糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第1頁介紹糖皮質(zhì)激素是世界上最廣泛使用藥品，對(duì)各種炎癥性疾病及免疫性疾病治療有效。起效快，但其應(yīng)用受限于全身各系統(tǒng)副作用。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第2頁慢性炎癥性疾病分子機(jī)制慢性炎癥性疾病，包含了許多炎癥細(xì)胞及免疫細(xì)胞浸潤和活化，這些細(xì)胞能釋放各種炎癥介質(zhì)，影響和激活炎癥位置上實(shí)質(zhì)細(xì)胞糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第3頁慢性炎癥性疾病分子機(jī)制因?yàn)椴灰粯蛹?xì)胞、介質(zhì)參加，使慢性炎癥性疾病炎癥反應(yīng)方式顯著不一樣，但全都是以各種炎癥性蛋白表示增加為特征，這些炎性蛋白中有些是在全部炎癥性疾病中普遍存在，而另一些就僅限于某一個(gè)特定疾病。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第4頁慢性炎癥性疾病分子機(jī)制大部分這些炎癥性蛋白表示增加是經(jīng)過前炎性轉(zhuǎn)錄因子—如NF-κB（腫瘤壞死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1）活化來調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄水平在全部炎癥性疾病中，這些前炎癥性轉(zhuǎn)錄因子被活化，在擴(kuò)大和維持這些炎癥性進(jìn)程起著主要作用糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第5頁糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制1、基因路徑2、非基因路徑糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第6頁基因路徑與胞漿內(nèi)GR（糖皮質(zhì)激素受體）或MR（鹽皮質(zhì)激素受體）結(jié)合才能起作用。過程：a糖皮質(zhì)激素被動(dòng)彌散進(jìn)入細(xì)胞；b與GRα結(jié)合后，使其脫離HSP（熱休克蛋白）而成為激活狀態(tài)；c糖皮質(zhì)激素-GRα復(fù)合物快速進(jìn)入細(xì)胞核，與染色體上糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件結(jié)合，開啟或抑制其下游基因表示，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第7頁非基因路徑1、特異性非基因路徑，糖皮質(zhì)激素于其受體結(jié)合后，經(jīng)過激活第二信使，抑制磷脂酶A路徑發(fā)揮效應(yīng)2、非特異性非基因路徑，可能因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素親脂特征，使之溶入細(xì)胞各種脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中，經(jīng)過影響細(xì)胞能量代謝和穩(wěn)定溶酶體膜而發(fā)揮一些效應(yīng)。非基因路徑當(dāng)前還未完全說明。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第8頁糖皮質(zhì)激素藥品代謝動(dòng)力學(xué)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第9頁臨床上慣用糖皮質(zhì)激素藥品特點(diǎn)名稱等效劑量（mg）相反抗炎活性水鈉潴留血漿半衰期（h）血漿結(jié)合蛋白藥效維持時(shí)間氫化可松20121.7~2.1CBG、白蛋白8~12潑尼松5412.9~4.1CBG、白蛋白18~36潑尼松龍5412.7~4.1CBG、白蛋白18~36甲潑尼龍4501.6~3.4白蛋白18~36地塞米松0.752704.1~5.4白蛋白36~54注：CBG，類固醇結(jié)合球蛋白糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第10頁影響糖皮質(zhì)激素血藥濃度藥品糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第11頁增加糖皮質(zhì)激素血藥濃度藥品糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第12頁藥品非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑（硫氮唑酮和維拉帕米）克拉霉素與紅霉素抗真菌藥（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）環(huán)孢素A雌激素與孕激素影響機(jī)制抑制CYP3A4，（細(xì)胞色素P450同工酶），可使甲潑尼龍AUC（藥品濃度-時(shí)間曲線下面積）上升150%，但僅使?jié)娔崴升埲コ事杂邢陆狄种艭YP3A4，使甲潑尼龍去除率下降約40%~65%，但對(duì)潑尼松龍影響不大抑制CYP3A4，可使甲潑尼龍AUC上升135%~300%，但對(duì)潑尼松龍影響不大

