中藥經(jīng)皮吸收制劑

#精確的測定，可改用高效液相色譜、氣-液色譜、原子吸收、TLC-熒光檢測法及紫外分光光度法。另外在研究滲透物經(jīng)皮吸收的分布時也可采用粘性膠帶皮膚剝離、自顯影技術(shù)及其它一些皮膚剝離技術(shù)。（四）結(jié)果處理采用簡單的濃度差（△C）的流動擴(kuò)散池裝置，或供給池濃度不發(fā)生嚴(yán)重耗竭時，假定靜止的擴(kuò)散層不限制皮膚擴(kuò)散速度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可用以下三種量來表示（在滲透實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到t時）：（1）進(jìn)入皮膚或屏障的總量為QI（t）；2）透過皮膚和屏障進(jìn)入接受池的量為Q0（t）3）皮膚或屏障中的滯留量為Qm（t）。根據(jù)質(zhì)量平衡定律，Qi（t）=Q0（t）+Qm（t），此式中三種量中可以有兩個是獨(dú)立的。這些量由下列公式給出：QiC)KhCooD12尹1(Dh2QiC)KhCooD12尹1(Dh2兀21'——t+———乙—exp—h23兀2n(h2丿n=12V丿(11—12)QiC)KhCooDth22中(—d乙exp兀2n2n=12Qm(t8申1=1—乙expKhCo兀2V2n+1/n=0(2n+1》Dh2(11—13)(11—14)上式中K為分配系數(shù)；h為膜厚度；Co為供給池濃度；D為擴(kuò)散系數(shù)。當(dāng)t趨向于無窮大，指數(shù)項(xiàng)可忽略不計，因此一段時間之后，穩(wěn)態(tài)線性表達(dá)式如下：Qi(t)=KDC￡：Qi(t)=KDC￡：ft+h2'3D丿(11—15)Q0(t)=KDCo：ft—h2'6D丿五）中藥體外透皮實(shí)驗(yàn)研究Qm=五）中藥體外透皮實(shí)驗(yàn)研究Qm=KhCO2(11-17)由于中藥多為復(fù)方，成分較復(fù)雜，故可考慮首先研究單味藥的透皮吸收情況，從而為中藥復(fù)方制劑的透皮研究、中藥劑型改革及中藥透皮吸收的體內(nèi)研究提供方法和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。中藥制劑的體外透皮實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵是確定治療效果與透皮效果相一致的有效成分。龍向志等通過體外實(shí)驗(yàn)研究了川芎貼膏（由川芎、丹參、冰片等藥物組成）中的主要成分川芎嗪的透皮吸收情況，結(jié)果表明川芎嗪可以透過皮膚，不僅透過的藥物濃度上升快，而且維持時間較長[14]。楊基森等采用體外擴(kuò)散池模型法對傷濕止痛膏中烏頭堿的釋放進(jìn)行了研究，并將結(jié)果與人體正常皮膚減量法作了對比。結(jié)果表明，兩種方法間顯示良好的相關(guān)性，提示擴(kuò)散池模型法可代替減量法用于橡皮膏中烏頭堿釋放的研究[41]。王銳等利用單室擴(kuò)散釋放儀進(jìn)行了牡丹皮浸膏的大鼠離體皮膚透過實(shí)驗(yàn)，他們將離體鼠皮固定于供給室與接受室中間，真皮一側(cè)與接受液相接觸。取牡丹皮浸膏0.5?1.0g左右，放在皮膚上，接受液為生理鹽水，控制水浴溫度為37土2°C,且恒速攪拌，在0?8小時期間，定時取接受液測定，并同時補(bǔ)加等量的接受液，采用TLC-熒光檢測法及紫外分光光度法對接受液的丹皮酚進(jìn)行定性定量測定，結(jié)果表明丹皮酚可以透過皮膚，并指出應(yīng)力求皮膚厚度接近或?qū)y定時間延長，以此來排除由于厚度差異大或不均勻帶來的影響[42]。虞金寶等用V-C擴(kuò)散池法和HPLC檢測法，研究蟾酥的透皮吸收，并對脂蟾毒配基進(jìn)行了HPLC定量檢測，結(jié)果表明蟾酥提取物中的成分均可透過皮膚，證明蟾酥外用是可行的[43]。高玉升等進(jìn)行了中藥丹參、昆布、海藻及洋金花的離體蛇皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)。利用擴(kuò)散小池，采用UV三階導(dǎo)數(shù)和HPLC測定了丹參酮的透皮吸收率。結(jié)果表明，丹參酮能夠透過皮膚，24小時累積透過率為4.9%；采用離子電極法對透皮接受液中昆布、海藻的主要成分碘離子進(jìn)行測定，表明碘離子能透過皮膚，24小時碘的累積透過量為14.5pg；利用HPLC對透皮接受液中洋金花的主要有效成分東莨菪堿進(jìn)行測定，結(jié)果表明，東莨菪堿可以透過皮膚，24小時累積透皮釋放量為2.25mg，透過率為9.8%；還比較了不同透皮促進(jìn)劑對洋金花在蛇皮上透皮吸收率的影響，結(jié)果表明多元促進(jìn)劑較單一促進(jìn)劑為好，為制備療效確切的中藥透皮制劑提供了先決條件［44］。魏莉等對中藥當(dāng)歸、川芎有效成分之一的阿魏酸進(jìn)行了透皮吸收實(shí)驗(yàn)。用離體裸鼠皮膚，采用V-C擴(kuò)散池和HPLC檢測法研究了阿魏酸的透皮吸收及其影響因素。實(shí)驗(yàn)表明阿魏酸可以透過皮膚，其滲透系數(shù)與濃度呈正相關(guān)。通常阿魏酸口服吸收快，代謝快，必須多次給藥。本實(shí)驗(yàn)證明了阿魏酸本身有很好的透皮性能，為研究開發(fā)具新型的外用制劑找到了理論依據(jù)［45］。周成萍等采用靜態(tài)擴(kuò)散池研究了復(fù)方雷公藤涂膜劑中有效成分透皮吸收情況。結(jié)果表明雷公藤提取物符合透皮給藥條件。將治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物以透皮吸收方式給藥，除能使藥物直接作用于局部病灶，明顯提高局部組織的藥物濃度外，還能使藥物進(jìn)入體循環(huán)而起全身治療作用［46］。王建新等采用改良Franz擴(kuò)散池法，研究了如意金黃散及其新劑型如意金黃巴布劑中小檗堿的透皮吸收特性。以HPLC法檢測透過的小檗堿量。結(jié)果證明改為巴布劑后能顯著提高其透皮吸收效果，為傳統(tǒng)成藥的劑型改進(jìn)提供了理論基礎(chǔ)［47］。劉焱文等進(jìn)行了小金丹酊劑有效成分的體外透皮吸收示蹤研究。以馬錢子作為組方中有效成分的代表，利用離體皮膚滲透室和小鼠背部皮膚，采用同位素示蹤技術(shù)測定了馬錢子堿對小鼠離體皮膚的透過率。結(jié)果表明，在0?10小時內(nèi)平均每小時的透過速率為3.53%，相當(dāng)于透過馬錢子堿4.11pg/cm2?h［48］。二、體內(nèi)透皮實(shí)驗(yàn)研究體內(nèi)透皮實(shí)驗(yàn)研究是將中藥經(jīng)皮制劑貼敷于健康人或動物（如大鼠、家兔）的皮膚上，采用一定的測定方法研究藥物的透皮吸收及其在體內(nèi)的分布。主要有體內(nèi)吸收測定法、同位素示蹤法及整體自顯影法、常規(guī)分析方法、正常人體剩余量測定法（皮膚減量法）。（一）體內(nèi)吸收測定法該法是將所測藥物外敷于動物或人體特定部位，然后在一定時間內(nèi)收集某種體液（血、尿等）或組織，測定藥物中所含成分的吸收量，從而觀察藥物的體內(nèi)情況。1.尿樣分析在透皮吸收研究中經(jīng)常采用尿樣分析，許多研究工作充分證實(shí)了這種方法的實(shí)用價值。如劉瓦利等選擇52例慢性濕疹和50例神經(jīng)性皮炎患者，用含鉛中藥（密陀僧等）水包油型霜劑，每天擦患處2?3次，平均用藥1.5月，最長者3個月，總有效率為91.5%，未見明顯不良反應(yīng)。采用雙硫腙比色法測定尿鉛含量，結(jié)果治療前后尿鉛含量無明顯變化，提示使用是安全的[49]。再如張正光用自制黑膏藥，治療20例慢性潰瘍病患者，并用尿鉛法和尿中糞卟啉定量法測定鉛的吸收量。用藥1?2周無明顯變化，1個月后增加0.0027mg/L，2個月后增加0.0054mg/L，3個月后增加0.01mg/L。停藥兩個月后基本恢復(fù)正常，尿卟啉無變化。說明黑膏藥中鉛可以吸收，但控制貼藥面積，一般不會引起中毒。