藥物合成控制方法和策略

藥品合成控制問題：

在底物分子特定位置上進(jìn)行特定反應(yīng)，即在復(fù)雜分子合成過程中，若分子中有兩個(gè)或多個(gè)反應(yīng)活性中心時(shí)，使反應(yīng)試劑按預(yù)期構(gòu)想只進(jìn)攻某一部位或官能團(tuán)。藥物合成控制方法和策略第1頁

使藥品合成反應(yīng)含有控制性三種策略：一、選擇性反應(yīng)利用；二、導(dǎo)向基應(yīng)用，包含活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等導(dǎo)向基應(yīng)用；三、潛在官能團(tuán)應(yīng)用。

藥物合成控制方法和策略第2頁

10.1選擇性反應(yīng)利用反應(yīng)選擇性（selectivity）——是指在某一給定條件下同一底物分子不一樣位置或方向上都可能發(fā)生反應(yīng)時(shí)生成幾個(gè)不一樣產(chǎn)物傾向性。藥物合成控制方法和策略第3頁選擇性合成反應(yīng)類型化學(xué)選擇性區(qū)域選擇性立體選擇性

合成反應(yīng)選擇性影響原因：反應(yīng)物或官能團(tuán)特定結(jié)構(gòu)環(huán)境（結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、構(gòu)象環(huán)境）2.特定反應(yīng)試劑；3.特定催化劑；4.特定反應(yīng)介質(zhì)——反應(yīng)pH值5.特定反應(yīng)溶劑6.反應(yīng)溫度藥物合成控制方法和策略第4頁9.1.1化學(xué)選擇性利用化學(xué)選擇性（chemoselectivity）——是指不使用保護(hù)或活化等策略，使分子中多個(gè)相同或不一樣官能團(tuán)發(fā)生某一個(gè)反應(yīng)傾向性，也就是指反應(yīng)試劑對不一樣官能團(tuán)或處于不一樣結(jié)構(gòu)環(huán)境下相同官能團(tuán)選擇性反應(yīng)。藥物合成控制方法和策略第5頁

（1）親電加成化學(xué)選擇性：烯鍵＞炔鍵

（2）親核加成化學(xué)選擇性：烯鍵＜炔鍵

（3）氧化反應(yīng)化學(xué)選擇性：烯鍵＞炔鍵（4）還原反應(yīng)化學(xué)選擇性：烯鍵＜炔鍵10.1.1.1不一樣官能團(tuán)選擇性1．烯鍵與炔鍵選擇性反應(yīng)

藥物合成控制方法和策略第6頁藥物合成控制方法和策略第7頁2．常見官能團(tuán)選擇還原各種官能團(tuán)被還原活性次序?yàn)?次序官能團(tuán)還原產(chǎn)物1RCOCl→RCHO2RNO2RNH23RC≡R’RCH=CHR’4RCHORCH2OH5RCH=CHR1RCH2CH2R16RCOR1RCHOHR17RCNRCH2NH289RCOOR1RCH2OH10RCONHR1RCH2NHR11112RCOOHRCH2OH藥物合成控制方法和策略第8頁利用官能團(tuán)催化氫化活性差異，可實(shí)現(xiàn)不一樣官能團(tuán)共存時(shí)選擇性還原。比如：藥物合成控制方法和策略第9頁化學(xué)選擇性催化氫化不但與催化劑相關(guān)，也與反應(yīng)溫度相關(guān)，普通說來，反應(yīng)溫度愈高化學(xué)選擇性愈差。藥物合成控制方法和策略第10頁

還原劑化學(xué)選擇性金屬氫化物L(fēng)iAlH4活性高，但選擇性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物還原成醇（或胺）。而NaBH4活性差一些，但選擇性較高，尤其是對酰氯、醛、酮還原較快，而對酯和硝基化合物幾乎不起作用。比如：

醛和酮選擇性還原:普通情況下醛基活性比酮基高一些，在特定條件下醛基可優(yōu)先反應(yīng)，而在另外一些情況下也可使酮基優(yōu)先還原。比如：藥物合成控制方法和策略第11頁