使?jié)娔崴升埲コ事杂邢陆的軌虼碳じ闻K合成CBG，使糖皮質(zhì)激素更多地與之結(jié)合，血漿中總濃度可提升1倍，但游離糖皮質(zhì)激素量多保持不變（普通不需要調(diào)整劑量）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第13頁降低糖皮質(zhì)激素血藥濃度藥品糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第14頁氨魯米特抗酸類藥品巴比妥類膽汁酸結(jié)合劑（考來烯胺）利福平卡馬西平縮短地塞米松血漿半衰期降低口服糖皮質(zhì)激素吸收使誘導(dǎo)CYP3A4，使?jié)娔崴升?、甲潑尼龍代謝速度提升40%~200%在腸道內(nèi)結(jié)合口服糖皮質(zhì)激素，降低其吸收誘導(dǎo)CYP3A4，可使?jié)娔崴升圓UC下降60%誘導(dǎo)CYP3A4，可使?jié)娔崴升埣凹诐娔猃埌胨テ诳s短二分之一糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第15頁糖皮質(zhì)激素副作用1、感染2、皮膚及軟組織副作用3、眼副作用4、水鈉潴留5、心血管系統(tǒng)副作用6、消化系統(tǒng)副作用7、肌肉副作用8、骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第16頁糖皮質(zhì)激素副作用9、血糖升高10、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用11、白細(xì)胞增多12、生殖系統(tǒng)副作用13、腎上腺皮質(zhì)功效不全14、過敏15、其它糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第17頁感染

長久大量使用皮質(zhì)類固醇激素能夠降低機(jī)體抵抗疾病能力，增加了細(xì)菌和真菌感染機(jī)會(huì)，并能使原有結(jié)核病灶發(fā)生活動(dòng)和擴(kuò)散。在應(yīng)用激素治療過程中要注意感染和結(jié)核發(fā)生，以及時(shí)防治。糖皮質(zhì)激素使用量超出相當(dāng)于每日口服10mg潑尼松劑量或累積量超出700mg，感染（包含細(xì)菌、真菌、病毒）發(fā)生率就顯著上升，而且，條件致病菌感染發(fā)生率大大超出不使用糖皮質(zhì)激素患者。

因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素能抑制感染中毒癥狀，經(jīng)常掩蓋感染，使之不易被早期發(fā)覺而延誤診治。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第18頁

皮膚及軟組織副作用

痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延緩、脫發(fā)、多毛、鱗癌、日光性紫癜，Cushion外貌（滿月臉、水牛背）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第19頁眼副作用白內(nèi)障、青光眼（有家族史者較多見）、突眼（罕見）、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（罕見）。白內(nèi)障、青光眼患者禁用糖皮質(zhì)激素，使用中若出現(xiàn)這些副作用應(yīng)停藥。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第20頁水鈉潴留

使腎臟重吸收水鈉增加，尿量降低，造成機(jī)體水鈉潴留。大劑量激素沖擊時(shí)，尤為顯著。適當(dāng)使用利尿劑可使其減輕。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第21頁

心血管系統(tǒng)副作用a.高脂血癥，增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。每日口服7.5mg潑尼松劑量，可使心衰、心梗以及各種原因總體死亡相對(duì)危險(xiǎn)度分別到達(dá)3.72、3.26及7.41。b.高血壓，水鈉潴留是這類高血壓主要原因，加用利尿劑可起到良好效果。c.猝死,甲潑尼龍沖擊治療（0.5-1克/次，靜滴）過程中出現(xiàn)，原因不明，使用時(shí)注意不要快速靜滴（應(yīng)超出1小時(shí)）。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第22頁消化系統(tǒng)副作用