從目前來看，有關(guān)中藥透皮吸收的體內(nèi)吸收法測定還只限于對重金屬離子鉛的觀察，而真正藥物有效成分的吸收及其代謝產(chǎn)物測定的體內(nèi)法研究還沒有建立。楊樺等制備鹽酸小檗堿、黃連細(xì)粉和黃連浸膏的膏藥，貼于大鼠背部采用體內(nèi)法測定尿排泄量來研究黃連膏藥的透皮吸收。此法比體外法或體內(nèi)法僅測定體外剩余量，更直接地說明了黃連中小檗堿成分確實(shí)是經(jīng)皮上并排出體外。這就為進(jìn)一步開發(fā)中藥透皮制劑提供了理論依據(jù)。由于中藥成分復(fù)雜，透皮吸收成分的量有限，加之體內(nèi)的代謝分解，使其采用體內(nèi)法測定尚有許多困難。該法可以通過測定尿中鉛的吸收量以觀察其透皮吸收情況，為含鉛中藥制劑提供安全監(jiān)測方法。2.血樣分析雖然現(xiàn)代分析技術(shù)發(fā)展迅速，有些藥物可以檢測到納克濃度，但透皮吸收的血樣分析仍面臨著濃度低，提取及檢出各種技術(shù)的困難。尤其是中藥成分復(fù)雜，含量較低。（二）同位素示蹤法和放射性自顯影法因?yàn)橹兴幉亩酁樘烊划a(chǎn)物，含有多種成分，中成藥及制劑又多為復(fù)方，所含成分更為復(fù)雜，加之透皮吸收的量有限及體內(nèi)的代謝分解，使中藥的人體吸收法測定尤為困難。尚無有關(guān)報道。目前的研究大多只限于動物體內(nèi)同位素示蹤法測定放射性核素標(biāo)記的有效成分的同位素閃爍數(shù)，以觀察藥物的透皮吸收。這種方法目前被認(rèn)為是一種簡便可行的研究中藥外用制劑的方法，它初步解決了中草藥有效成分難以定量研究的難題。沈子龍等用3H-雷公藤甲素作示蹤劑，對雷公藤巴布劑中雷公藤內(nèi)酯的透皮吸收作了研究。結(jié)果表明，雷公藤貼膏中，雷公藤內(nèi)酯對小鼠的透皮吸收率為8.03土1.98ng/cm2?h,對家兔的透皮吸收率為7.54土1.83ng/cm2?h。并且小鼠的血藥濃度隨貼膏中雷公藤內(nèi)酯劑量的變化和貼敷時間的長短而變化[50]。趙洪武等對如意金黃散黑膏藥進(jìn)行了透皮吸收示蹤研究,以有效成分小檗堿的氚標(biāo)記物作示蹤劑，制備含有3H-小檗堿的膏藥，用放射性同位素示蹤法測定在體皮膚小檗堿的透皮吸收速率和血藥濃度,結(jié)果大鼠貼膏后，血藥濃度開始上升，8?24小時很快達(dá)到峰值，在一個相當(dāng)長的時間內(nèi)穩(wěn)定在一定濃度范圍，說明黑膏藥顯效快，緩釋效果好，作用時間可長達(dá)4天以上。小鼠貼膏后72小時取下，收集尿液120小時，測定結(jié)果表明小檗堿經(jīng)皮吸收速率為9.35土3.6ng/cm2?h，吸收百分比為16.5%土0.3%[51]。沈子龍等進(jìn)行了抗癌止痛膏透皮吸收示蹤研究，用膏藥中已知結(jié)構(gòu)的有效成分蟾立蘇氚標(biāo)記物作示蹤劑。結(jié)果表明，大鼠貼用膏藥后2?72小時血液中蟾立蘇濃度維持在0.98?2.0pg/ml，2小時達(dá)到1.05pg/ml，小鼠貼用膏藥后48小時，臟器中均有蓄積，24小時平均透皮吸收速率為3.0土0.6pg/cm2?h⑵。此外雷亞鋒等采用同位素示蹤法進(jìn)行了跌打膏的在體透皮實(shí)驗(yàn)，測得膏藥貼用3小時后，士的寧在大鼠體內(nèi)血藥濃度即達(dá)穩(wěn)定值范圍，100小時內(nèi)血藥濃度維持在45?49.2pg/ml[1]。此外，通過測定服藥后動物的各臟器組織的放射性活性或者進(jìn)行放射性自顯影實(shí)驗(yàn)，可以了解藥物在體內(nèi)的分布情況。陳金錠等將消癭膏貼在甲狀腺腫大的病理組小鼠脫毛的甲狀腺部位，并用膠布固定，取貼藥24小時后的小鼠的皮下組織，頜下腺、胸腺、肝腎等臟器組織10?20mg，經(jīng)上述處理后，測定放射性活度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，消癭膏可以透皮吸收，且離甲狀腺越遠(yuǎn)部位，放射性活度越低，吸收藥量越少[52]。周文浴等將含3H-小檗堿、3H-冰片的消炎靈外敷于大鼠皮膚，待吸收后進(jìn)行整體放射自顯影照相，以檢測放射性分布情況。該方法具有動態(tài)、直觀、系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，但由于臟器內(nèi)的放射性藥量太低和感光材料不夠敏感，實(shí)驗(yàn)未能取得理想的效果。但此方法對中藥經(jīng)皮吸收制劑體內(nèi)實(shí)驗(yàn)實(shí)為一種較好的方法。（三）正常人體剩余量法該法是將所測藥物按一定規(guī)格貼在正常人皮膚的特定部位，定時揭取，用一定的溶劑提取殘余藥物，進(jìn)行含量測定，連續(xù)進(jìn)行，以貼藥時間為橫坐標(biāo)，以藥物樣品零時刻的濃度減去不同時間揭下膏藥的濃度為縱坐標(biāo)，作藥物透皮吸收曲線，再計算藥物透皮吸收量的一種方法。沈烈行等將金丹膏貼于健康人背部，每人14塊，一天后開始揭取，每天揭取兩塊，皮膚上殘留的藥膏用酒精棉球擦凈，7天揭完，揭下來的膏藥脫脂后，用乙醚浸泡，浸出其有效成分烏頭堿，回收乙醚至干，加無水乙醇溶解，按含量測定方法測定膏藥中烏頭堿的剩余量，按上述方法繪制透皮吸收曲線。結(jié)果表明，藥物透皮吸收量隨貼藥時間的延長而增加，第一天即達(dá)8.24±1.21|jg/g?d,第四天達(dá)最高值26.48土3.46pg/g?d,至第七天仍維持較高的量，說明該膏藥可以較迅速、持久地發(fā)揮藥效[53]。裴妙榮等進(jìn)行了骨質(zhì)增生中淫羊藿甙人體透皮吸收實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)以膏藥中所含有效成分淫羊藿甙為標(biāo)準(zhǔn)，用比色法測定含量，將膏藥貼于健康人背部，同樣以貼藥天數(shù)為橫坐標(biāo)，原膏藥樣品吸光度減不同時間揭下膏藥吸光度之差為縱坐標(biāo)，得藥物透皮吸收曲線，結(jié)果表明藥物透皮吸收量也隨時間延長而增加，而且能將持久地釋放藥物[54]。趙洪武等對如意金黃散黑膏藥的人體透皮實(shí)驗(yàn)，將膏藥貼于健康人大腿內(nèi)側(cè)，采用薄層掃描法測定不同時間取下膏藥的剩余小檗堿含量，然后推算出小檗堿不同時間透皮吸收的體內(nèi)含量，結(jié)果表明，加入3%月桂氮卓酮超濾法制得的膏藥生物利用度大于不含月桂氮卓酮傳統(tǒng)法制得的黑膏藥的生物利用度，兩者AUC值有極顯著差異。在此實(shí)驗(yàn)中為了增加檢測的靈敏度和透皮的對比性，在膏藥中加入了一定量的小檗堿，這對解決中藥成分含量低，不易檢測的問題提供了一種方法。三、體內(nèi)透皮實(shí)驗(yàn)與體外透皮實(shí)驗(yàn)的相關(guān)性體內(nèi)透皮吸收研究雖然能客觀地了解藥物透皮吸收情況，反映生物效應(yīng)的影響，但操作較復(fù)雜，多為間接測定，如測尿液時由于代謝或其它排泄等，測得結(jié)果不能夠完全真實(shí)地反映藥物透皮吸收的情況。另外對于一些中藥透皮吸收制劑由于含量低，成分復(fù)雜，因此很難進(jìn)行體內(nèi)透皮吸收實(shí)驗(yàn)研究。體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)研究操作簡單，可以控制考察藥物透皮吸收的特定環(huán)境的影響因素，而且測得的含量是透過皮膚的總量，所不足之處是不能真實(shí)地反映生物環(huán)境的影響。為此，研究體內(nèi)透皮吸收與體外透皮實(shí)驗(yàn)的相關(guān)性尤為重要，可以通過體外透皮實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確地預(yù)測出藥物在體內(nèi)的透皮吸收情況。趙洪武等通過測定如意金黃散黑膏藥中小檗堿的殘留量來確定藥物的透皮吸收速率。在該實(shí)驗(yàn)中如意金黃散黑膏藥中小檗堿的殘留量為82.0%，經(jīng)計算大鼠透皮速率為75ng/cm2，而用體內(nèi)外相關(guān)性計算，大鼠透皮吸收速率應(yīng)69ng/cm2，相差10%[55]，由此可知，通過測定殘留量來估計藥物透皮吸收速率是可行的。