藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

§1.解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦體溫調(diào)整中樞,使發(fā)燒體溫降至正常對(duì)正常人體溫沒有影響藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第1頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥可能作用機(jī)制是抑制PG在下丘腦生物合成.(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)覺,中樞PG合成和釋放并非引發(fā)機(jī)體發(fā)燒唯一原因.發(fā)燒作用有可能有外周作用參加.在細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第2頁(yè)藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第3頁(yè)嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制:作用于阿片受體抑制PG生物合成適應(yīng)癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第4頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)類型水楊酸類:阿司匹林苯胺類:對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第5頁(yè)一.水楊酸類:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第6頁(yè)理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸.在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第7頁(yè)2.弱酸性和水解性:在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解,但同時(shí)分解.阿司匹林固體遇濕氣即遲緩水解.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第8頁(yè)3.水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.水溶液改變更加快.堿、光線、升高溫度、微量銅、鐵離子可促進(jìn)反應(yīng).分子中酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).黃色或藍(lán)至黑色藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第9頁(yè)4.判別反應(yīng):Aspirin水溶液加熱,放冷后,與三氯化鐵溶液反應(yīng)→紫堇色Aspirin碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應(yīng)→白色沉淀和醋酸臭氣.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第10頁(yè)合成藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第11頁(yè)體內(nèi)代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第12頁(yè)臨床用途Aspirin為不可逆花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等.Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2合成,含有強(qiáng)效抑制血小板凝集作用.用于心血管系統(tǒng)疾病預(yù)防和治療.預(yù)防血栓形成.預(yù)防結(jié)腸癌.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第13頁(yè)不良反應(yīng)對(duì)胃粘膜刺激,可引發(fā)胃和十二指腸出血等癥.因?yàn)橛坞x羧基存在藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第14頁(yè)二.苯胺類:對(duì)乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第15頁(yè)理化性質(zhì)1.性狀:Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦.在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第16頁(yè)2.穩(wěn)定性:Paracetamol在空氣中穩(wěn)定.水溶液穩(wěn)定性與pH值相關(guān).pH=6時(shí)最穩(wěn)定.在酸堿性條件下,穩(wěn)定性差,易水解藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第17頁(yè)3.判別反應(yīng):Paracetamol水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)→藍(lán)紫色Paracetamol稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性β-萘酚反應(yīng)→紅色對(duì)氨基酚重氮偶合反應(yīng)藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第18頁(yè)體內(nèi)代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第19頁(yè)臨床用途Paracetamol含有良好解熱鎮(zhèn)痛作用.臨床用于發(fā)燒、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等.Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),但無抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)PG合成,對(duì)外周PG合成無影響.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第20頁(yè)貝諾酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚成酯)又稱撲炎痛.適宜兒童解熱.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第21頁(yè)氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基對(duì)位引入對(duì)氟苯基藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第22頁(yè)二氟尼柳(Diflunisal):水楊酸羧基對(duì)位引入2,4-二氟苯基藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第23頁(yè)三、吡唑酮類

