYP3A和P-gp的重要誘導劑，這些藥物會增加他克莫司的代謝率并導致他克莫司濃度的降低，如果不注意可能會低于建議的治療范圍，使患者遭受移植排斥反應(yīng)的風險口服他克莫司時食用固體食物會降低胃腸道對藥物的吸收速度和程度，這種食物效應(yīng)在高脂肪餐后最為明顯5cyp3a1基因型與腎移植物存活率的關(guān)系他克莫司有2種口服劑型，一種是速釋他克莫司，每日給藥兩次，另一種是緩釋他克莫司，每日給藥一次。藥物制造商建議，穩(wěn)定的患者可以用1:1的比例在兩種不同的劑型之間轉(zhuǎn)換，兩種制劑在移植后12個月的急性排斥反應(yīng)、患者存活率和移植物存活率方面基本相似。有研究表明，在CYP3A5基因型對藥物清除率的影響方面，不同劑型之間可能存在差異在加拿大移植中心的一項研究中，調(diào)查了600例穩(wěn)定的腎移植受者(平均移植后7.4年)，從速釋他克莫司轉(zhuǎn)換為緩釋他克莫司的劑量調(diào)整情況，其中60例受者同時進行了CYP3A5基因檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在該隊列中，將速釋他克莫司轉(zhuǎn)換為緩釋他克莫司需要將平均劑量(SD)從3.1mg(1.0)mg·d上述結(jié)果顯示，CYP3A5基因表達者在他克莫司1：1劑量從速釋他克莫司轉(zhuǎn)換為緩釋他克莫司，他克莫司的暴露顯著減少，因此在轉(zhuǎn)換前測定CYP3A5，并建議CYP3A5表達的患者劑量應(yīng)適當提高，其他患者可采用1：1轉(zhuǎn)換。6對鈣免疫抑制藥的初步治療器官移植后的主要難題是如何在所用免疫抑制藥的有效性和毒性之間保持平衡，由于缺乏更新的免疫抑制劑新藥的研發(fā)，對現(xiàn)有藥物的進一步了解可能是改善療效的關(guān)鍵。他克莫