再如沈子龍等對雷公藤巴布劑的體外和體內(nèi)透皮吸收研究，結(jié)果巴布劑中雷公藤甲素離體小鼠皮膚滲透速率為8.03±1.98ng/cm2?h,體內(nèi)透皮速率為7.51±0.32ng/cm2?h,二者速率較為接近，說明體外法和體內(nèi)法具有良好的相關(guān)性。從以上實(shí)例看出中藥有些成分的體內(nèi)吸收速率與體外實(shí)驗(yàn)速率有良好的相關(guān)性,完全可以通過體外實(shí)驗(yàn)的透皮速率預(yù)測在體吸收狀況。四、中藥透皮的藥代或藥效動力學(xué)研究藥代動力學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)原理研究藥物體內(nèi)過程的量變規(guī)律的學(xué)科。研究中藥透皮吸收制劑的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)化和排泄等體內(nèi)過程的變化規(guī)律,測定藥動學(xué)參數(shù),給藥時間間隔,預(yù)測連續(xù)透皮給藥時是否會發(fā)生蓄積,這些對于充分發(fā)揮中藥透皮治療的臨床效果及優(yōu)勢極其重要。近10余年來中藥及其復(fù)方制劑的藥代動力學(xué)研究逐年增多,取得了一些成效。進(jìn)行過藥代動力學(xué)研究的中藥有效成分已有百余種,復(fù)方制劑也不少,這給中藥經(jīng)皮吸收藥代動力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。對于那些有效成分尚未明確的中藥或中藥復(fù)方制劑，進(jìn)行藥代動力學(xué)研究較難，即使某味中藥或中藥復(fù)方的某個有效成分單體已明確，但單體的藥動學(xué)參數(shù)似乎并不能完全代替整個復(fù)方中藥物的作用規(guī)律。因此近年來有人研究出以藥效學(xué)或毒理學(xué)方法研究中藥及其方劑的作用規(guī)律。這對于有效成分尚未明確，而缺乏定量分析方法的中藥及其方劑的藥代動力學(xué)研究，具有獨(dú)特價值。在進(jìn)行中藥透皮吸收的藥代動力學(xué)研究過程中，無疑會遇到上述問題，采用藥效學(xué)方法也許能得到滿意的結(jié)果。辨證論治是中醫(yī)治病的基本原則，不同證型需給予不同藥物治療。最近有人提出“證治藥動學(xué)”新假說，并有人通過對脾虛大鼠的川芎嗪藥動學(xué)的研究得以證實(shí)：不同證型的血藥濃度和藥動學(xué)參數(shù)有顯著差異。因此進(jìn)行不同證型的中藥透皮吸收藥代動力學(xué)研究，無疑更具新意，這可能為解決中藥透皮治療的辨證論治探索出一條新路。第五節(jié)中藥經(jīng)皮給藥制劑的制備工藝中藥經(jīng)皮給藥制劑是經(jīng)皮吸收而產(chǎn)生藥效的一類中藥制劑。它既可以通過藥物的釋放和穿透而進(jìn)入皮膚內(nèi)起局部治療作用，也可以通過皮膚經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮全身治療作用。目前研究的有關(guān)中藥經(jīng)皮給藥制劑多為普通硬膏劑、軟膏、油膏、乳膏等，缺少現(xiàn)代化中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，藥物吸收較差，工藝簡單，達(dá)不到理想的治療效果。一、傳統(tǒng)的中藥經(jīng)皮給藥制劑傳統(tǒng)的中藥經(jīng)皮給藥制劑包括液體制劑（洗、擦劑等）、軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、乳膏劑、糊劑、油膏等。其制備大多在中藥傳統(tǒng)外用制劑工藝基礎(chǔ)上，改進(jìn)提取工藝，添加透皮吸收促進(jìn)劑，使用合理的基質(zhì)等方法，從而將有效成分更加充分地提取出來，增加藥物的皮膚透過量，達(dá)到增加藥效的目的，而且更加便于患者使用，下面介紹幾種常用制劑。（一）凝膠劑（gds）凝膠為具有半固體性質(zhì)的二組分大分子網(wǎng)絡(luò)體系，網(wǎng)眼中充滿著的溶劑不能自由流動，而形成網(wǎng)絡(luò)的高分子具有一定的柔順性，所以表現(xiàn)出彈性或粘彈性的半固體性質(zhì)。以大分子物理交聯(lián)形成的網(wǎng)絡(luò)體系對溫度等外界條件非常敏感，溫度升高，單個大分子可以溶解在溶劑中成為溶液，冷至一定溫度又會可逆地形成凝膠。凝膠具有溶脹性，脫水收縮性，透過性或粘合性。在局部外用制劑中，往往利用凝膠的這些性質(zhì)來控制藥物的釋放或其對皮膚的粘附性來經(jīng)皮傳遞藥物。凝膠劑區(qū)別于其它制劑的特征是既有交聯(lián)結(jié)構(gòu)存在而又具有部分的固體性質(zhì)。凝膠劑基質(zhì)主要是指水溶性凝膠基質(zhì)，包括天然樹膠、西黃蓍膠、果膠、海藻酸、黃原膠、瓊脂；天然物質(zhì)的衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及合成的聚合物卡波沫等。這類制劑大部分外觀澄明，但也有的顯混濁，而凝膠劑是指含有溶解狀態(tài)的藥物的澄明的半固體制劑。以上提到凝膠劑基質(zhì)時，有一種卡波沫（Carbomcr）又稱卡波普（Carbopol）它是BFGoodrich公司商品?？ú怯杀┧崤c烯丙基蔗糖共聚而成的一種高分子聚合物。其分子中含羧酸56.0%~68.0%，含烯丙基蔗糖約0.75%?2%,根據(jù)分子量及用途不同有934（分子量3X106）、940（分子量4X106）和941（分子量1X106）及934P等規(guī)格。卡波沫呈親水性和吸濕性，比天然的樹膠更加粘稠，在水中形成渾濁的酸性溶液，可被強(qiáng)堿等中和。不同規(guī)格的卡波沫在不同的pH范圍內(nèi)能得到適宜稠度?？úz對冰凍融化有很好的穩(wěn)定性，經(jīng)高壓滅菌不會明顯改變其稠度?？ú|(zhì)一般需加入適宜抑菌劑例如氯甲酚0.1%，汞撒利0.01%或尼泊金0.1%?？ú旧頍o毒，無刺激性，不影響藥物的生理活性。半固體外用制劑必須在生產(chǎn)等過程中保持粘稠度?？úz的粘度隨其濃度而呈指數(shù)變化，溫度升高可使稠度緩慢降低。水、乙醇、丙二醇、甘油都能影響卡波沫，有良好的乳化性、增稠性及膠凝性。利用其性質(zhì)，可作水溶性軟膏、霜劑、凝膠劑的乳化劑、基質(zhì)、增稠劑及緩釋劑。因此在中藥經(jīng)皮給藥制劑中具有廣泛應(yīng)用。有人曾采用不同的中藥浸出方法提出中藥有效成分后，以0.5%~3.0%的卡波沫為基質(zhì)制成凝膠劑。并對其穩(wěn)定性、治療效果、刺激性等進(jìn)行了初步試驗(yàn)。結(jié)果表明，其性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激。將其與同一中藥浸出物制成的軟膏相對照，治療效果明顯優(yōu)于軟膏劑。用卡波沫制凝膠劑首先將卡波沫分散于水中溶解，然后將藥物與適宜溶劑溶解后加入凝膠中混勻，再加其它附加劑即可。（二）軟膏劑軟膏劑是細(xì)膩的半固體制劑，其中的藥物提取物可以溶解，也可以分散于基質(zhì)中，軟膏基質(zhì)可分為烴類、脂肪油、混合油、硅酮、吸收性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)及水溶性基質(zhì)。烴類基質(zhì)這類基質(zhì)通常包括凡士林和固體石蠟等具有適宜稠度的混合物。此類基質(zhì)常用復(fù)合的多種基質(zhì)。如白軟膏的處方：白凡士林95%(w/v)、白蜂蠟5%。制法：將白蜂蠟加熱熔化，加入白凡士林，不斷攪拌直至形成均勻的液體混合物，不斷攪拌至室溫即可。硅酮硅酮與烴類具有相似的物理性質(zhì)。硅酮是一類具有硅原子或氧原子的聚合物，在硅原子上帶有甲基或苯基等有機(jī)基團(tuán)，主要有二甲基硅油等?；窘Y(jié)構(gòu)式為CH3[Si(CH3)2O]Si(CH3)2。硅酮的稠度范圍較寬，3具有優(yōu)異防水功能，對氧或熱穩(wěn)定，主要用作制備保護(hù)性乳膏來保護(hù)皮膚免受水溶性刺激物的侵襲。