增加消化性潰瘍、上消化道出血發(fā)生，予非甾體類消炎藥適用發(fā)生率顯著增加。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第23頁肌肉副作用易出現(xiàn)在老年人及負(fù)氮平衡患者中，經(jīng)典表現(xiàn)為四肢肌肉近端肌肉進(jìn)行性乏力、萎縮，下肢長比上肢表現(xiàn)重，患者不能上下樓梯，甚至不能站立。普通沒有肌痛。檢驗(yàn)（肌酶、肌電圖）多為正常。多出現(xiàn)在潑尼松≥10mg/d,>40mg/d更易出現(xiàn)，在使用達(dá)數(shù)周及數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)。地塞米松較潑尼松、潑尼松龍更易發(fā)生肌病。停藥或減量后3~4周，患者癥狀會(huì)有好轉(zhuǎn)。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第24頁骨質(zhì)疏松機(jī)制：1、抑制成骨細(xì)胞增生，促進(jìn)其凋亡，從而抑制新骨形成；2、抑制成骨細(xì)胞膠原Ⅰ基因表示，促進(jìn)膠原酶3表示以分解膠原Ⅰ和Ⅱ，造成骨基質(zhì)降低：3、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化并靠近骨表面；4、降低腸道鈣吸收，促進(jìn)腎臟鈣排泄。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第25頁骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療：阿法骨化醇或1，25二羥維生素D3：可有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素使用者骨質(zhì)疏松發(fā)生。元素鈣及維生素D：僅能減緩、但不能完全阻止骨鈣丟失。二膦酸鹽制劑：抑制破骨細(xì)胞及延長成骨細(xì)胞壽命，降低骨鈣丟失，增加骨密度、降低骨折發(fā)生。（能經(jīng)過胎盤且藥品半衰期長，能致胎兒畸形，禁用于準(zhǔn)備生育婦女）糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第26頁骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療：降鈣素：含有與二膦酸鹽制劑相同效果，且對(duì)骨折患者有降低疼痛作用。性激素：老年患者，性激素顯著下降者。有利于反抗糖皮質(zhì)激素造成骨質(zhì)疏松。定時(shí)監(jiān)測(cè)24小時(shí)尿鈣排出量，若>400mg/24h，限鹽及口服氫氯噻嗪以降低尿鈣排出。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第27頁血糖升高

糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)腸道吸收葡萄糖、肝臟合成葡萄糖，增加外周組織胰島素抵抗、抑制其攝取葡萄糖而造成血糖升高。原來糖代謝正常者因使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)血糖升高，停藥后血糖能恢復(fù)正常。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第28頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用

失眠、欣快感、焦躁，極少數(shù)患者可出現(xiàn)抑郁。精神癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第29頁白細(xì)胞增多原因：靠近血管內(nèi)皮中性粒細(xì)胞更多進(jìn)入血循環(huán)中，普通影響不大，但有時(shí)會(huì)因掩蓋感染引發(fā)白細(xì)胞高，耽擱后者診療。當(dāng)白細(xì)胞>15×109/L時(shí)，應(yīng)認(rèn)真排查潛在感染可能。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第30頁生殖系統(tǒng)副作用大劑量糖皮質(zhì)激素可造成月經(jīng)失調(diào)，男、女性生育能力下降。妊娠早期使用，有可能使胎兒發(fā)生腭裂危險(xiǎn)性增加。妊娠后期使用，短程使用可促進(jìn)胎兒肺成熟、降低早產(chǎn)兒死亡率，但也可能會(huì)影響胎兒腦發(fā)育，可能增加產(chǎn)后嬰幼兒胰島素抵抗及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌軸異常。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第31頁腎上腺皮質(zhì)功效不全機(jī)制：糖皮質(zhì)激素能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌軸，造成腎上腺皮質(zhì)分泌內(nèi)源性激素降低，長久大量使用糖皮質(zhì)激素患者，若突然停藥，能夠出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功效不全表現(xiàn)，甚至危象。輕易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功效不全者：a.口服相當(dāng)于20mg/d以上劑量潑尼松3周以上b.晚上服藥c.已出現(xiàn)Cushion面容糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第32頁過敏速發(fā)型過敏反應(yīng)（罕見