安替比林氨替比林安乃近異丙安替比林在早年試圖合成抗瘧藥奎寧研究中，意外取得了有效解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基改變，找到了一些強(qiáng)效解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第24頁(yè)三、吡唑酮類Aminopyrine解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥品可引發(fā)白細(xì)胞降低及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于1982年給予淘汰。為了增加Aminopyrine水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品解熱、鎮(zhèn)痛作用快速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥，僅在病情危重，其它藥品無效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥品解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方組分。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第25頁(yè)§2.非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents炎癥為機(jī)體對(duì)感染一個(gè)防御機(jī)制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等.非甾體抗炎藥→相對(duì)甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)也含有抗炎抗風(fēng)濕作用(苯胺類除外),但副作用較大.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第26頁(yè)非甾體抗炎藥作用機(jī)制抑制PG合成酶,從而抑制PG生物合成.臨床用途主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第27頁(yè)非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)類型1.吡唑酮類:羥布宗2.吲哚乙酸類:吲哚美辛3.鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4.1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康5.苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6.芳基丙酸類:布洛芬藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第28頁(yè)一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazone化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第29頁(yè)羥布宗代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第30頁(yè)羥布宗合成藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第31頁(yè)二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類這類藥品又稱為滅酸類藥品。鄰氨基苯甲酸類衍生物都含有較強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥品副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引發(fā)粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板降低性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基那一個(gè)苯環(huán)（N-芳核）上2，3，6位上有取代基化合物含有很好活性，其中以2，3位取代活性較高。因?yàn)猷徫蝗〈鵕1存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸平面。所以，該類藥品兩個(gè)疏水性芳核含有非共平面排列。如甲氯芬酸結(jié)構(gòu)中因?yàn)槲蛔桕P(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥品通用名詞干中用一個(gè)“尼”字。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第32頁(yè)藥品名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第33頁(yè)單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第34頁(yè)甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類化學(xué)名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第35頁(yè)二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第36頁(yè)三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類1.吲哚乙酸衍生物5-羥色胺色氨酸吲哚美辛是5-羥色胺衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)覺抗炎藥品。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺生物起源與色氨酸相關(guān)，而風(fēng)濕患者色氨酸代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥品。后利用炎癥動(dòng)物模型，篩選了合成得到350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛抗炎活性比可松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍，這引發(fā)了人們極大興趣，接著合成了大量吲哚美辛衍生物。以后研究發(fā)覺，吲哚美辛抗炎作用并不是以往所構(gòu)想反抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥品一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素合成。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第37頁(yè)對(duì)indomethacin構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)覺，3位側(cè)鏈羧基是抗炎活性所必需。羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無改變；但α位引入羥基則活性下降。5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代化合物均比未取代化合物或5-氯化合物活性強(qiáng)。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物活性強(qiáng)。這可能是因?yàn)榧谆Ⅲw排斥作用，可使N-芳?；幱谂c含有甲氧基苯核同側(cè)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體作用。N-上?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?qiáng)，故慣用芳?；〈?。N-苯甲?；鶎?duì)位取代基活性取代次序?yàn)镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸齊多美辛Sulindaczidometacin藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第38頁(yè)利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可確保亞磺酰苯基與茚苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥品，它在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)，故起效慢，作用持久。含有副作用較輕、耐受性好、長(zhǎng)久服用不易引發(fā)腎壞死等特點(diǎn)。齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子以疊氮基取代化合物，動(dòng)物試驗(yàn)顯示比indomethacin抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸發(fā)覺吲哚美辛含有較強(qiáng)酸性，對(duì)胃腸道刺激較大，且對(duì)肝功效和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個(gè)前體藥品，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。所以，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性很好。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第39頁(yè)舒林酸代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第40頁(yè)三、芳基烷酸類吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第41頁(yè)吲哚美辛代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第42頁(yè)吲哚美辛結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系3-位乙酸基是抗炎活性必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其它基團(tuán)，則抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆Ⅲw作用使N-芳烷基處于與含有甲氧基苯環(huán)同側(cè)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體結(jié)合。5-位甲氧基能夠用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代，取代后得到化合物比未取代化合物及5-氯取代化合物活性強(qiáng)。1-位N-酰基化比N-烷基化抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；钚院芎谩-芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性影響次序?yàn)椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第43頁(yè)三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類2.其它芳基乙酸藥品將Indometacin結(jié)構(gòu)中吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)含有較強(qiáng)解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松3~13倍和8~15倍。人體口服吸收快速完全，20~60min可達(dá)血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床必定為一個(gè)安全、低毒、速效和副作用小藥品。適合用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第44頁(yè)依靠度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它能夠在炎癥部位選擇性抑制前列腺素生物合成，對(duì)胃和腎臟前列腺素生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適合用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。三、芳基烷酸類藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第45頁(yè)