在凡士林中加30%的二甲基硅油保護(hù)作用最好。它雖然具有疏水性，但如果在處方中加有其他成分也可以有一定吸水性。常用的如：⑴硅酮吸收基質(zhì)：司盤6.0g，巴西棕櫚蠟20.0g，硅油DC20024g,硅油200:1000厘斯40.0g，無水羊毛脂10.0g。制法：將棕櫚蠟在水浴上熔化，再攪拌加入其它成分，然后不斷攪拌至溫度。⑵硅油乳劑性基質(zhì)：十六醇10.0g，硅油2025.0g，十二烷基硫酸鈉，1.0g蒸餾水64.0g，對羥基苯甲酸甲酯0.025g，對羥基苯甲酸丙酯0.015g。制法：將十六醇和硅油水浴加熱至75°C,加入十二烷基硫酸鈉及尼泊金、水混合物(預(yù)熱至75C)攪拌至室溫。吸收性基質(zhì)吸收性基質(zhì)具有親水(吸水)性，因此可以吸收水分形成W/O乳劑型基質(zhì)而仍然保持其半固體狀態(tài)。此類基質(zhì)均是無水基質(zhì)，能吸收其本身幾倍量水分。有羊毛脂、膽固醇、羊毛甾醇及其它類固醇等。如羊毛脂吸收性基質(zhì)：羊毛醇10%，羊毛脂25%，礦物油30%，純水35%。加入礦物油是為了降低基質(zhì)的粘度，加入非離子型的油包水乳化劑，如單硬脂酸甘油酯、膽固醇、十八醇和脫水山梨醇脂肪酸衍生物，可以改善穩(wěn)定性和吸水能力。這種基質(zhì)能在皮膚上形成油膜。油包水乳劑基質(zhì)，油相：無水羊毛脂3.1g，白凡士林25g，液體石蠟(重質(zhì))25g。制法：將油相加熱至70°C,將水相溶液在72°C加入油相中，不斷攪拌即得。4．乳劑型基質(zhì)這種類型的基質(zhì)含有O/W乳化劑，因此易與水混溶，易于清洗。通常在制劑中的乳化劑是以一種蠟狀物的形式加入，便于取用、稱量。乳劑型基質(zhì)根據(jù)乳化劑結(jié)構(gòu)中表面活性劑可分為陰離子型、陽離子型及非離子型。如英國藥典中的乳劑型基質(zhì)，是陰離子型基質(zhì)，含有蠟狀乳化劑、凡士林、液體石蠟。乳化劑是月桂醇硫酸鈉和十六醇十八醇混合物。典型的陰離子型O/W乳劑型基質(zhì)以溴化十六烷基三甲銨為代表。含非離子型乳化劑的乳劑型基質(zhì)，是由十六醇和十八醇為主組成的混合物。5．水溶性基質(zhì)水溶性基質(zhì)應(yīng)用較多的是高、低分子量聚乙二醇的混合物，其平均分子量在200?700之間為液體，超過1000隨分子量增加稠度也增加，從油膏狀到蠟狀固體。聚乙二醇的水溶液可熱壓滅菌、Y-射線滅菌，固體在150C干熱滅菌1小時可使產(chǎn)品變黑形成酸性降解物，即使再超過50C也不易長期存放。如聚乙二醇（PEG）400-40ml,PEG4000-50g，司盤-401ml，水9ml。制法：將油相和水相藥物分別溶解（75C水浴上）等溫混合，油相緩緩加入水相中，攪拌至冷。若處方中有固體粉末可溶于PEG中，再與其他基質(zhì)混合。（三）乳膏劑（霜劑）乳膏劑是一種具有一定稠度的半固體乳劑型制劑，它可被應(yīng)用于皮膚粘膜表面。乳膏劑在藥劑學(xué)中主要作為皮膚科用制劑的基質(zhì)，O/W型乳膏可做為易清洗性基質(zhì)，而W/O型乳膏基質(zhì)起潤膚和清潔作用。1.O/W型乳膏O/W型乳膏涂沫在皮膚上，幾乎不留痕跡。制備局部用O/W型乳膏通常使用表面活性劑脂肪族兩親性化合物的混合乳化劑。如：單硬脂酸甘油酯85g，白凡士林100g，吐溫-8030g，硬脂酸150g，甘油75g，純水適量配制1000g。制法：取單硬脂酸甘油酯，白凡士林，硬脂酸，置容器中加熱熔化，并保持80C；另取吐溫-80、甘油及蒸餾水，置另一容器，加熱至80°C,緩緩加入上述油相中，按同一方向攪拌至呈白色細(xì)膩膏狀，冷凝即可。2.W/O型乳膏根據(jù)油相、水相物質(zhì)及乳化劑的不同，W/O型乳膏稠度也有很大差異。各相的比例及各種附加劑的性質(zhì)都有顯著的影響。油性乳膏中含W/O型乳化劑有羊毛脂、羊毛醇、山梨醇的脂肪酸酯等。目前一般使用蜂蠟-硼砂作為乳化劑，而植物油或礦物油作為連續(xù)相。蜂蠟是脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇及烴類物質(zhì)的混合物，它的批與批之間成分相差很大，產(chǎn)地不同，組分也不同。當(dāng)熔融的蜂蠟與硼砂相混合，蜂蠟中某些組分的鈉鹽可以降低其表面張力，從而有利于乳劑的形成。蜂蠟-硼砂這一乳化劑的獨(dú)特之處就在于不需輔助乳化劑的幫助，既可形成W/O型又可形成O/W型乳劑。影響其制備乳劑類型的因素有油、水相比例，皂化的蜂蠟的比例，乳膏中其它組分及溫度等等。如蜂蠟15.0g,液體石蠟50.0g,聚氧乙烯山梨醇羊毛脂3.0g，硼砂1.0g，水31.0g。制法：將液體石蠟，蜂蠟及羊毛脂衍生物加熱至80°C,另將硼砂溶于水中，加熱至85°C,加入油相中，不斷攪拌至室溫。近年來在傳統(tǒng)中藥經(jīng)皮給藥制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)的研究項(xiàng)目較多，如雷亞鋒等研制的跌打膏是將乳香、沒藥、冰片、紅花、川芎、白及、龜甲、三七、馬錢子、樟腦、松香、麻油等，經(jīng)五步即粉碎、煉油、成膏、去火毒、攤涂而制成。處方中冰片除具清熱解毒的作用外，還可增加其它藥物的經(jīng)皮吸收［56］。凌耀生等研制的中藥復(fù)方透皮制劑萎必靈軟膏由淫羊藿、蛇床子、麻黃、補(bǔ)骨脂、北細(xì)辛、地骨皮、鹿銜草、川芎、薄荷多味藥物組成。首先采用經(jīng)典水煮醇沉法分兩部提?。磽]發(fā)油的提取和非揮發(fā)油提取），然后經(jīng)過進(jìn)一步除雜質(zhì)、脫色和蒸發(fā)濃縮等加工處理。再向制得的500%的濃浸膏中加入O/W乳膏基質(zhì)和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑氮酮等混合研制均勻而成［57］。趙洪武等對傳統(tǒng)的如意金黃散黑膏藥在提取方法、基質(zhì)配方等方面作了系統(tǒng)改進(jìn)，處方是由低溫醇滲漉法提取得到的如意金黃散稠膏，混合后再與復(fù)方高分子基質(zhì)混勻，最后與熱膏坨摻和混勻，涂布于膠布上，涼后用涂有表面活性劑的聚乙烯薄膜蓋在黑膏藥表面，剪成一定規(guī)格，包裝備用。改進(jìn)后的黑膏藥有效成分含量高，透皮吸收效果好。此膏藥用于臨床觀察352例，對瘡癰等有效率為97.2%，與傳統(tǒng)黑膏藥比較有顯著性差異。二、現(xiàn)代中藥經(jīng)皮給藥制劑（一）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)常用材料經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中除了主藥、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和溶劑外，還需要控制藥物釋放速率的高分子控釋膜或骨架材料以及能夠使給藥系統(tǒng)固定在皮膚上的壓敏膠、背襯材料與保護(hù)膜。．骨架材料是一類以骨架形式負(fù)載藥物的高分子聚合物。這些高分子材料應(yīng)具備下列性質(zhì)：(1)骨架材料本身不與藥物作用，本身穩(wěn)定并且能較穩(wěn)定吸留藥物。(2)骨架對藥物擴(kuò)散阻力適宜，控制適當(dāng)?shù)尼屗幩俾省?3)對皮膚無刺激，高溫高濕條件下結(jié)構(gòu)、形態(tài)不變。常用的有聚合物骨架、微孔骨架。⑴聚合物骨架：是由一些天然的或合成的高分子材料制成的均質(zhì)的小圓片作為藥物的儲庫粘貼在背襯材料上。常用的有疏水的聚硅氧烷與親水性聚乙烯醇。聚乙烯醇是白色或淺黃色顆?；蚍勰?，有強(qiáng)親水性與成膜性。它的理化性質(zhì)與醇解度、聚合度有關(guān)，國產(chǎn)的聚乙烯醇有0488,0588,1788三種規(guī)格。⑵微孔骨架材料：幾乎所有的合成高分子材料均可作微孔骨架材料。但研究應(yīng)用較多的是由美國馬薩諸塞州Meloculon公司研制的醫(yī)用醋酸纖維素超微孔膜，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中用三醋酸纖維素作微孔骨架材料和微孔膜材料。該聚合物不與藥物發(fā)生作用，只是由于毛細(xì)管作用而含有液體，它的孔徑比普通海綿體小百萬倍，近乎分子級，有人稱它為“分子海綿”。該聚合物不溶于水、乙醇，能溶于丙酮、三氯甲烷等有機(jī)溶劑。三醋酸纖維素具有生物相溶性，對皮膚無刺激、無過敏反應(yīng)，在生物環(huán)境的pH范圍內(nèi)及200°C以下穩(wěn)定，可與各種藥物配伍，可吸留各種藥液，適應(yīng)性廣。并能輻射或環(huán)氧乙烷滅菌，三醋酸纖維素超微孔膜對藥物有很高滲透性，溶出的藥物在膜中可迅速達(dá)到平衡，因此貼劑在皮膚界面藥物的濃度能保持恒定，且釋放速度也保持恒定，藥物的釋放速率與骨架中溶劑有關(guān)。除此之外，美國PolyMedica工業(yè)公司生產(chǎn)的醫(yī)用級聚氨酯，也是一種多孔海綿狀骨架材料，它也是制備皮膚用制劑骨架的理想材料。．控釋膜材料經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的控釋膜分均勻膜與微孔膜，用作均勻膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等。⑴乙烯一醋酸乙烯共聚物：乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)是乙烯和醋酸乙烯酯兩種單體在過氧化物引發(fā)下共聚合形成的聚合物，基本結(jié)構(gòu)為：—(CH—CH)x—(CH—CH)—2222YOCOH3EVA為透明或乳白色顆粒，在共聚物中含醋酸乙烯(VA)成分越多，則溶解性能越強(qiáng)，且柔軟性、彈性和透明性提高。常用的溶劑有氯仿、二氯甲烷等。EVA具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸堿腐蝕，但不耐強(qiáng)氧化劑和蓖麻油等油脂，在超過140°C可能發(fā)生部分裂解，生成醋酸類化合物，色澤變黃。EVA無毒、無刺激性，與人體組織及粘膜有良好的相容性，抗霉菌能力強(qiáng)。工業(yè)上制備EVA控釋膜采用吹塑法，薄膜的厚度在50“m，少量制備也可用溶劑澆鑄法或熱壓法。對于不同的藥物及所需的不同釋放速率，采用醋酸乙烯含量不同的材料。⑵聚硅氧烷：聚硅氧烷又稱硅橡膠，是廣泛應(yīng)用在控釋系統(tǒng)中的聚合物材料，具有優(yōu)異的生物性能和機(jī)械性能，如無毒、無過敏性、生物相容、對許多藥物具有良好的滲透性，易加工成形，機(jī)械強(qiáng)度較高。聚合物主鏈結(jié)構(gòu)對藥物釋放速率有很大影響。聚硅氧烷膜材的滲透性都比較大。許多藥物，尤其是甾體激素類藥物在其中有很高的滲透速度，比其它常用膜聚物平均高約一個數(shù)量級。如果在膜聚合物中加微粉硅膠等填充劑，能提高釋藥速率及機(jī)械強(qiáng)度。.壓敏膠壓敏膠(PSA)是壓敏性膠粘劑的簡稱。壓敏膠的粘接兼有液體和固體兩種性質(zhì)，是一種粘彈體。膠粘的本質(zhì)是分子間借助范德華力的一種吸引力。在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)中需要多種材料以滿足經(jīng)皮給藥的需要，其中壓敏膠是關(guān)鍵的材料。壓敏膠在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的作用是將給藥系統(tǒng)與皮膚貼合在一起，有時也作為藥物的貯庫或載體材料，可調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。透皮給藥系統(tǒng)中應(yīng)用的壓敏膠應(yīng)具有生物相容性，對皮膚無刺激性，無致敏反應(yīng)，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。能容納一定量藥物與附加劑，且不影響化學(xué)穩(wěn)定性與粘附力。在具限速膜的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，應(yīng)不影響藥物的釋放速率，而在膠粘劑骨架型給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)控制藥物的釋放速率。常用的壓敏膠有以下三種類型。⑴硅酮壓敏膠：硅酮壓敏膠是硅酮的二級結(jié)構(gòu)與其三級結(jié)構(gòu)樹脂的縮合反應(yīng)產(chǎn)物。在進(jìn)行合成時，調(diào)節(jié)硅樹脂與硅酮的比值，可以改變壓敏膠的粘著性。增加硅樹脂比例，制得的壓敏膠粘性較低，化學(xué)穩(wěn)定性好。壓敏膠中一般硅樹脂所占的重量百分比為50%?70%。硅酮壓敏膠的軟化點(diǎn)接近于皮膚溫度，具有較好的柔軟性及粘附性，對皮膚無刺激。對水蒸氣有一定的滲透能力。在壓敏膠中加入藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑能影響壓敏膠的膠粘性能。一般藥物含量從2%上升到5%，粘著力隨之下降，濃度高于飽和溶解度時，藥物的最大含量不超過10%，否則影響皮膚的粘著力。⑵丙烯酸酯壓敏膠:丙烯酸酯壓敏膠是以丙烯酸高級酯為主要成分與其它丙烯酸類單體共聚合而制成的。常用的單體有丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等。采用的單體種類與比例不同，可以改變其玻璃化溫度。丙烯酸酯類壓敏膠具有良好的粘合性，并且耐光、耐熱、耐老化。性質(zhì)較穩(wěn)定。長期放置，其各種性能無顯著變化。⑶聚異丁烯類壓敏膠：聚異丁烯為本身具有粘性的均聚物，是由異丁烯以三氯化鋁等路易氏酸類催化下聚合而成的。在聚異丁烯較長的碳?xì)渲麈溕?，僅端基含不飽和鍵，反應(yīng)性部位相對較少，所以性質(zhì)較穩(wěn)定，不受氣候、老化和熱的影響，對植物油或動物油脂的耐受性較強(qiáng)。低分子量的聚異丁烯是一種粘性半流體，主要在壓敏膠中起增粘作用，以及改善粘膠層的柔軟性和韌性，改進(jìn)對基質(zhì)材料的潤濕性；高分子量聚異丁烯主要增加壓敏膠的剝離強(qiáng)度和內(nèi)聚強(qiáng)度。使用不同分子量聚合物及其配比，添加適量增粘劑、增塑劑、填充劑等可以擴(kuò)大其使用范圍，使用時以適當(dāng)溶劑如二硫化碳、各種脂肪族氯烴或芳香族碳?xì)浠衔锶芙?，易于涂布?．背襯材料與保護(hù)膜經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的背襯材料除了有一定強(qiáng)度能支撐給藥系統(tǒng)外，還應(yīng)有一定的柔軟性，同時還應(yīng)不滲透藥物，不與藥物發(fā)生作用，耐水、有機(jī)溶劑。背襯材料有聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯等，常用它們的復(fù)合膜，厚約20?50“m。背襯膜最好具有一定透氣性，保護(hù)膜可用塑料薄膜，如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯。通常用有機(jī)硅隔離處理，避免壓敏膠粘附。(二)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)類型及組成現(xiàn)代中藥經(jīng)皮給藥制劑是將其制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，不僅可以控制藥物的釋放速度，延長藥物的作用時間，而且可以發(fā)揮全身治療作用。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括三種類型，即膜貯庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，骨架控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和微貯庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。