三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛6倍，阿司匹林40倍。解熱作用為吲哚美辛2倍，阿司匹林35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛非甾抗炎藥之一。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第46頁(yè)雙氯滅痛體內(nèi)代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第47頁(yè)芳基乙酸前藥非酸性前體藥品，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在體內(nèi)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功效不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低。Nabumetone原藥結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類萘普生極為相同。含有γ-酮酸結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸刺激性較大。Fenbufen也是COX抑制劑，為長(zhǎng)期有效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，尤其是胃腸道反應(yīng)小藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第48頁(yè)芬布芬代謝化學(xué)藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第49頁(yè)芳基丙酸類20世紀(jì)60年代在研究一些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)覺萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代苯氧乙酸等化合物都含有一定消炎作用。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)覺在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸含有很好消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)覺它對(duì)肝臟有一定毒性。后深入研究發(fā)覺在乙酸基α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第50頁(yè)芳基丙酸類藥品藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第51頁(yè)藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第52頁(yè)芳基丙酸類藥品構(gòu)效關(guān)系①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基α位有一個(gè)甲基，以限制羧基自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上能夠引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也能夠是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個(gè)疏水基團(tuán)能夠在羧基對(duì)位或間位，如在羧基間位引入疏水基團(tuán)得到非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性都有所加強(qiáng)；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，能夠加強(qiáng)抗炎活性。這是因?yàn)殚g位取代基能夠使對(duì)位疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性都有所加強(qiáng)。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第53頁(yè)芳基丙酸類藥品構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥品羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面都有差異。通常（S）異構(gòu)體活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體活性是（R）異構(gòu)體35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體活性比（R）異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但當(dāng)前，僅萘普生和布洛芬是以單一純異構(gòu)體上市，其余這類藥品仍以消旋混合物形式用于臨床。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第54頁(yè)1.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基)丙酸藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第55頁(yè)理化性質(zhì)1.性狀:白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無味.不輕易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2.酸性:溶于NaOH,Na2CO3.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第56頁(yè)合成CH2=CHCH3Na-CCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaNaOHHCl1.AgNO3,OH-2.H+藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第57頁(yè)布洛芬代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第58頁(yè)臨床用途Ibuprofen含有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用.Ibuprofen為臨床慣用鎮(zhèn)痛消炎藥.適合用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第59頁(yè)萘普生naproxen化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid

萘普生代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第60頁(yè)萘普生合成三、芳基烷酸類藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第61頁(yè)1,2-苯并噻嗪類昔康類藥品（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)，而R則能夠是芳核或芳雜環(huán)。這類藥品多顯酸性，其pKa值在4～6之間。芳雜環(huán)取代時(shí)酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定

藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第62頁(yè)1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基化合物。該類藥品是20世紀(jì)70年代，Pfizer企業(yè)為了得到不含羧酸抗炎藥，篩選了不一樣結(jié)構(gòu)苯并雜環(huán)化合物后而得到一類抗炎藥。本類藥品雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥品副反應(yīng)發(fā)生率較高，但意外是，普通非甾抗炎藥胃腸道刺激反應(yīng)較小。以后發(fā)覺，該類藥品對(duì)COX-2抑制作用比COX-1作用強(qiáng)，有一定選擇性。吡羅昔康舒多昔康

美洛昔康

藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第63頁(yè)1,2-苯并噻嗪類代表藥品有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小長(zhǎng)期有效藥品。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）選擇性較高，因而致潰瘍副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康前體藥品，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥品半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第64頁(yè)1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第65頁(yè)AB吡羅昔康含有酸性，pKa為6.3，其它昔康類藥品pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥品分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B較穩(wěn)定，也有些人解釋為有一插烯羧酸。吡羅昔康合成藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第66頁(yè)吡羅昔康代謝藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第67頁(yè)選擇性COX-2抑制劑1.COX-2選擇性抑制劑分子基礎(chǔ)