其中膜貯庫系統(tǒng)因載藥量有限，微貯庫系統(tǒng)因制備過程復(fù)雜，成本較高，均在應(yīng)用上受到限制，而骨架控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)由于制備工藝簡單，成本低廉，從而在中藥經(jīng)皮給藥制劑的研究中具有較高的應(yīng)用價值。膜貯庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)該類型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物的釋放是由控釋膜控制的。一般結(jié)構(gòu)為具有一個含有一定量藥物的貯庫層，它一面為不透藥的背襯層，起到支持和保護(hù)的作用，另一面是能按一定速率控制藥物釋放的控釋膜，控釋膜的外面涂有壓敏膠層，它幫助貼片粘附于皮膚。⑴復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是由背襯膜、藥物儲庫膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)膜組成，其中藥物貯庫是將藥物分散于壓敏膠或聚合物膜中，控釋膜是微孔膜或均質(zhì)膜，如圖11-20所示。圖11-20復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖如圖中從上至下背襯材料常為鋁塑膜；藥物儲庫是藥物分散于聚異丁烯壓敏膠中，以液體石蠟為增粘劑；控釋膜為聚丙烯微孔膜，可以控制藥物釋放速率；保護(hù)膜常用復(fù)合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對苯二甲酸乙酯等。市面上出售的東莨菪堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng)及可樂定經(jīng)皮給藥系統(tǒng)均屬此類。⑵充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)同樣由五層結(jié)構(gòu)組成，如圖11-21所示，但藥物儲庫是液體或軟膏和凝膠等半固體充填封閉于背襯膜與控釋膜之間。控釋膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)膜等均質(zhì)膜。藥物從儲庫中分配進(jìn)入控釋膜，改變膜的組分可控制藥物釋放速度，儲庫材料也可影響藥物釋放。如雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、硝酸甘油經(jīng)皮給藥系統(tǒng)屬此類。圖11-21填充封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖⑶多儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：多儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)適用于藥物與促進(jìn)劑接觸會產(chǎn)生相互作用或促進(jìn)劑需控制釋放及會發(fā)生配伍變化的復(fù)方藥物。該系統(tǒng)可以有促進(jìn)劑和藥物兩個儲庫，用控釋膜隔開，控釋膜用于控制經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的釋放速度，進(jìn)而控制藥物的經(jīng)皮吸收速度。結(jié)構(gòu)組成如圖11-22所示。除此之外，還有膠粘層限速型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)及包囊儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。圖11-22多儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖骨架控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)⑴聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：該類經(jīng)皮給藥系統(tǒng)常用親水性聚合物材料作骨架，如天然的多糖與合成的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺等，骨架中含有一些潤濕劑，如水、丙二醇、聚乙烯醇等。具體結(jié)構(gòu)如圖11-23所示。藥物釋放速率受聚合物骨架組成與藥物濃度影響。圖11-23聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖⑵膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是將藥物分散在膠粘劑中，特點(diǎn)是劑型薄，生產(chǎn)方便，與皮膚接觸的表面都可釋放藥物。常用的膠粘劑為聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠，如圖11-24所示。圖11-24膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖⑶微儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：在微儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物分散在水溶性聚合物中，此混懸液分散在通過交聯(lián)而成的聚硅氧烷骨架中，骨架中存在無數(shù)微小球狀儲庫，結(jié)果如圖11-25所示。藥物釋放時首先溶解在水溶性聚合物中，然后向骨架分散，再通過骨架到達(dá)皮膚表面，藥物釋放速度受分配過程及擴(kuò)散過程雙重控制。圖11-25微儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)示意圖（三）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，根據(jù)其類型不同，制備方法也有不同，主要可分為三種類型，即：涂膜復(fù)合工藝、充填熱合工藝及骨架粘合工藝。涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料中如壓敏膠溶液中，涂布于背襯材料上，加熱烘干，使溶解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層膜涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜。充填熱合工藝是在定型機(jī)械中，于背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膜粘層的保護(hù)膜。骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，切割成小圓片，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。具體工藝流程如下：復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)⑴藥物儲庫組成：藥物+壓敏膠+被襯層一涂布儲庫層一干燥。⑵粘膠控釋層：藥物+壓敏膠+保護(hù)膜一涂布膠粘層一干燥一與控釋膜疊合。⑶疊合、切割：將上述⑴⑵按被襯層、藥物儲庫、控釋膜、含藥粘膠層、保護(hù)膜順序疊合、切割成成品。填充封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物+混懸介質(zhì)f混合成混懸液（糊劑、凝膠、軟膏）f定量注射泵f與被襯膜、控釋膜f成型機(jī)械f成型f加入壓敏膠、保護(hù)膜f成品。聚合物骨架型經(jīng)皮藥系統(tǒng)親水膠、水、丙二醇等f膠液f加藥物f含藥膠f澆鑄f冷卻f凝膠切割f圓片f與背襯膜、保護(hù)膜f包裝機(jī)械f成品膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)壓敏膠液+藥物f含藥膠液+背襯膜并脫氣泡f涂膜f干燥f與保護(hù)膜疊合f切割、包裝f成品.中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)只處于研究開發(fā)階段，目前很少有成品上市，主要研究的類型多數(shù)為膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。第六節(jié)中藥經(jīng)皮給藥制劑質(zhì)量評價及穩(wěn)定性一、質(zhì)量評價傳統(tǒng)的中藥經(jīng)皮給藥制劑每個劑型有每個劑型的質(zhì)量指標(biāo)（如軟膏等）這里不一一敘述。本節(jié)主要介紹中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評定標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評定應(yīng)包括體外質(zhì)量評價和體內(nèi)質(zhì)量評價兩部分。體外質(zhì)量評價包括含量測定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮滲透的測定及粘著性能檢查，其中體外釋放度和體外經(jīng)皮滲透性是FDA的要求。含量均勻度和含量測定，可根據(jù)不同藥物，參照藥典有關(guān)規(guī)定制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。體內(nèi)質(zhì)量評價是指生物利用度測定和體外相關(guān)性的研究。（一）體外質(zhì)量評價1．粘性測定透皮吸收制劑首先必須具有足夠的粘性，才能牢固地粘貼于皮膚表面而釋放藥物。粘性的測定通常有下列指標(biāo)：粘附力、快粘力、內(nèi)聚粘力。⑴粘附力：粘附力的測定一般采用測定剝離力的方法。在試驗(yàn)板上（標(biāo)準(zhǔn)剛板-厚1.5~2.0mm,寬50mm,長125mm）用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑清洗，干燥，用干布擦凈。將未切割貼劑的防粘層撕去，貼于試驗(yàn)板上，然后在貼劑上用壓輥（2000±50g的金屬輥，外層包裹有6mm橡膠層）以30mm/min的速度壓一個往返。放置20分鐘以上，在貼劑的另一端做180°C的折返，同時把粘附部分揭起25mm，接于拉力器上，以300±20mm/min的速度連續(xù)拉下。測定時每隔20mm讀數(shù)一次，共讀4次，試驗(yàn)三個不同的貼劑，求取12個測定值的平均值。⑵快粘力試驗(yàn)：快粘力是指經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在較小壓力下貼附在被粘物上的能力。測定快粘力的方法有多種如拇指試驗(yàn)，這是一種經(jīng)驗(yàn)方法，可作定性檢查。即用拇指壓在膠粘層中，然后撕下，通過感覺來判斷粘性大小。此外還有流球試驗(yàn)、剝離快粘力試驗(yàn)等。⑶內(nèi)聚力（剪切力）的測定：剪切力的測定是對壓敏膠內(nèi)聚力的衡量，如果系統(tǒng)中壓敏膠具有足夠的內(nèi)聚力，則用藥后不會滑動，撕去后不留任何殘余物。剪切力的測定按PSTC-7法，將藥物系統(tǒng)揭去防粘層，貼于不銹鋼板上，與鋼板平衡掛一定重量砝碼。記錄其落下的時間或讀取在一定時間內(nèi)移下的距離。2．體外釋放度測定美國藥典23版已收載了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)體外釋放度的測定方法，有漿法、柱筒法、往復(fù)托盤法。研究表明后兩種方法復(fù)雜，重現(xiàn)性不好，釋放儀需改造，不易推廣。目前常用的是漿法。實(shí)驗(yàn)裝置如圖11-26所示。具體方法：將經(jīng)皮給藥系統(tǒng)粘貼于不銹鋼固定片上，置于溶出杯的底部，杯內(nèi)盛恒溫32±0.5°C的釋放介質(zhì)，攪拌漿離經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物表面25土2mm,以一定速度攪拌，于規(guī)定時間抽取釋放介質(zhì)測定藥物濃度，計算釋放百分率，一般需要在3個時間點(diǎn)取樣分析，其結(jié)果判斷見表11-6。表11-6釋放度檢查結(jié)果評判試驗(yàn)次數(shù)樣品量結(jié)果評判16全部樣品的釋放量在規(guī)定范圍內(nèi)為合格，如如有樣品在范圍之外，進(jìn)行第2次試驗(yàn)262次試驗(yàn)12個樣品的平均值在規(guī)定范圍內(nèi)，沒有一個樣品超出規(guī)定范圍的10%為合格，否則進(jìn)行第3次試驗(yàn)3123次共24個樣品的平均釋放量應(yīng)在規(guī)定范圍之內(nèi)，超出者不多于2個，而且沒有一個樣品超出20%為合格3.體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可通過體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析，獲得藥物經(jīng)皮傳遞的信息。也可預(yù)測其體內(nèi)的吸收。體外經(jīng)皮滲透是將藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)貼于離體皮膚，在擴(kuò)散池中進(jìn)行。但經(jīng)皮吸收貼劑的大小、形狀各不相同，進(jìn)行經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)時可能只取一部分，這樣也許會影響測定結(jié)果，應(yīng)引起注意。具體內(nèi)容詳見第四節(jié)。（二）體內(nèi)質(zhì)量評價體內(nèi)質(zhì)量評價主要是測定體內(nèi)生物利用度，常用的方法是對受試者或動物生物樣品如血樣、尿樣進(jìn)行分析，可以用適當(dāng)方法（HPLC）直接測定血漿或尿中原形藥物的量，求算出AUC，從而計算出生物利用度。但由于中藥成分復(fù)雜、含量低，很難直接測出原形藥物成分量，因此中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中常采用間接法即測定正常人體剩余量法來求算出生物利用度，具體方法如前所述。（三）皮膚的毒性和刺激性在臨床研究之前，經(jīng)皮吸收制劑應(yīng)對動物進(jìn)行皮膚毒性和刺激性實(shí)驗(yàn)。包括皮膚急性毒性實(shí)驗(yàn)、皮膚長期毒性實(shí)驗(yàn)、皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和皮膚過敏性實(shí)驗(yàn)。皮膚刺激性可分為：原發(fā)性和長期刺激性、接觸性過敏、光刺激及光過敏等。由于人和人之間存在著個體差異，盡管制劑研究時進(jìn)行了廣泛的皮膚刺激性試驗(yàn)，但也有人會出現(xiàn)一些刺激，如用藥后有瘙癢、紅腫或疹等現(xiàn)象。但多數(shù)情況下刺激性是暫時的，在揭去貼劑數(shù)小時或幾天會自動消失。也有個別人會產(chǎn)生壓敏膠過敏。二、穩(wěn)定性預(yù)測藥物制劑必須安全、穩(wěn)定、有效，經(jīng)皮給藥制劑也不例外。制劑穩(wěn)定性往往包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。對于中藥經(jīng)皮給藥制劑，物理穩(wěn)定性更主要。穩(wěn)定性預(yù)測就是用加速實(shí)驗(yàn)方法或室溫留樣觀察的方法進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。（一）化學(xué)穩(wěn)定性1．加速試驗(yàn)對有效成分不穩(wěn)定的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可根據(jù)溫度對藥物降解速度影響的規(guī)律進(jìn)行加速試驗(yàn)（依據(jù)化學(xué)動力學(xué)原理）。2．留樣觀察將樣品于室溫條件下，避光或不避光，間隔一定時間取樣觀察外觀，含量測定，測定釋放度。方法簡單，結(jié)果真實(shí)，但時間較長。（二）物理穩(wěn)定性經(jīng)皮給藥系統(tǒng)實(shí)際上是一個體外釋放體系，藥物釋放性能與藥物及輔料物理狀態(tài)有很大的關(guān)系。乳膏破乳、溶解于貯庫中的藥物析出結(jié)晶、壓敏膠層走油變干等都能嚴(yán)重影響藥物的釋放及皮膚滲透。物理穩(wěn)定性也可用加速實(shí)驗(yàn)方法預(yù)測。將樣品置高溫或低溫處放置一定時間，觀察物理狀態(tài)，根據(jù)釋放度，壓敏膠粘性隨溫度變化情況，制定最佳使用、貯存條件。第七節(jié)中藥經(jīng)皮給藥制劑舉例目前所研究并生產(chǎn)的中藥經(jīng)皮給藥制劑多為傳統(tǒng)劑型如軟膏、硬膏、油膏、糊劑等的改進(jìn)制劑。真正的中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)還只是在研究開發(fā)中，以復(fù)方制劑較多。例1川芎貼膏[處方]川芎、丹參、冰片、十八醇、羊毛脂、氮酮等。[制法]將川芎、丹參分別提取純化得川芎嗪、丹參酮備用；將十八醇、羊毛脂按處方比例在80°C水浴上熔融，加入氮酮；另將冰片、苯甲酸鈉、鹽酸川芎嗪、丹參酮用無水乙醇溶解，加入上述熔融基質(zhì)中，攪拌備用。將甘油、水、吐溫-80在80C水浴溶解，與上述混合物混合，攪拌至溫度降至50C以下，冷凝后，均勻涂布于控釋裱背材料上，即得成品。例2復(fù)方丹參貼劑[處方]丹參75g、三七22.5g、冰片2.5g、杜香萜烯適量、PVA、PVP、壓敏膠.[制法]1．復(fù)方丹參浸膏制備將丹參75g用3.5倍量的95%乙醇回流提取50分鐘,回收乙醇,用絮凝澄清法精制；將三七22.5g用5倍量70%的乙醇回流提取7小時,同樣用絮凝法精制;合并上述精制液加入冰片混勻即可。2．貼劑的制備取適量的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮加水溶脹12小時，于90C水浴中溶解，冷卻，再加入丙烯酸樹脂壓敏膠、復(fù)方丹參浸膏、1%杜香萜烯和4%丙二醇，攪拌均勻，濾過，鋪于鋁箔上，自然干燥12小時，在60C下干燥15分鐘，蓋上防粘層（涂布二甲基硅油的光滑厚紙）即面積為10cmX8cm的貼劑，每1cm2含生藥0.375g，截割成4cmX3cm塊。［作用與用途］治療冠心病、心絞痛。［注釋］1．冠心病、心絞痛發(fā)病時間不定，很多報道為凌晨發(fā)病率較高，因此貼劑可以長時間用藥，對心絞痛起到預(yù)防作用。2．該貼劑中首次將杜香萜烯應(yīng)用于中藥透皮吸收制劑中，效果較為理想。3．該貼劑屬于膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。例3骨刺膏骨刺膏是采用熟地黃、菟絲子、牛膝等藥，經(jīng)乙醇浸漬滲漉，滲漉液常壓濃縮成流浸膏，加入氮酮攪勻。取60只直徑24cm的無紡棉，放入流浸膏浸漬，待藥液完全滲入，每只含藥液1.0±9.1ml,組成貼膜的貯藥庫。另取6.0cmX6.5cm的乳液型聚丙烯酸酯壓敏膠，中央放入內(nèi)徑2.4cm,外徑3.6cm的環(huán)形海綿圈,墊圈內(nèi)放入貯藥庫一個，封口而成。用法：1帖/24小時,10?20帖為一療程。例4腦栓通貼劑［處方］大蒜700g、斑蝥50g、水蛭100g等。羧甲基纖維素鈉20g,氮酮2ml，甘油1ml，阿拉伯膠2g，制成250貼。［制法］取處方量大蒜（鮮）絞碎，食用醋攪拌20分鐘，95%乙醇浸漬12小時，提取2次，濾過，濾液減壓回收乙醇，得大蒜提取液。另取處方量斑蝥、水蛭用95%乙醇加熱回流提取2小時，回收乙醇，得斑蝥、水蛭提取液。稱取處方量羧甲基纖維素鈉，加入到上述總提取液中。另將無菌聚胺酯泡沫制成直徑13mm、厚5mm圓形吸藥載體，室溫干燥8小時，用透氣白色乳膠帶十字型將其固定于30mmx30mm的復(fù)合塑料襯膜上，每5帖為一袋包裝即可。［主治］預(yù)防、治療急性腦中風(fēng)及后遺癥。［注釋］該貼劑是將藥物均勻分散于水溶性高分子成膜材料CMC膜漿中，此膜漿又被聚胺酯海綿均勻吸收，二者共同形成釋藥載體，此載體對斑蝥、大蒜及水蛭毒性及刺激性有一定的控釋作用，使其逐漸釋放藥物，延長療效，降低副作用。參考文獻(xiàn)沈子龍,等.雷公藤貼劑透皮吸收示蹤研究.同位素，1993,6(3)：158沈子龍，等.抗癌止痛膏透皮吸收示蹤研究.中國藥科大學(xué)學(xué)報，1993,24(1)：30曹德英，等.經(jīng)皮電離子透皮藥物傳遞體系.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1992,12(3)：126方亮,等.杜香萜烯對復(fù)方丹參浸膏中丹參酮IIA滲透大鼠皮膚的促進(jìn)作用?中國中藥雜志，1999，24(10)：603鄭俊民主編.經(jīng)皮給藥新劑型.北京：人民衛(wèi)生出版社，1997.38SantusGc,etal.TransdermaleuhancerPatentLiteraturl.JcontrolledReleasl,1993,25:1BarryBW.Lipid-protein-PartitioingtheoryofsRinPenetrationenhancement.JcontrolledRelease,1991.15：237陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社，1998.362張鵬,等.透皮促進(jìn)劑在中藥透皮制劑中應(yīng)用研究.黑龍江醫(yī)藥，1998，11(5)：269HsuLR,etal.TheeffeofPketreatmentKyPenetrationeuhancersontheinvivoRercutaneousofPiroxicamfromitsgetforminrabbits.IntJPharm,1991,71：193GgoldenGM,etal.RoleofstratumCorneumlipidfluidityymtransdermaldrugflux.JpharmSci,1987,76：25CclaneyMJ,etal.AcomparsionoftheeffectsofeleotricalcurrentandPenetrationenhancersonthePropertiesofhumanskinusingspectroscopic(FTIR)andcalorimctric(DSC)method.ImtJPharm,1994,105：47SantusGc,etal.TransdermalenhancerPatentliterature.JControlledReleasc,1993,25:1龍向志,等.川芎貼膏的透皮吸收研究.中藥材，1995，18(12):632WaLRerRB,etal.ThereleofFercuteousPenltrationenhancers.AdvancedDrugDeliveryReviews,1996,18:295難波恒雄.生藥浴劑的研究(I):生藥提取物的透皮吸收及透皮吸收促進(jìn)作用?國外醫(yī)學(xué)?中醫(yī)中藥分冊。1993，15(1):41柏宏幸.小豆蔻的透皮吸收促進(jìn)作用與作用成分?國外醫(yī)學(xué)?中醫(yī)中藥分冊，1990,12(4):62郝葆華，等.C2中藥透皮吸收劑作用研究?陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1994,17(1):29吳宋夏等.薄荷醇促皮滲透作用研究.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1994,14(8):366張志平，等.薄荷腦促撲熱息痛透過胎兒皮膚實(shí)驗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