3．選擇性?；噭┗钚源涡?/p>

常見?；瘎┓磻?yīng)活性大小次序以下：RCOCl≌RCH=C=O>(RCO)2O>RCO2Ph>RCO2R1>RCOOH>RCONHR1當(dāng)兩種?；泊嬗谕环肿訒r(shí)，活性較高?；鶅?yōu)先反應(yīng)。若想讓活性較低?；磻?yīng)，需先把它轉(zhuǎn)化為活性更高?；龠M(jìn)行反應(yīng)。比如：藥物合成控制方法和策略第12頁因?yàn)轸人嵫苌锇方獗却冀廨p易，所以當(dāng)分子中同時(shí)存在氨基和羥基時(shí)，?；磻?yīng)將優(yōu)先發(fā)生在氨基上。比如，撲熱息痛合成就是利用這一化學(xué)選擇性反應(yīng)。

10.1.1.2處于不一樣結(jié)構(gòu)環(huán)境相同官能團(tuán)選擇性1.羥基選擇性反應(yīng)伯醇羥基被氧化活性＞酚羥基藥物合成控制方法和策略第13頁伯醇羥基被氧化活性＞仲醇羥基1°OH＜2°OH逆向選擇性氧化劑:Ph3C+BF4-藥物合成控制方法和策略第14頁同一個(gè)羥基（如均為仲醇羥基），也能夠因其結(jié)構(gòu)或空間環(huán)境不一樣而發(fā)生化學(xué)選擇性反應(yīng)。比如：藥物合成控制方法和策略第15頁烯丙位羥基活性較高，在其它羥基存在下可被優(yōu)先選擇氧化。比如：藥物合成控制方法和策略第16頁

酚羥基因?yàn)槭芊辑h(huán)影響使羥基氧親核性降低，故酚羥基?；胀ū却剂u基困難，比如對羥基苯甲醇用乙酸酐/吡啶?；瘯r(shí)，?；磻?yīng)優(yōu)先發(fā)生在醇羥基上。然而，若改用劉易斯酸（如BF3·Et2O）催化,則酰化反應(yīng)發(fā)生在低活性酚羥基上。此處化學(xué)選擇性改變是因?yàn)榇剂u基比酚羥基更輕易與劉易斯酸形成絡(luò)合物（RO+→BF3-），致使醇羥基酰化反應(yīng)受阻，酰化反應(yīng)選擇性發(fā)生在酚羥基上。藥物合成控制方法和策略第17頁2.羰基選擇還原

羰基也會(huì)因其還原劑或化學(xué)環(huán)境不一樣而發(fā)生選擇性還原反應(yīng)。比如:

飽和酮優(yōu)先還原不飽和酮優(yōu)先還原空阻小酮優(yōu)先還原藥物合成控制方法和策略第18頁

3氨基選擇性?；?dāng)脂肪胺和芳胺共存時(shí)，可經(jīng)過調(diào)整溶液pH來進(jìn)行選擇性單酰化。比如：10.1.1.2兩個(gè)完全相同官能團(tuán)選擇性1.選擇性試劑利用

藥物合成控制方法和策略第19頁硫氫化鈉（銨）、硫化物以及二氯化錫都是還原芳環(huán)上硝基選擇性還原劑，不但像上例中有數(shù)目上選擇性，還有芳環(huán)位置上區(qū)域選擇性。比如：藥物合成控制方法和策略第20頁2.利用環(huán)酐合成對稱和不對稱環(huán)酐作為酰化劑時(shí)，因其中一個(gè)?；l(fā)生親核反應(yīng)后，另一個(gè)?；D(zhuǎn)化為活性較低羧基(或羧酸鹽)，因而能夠利用環(huán)酐單點(diǎn)?；磻?yīng)合成二元酸不對稱羧酸衍生物。丁二酸氫乙酯例1：由丁二酸合成丁二酸氫乙酯。例1：由合成藥物合成控制方法和策略第21頁例3：由合成化合物藥物合成控制方法和策略第22頁10.1.2區(qū)域選擇性區(qū)域選擇性（regioselectivity）——是指試劑對底物分子中兩種不一樣部位進(jìn)攻，從而生成不一樣位置異構(gòu)產(chǎn)物選擇情況，亦即使某個(gè)官能團(tuán)化學(xué)環(huán)境中某個(gè)特定位置起反應(yīng)而其它位置不受影響傾向性。如酮基兩個(gè)α-位，不對稱環(huán)氧乙烷衍生物兩側(cè)位置上選擇反應(yīng)以及α,β-不飽和體系1,2-和1,4-加成反應(yīng)等。區(qū)域選擇性規(guī)律：如不對稱烯烴親電加成馬氏規(guī)則、鹵代烴和醇類化合物分子內(nèi)消除反應(yīng)中查依采夫規(guī)則、季銨堿熱消除反應(yīng)中霍夫曼規(guī)則、芳香環(huán)親電取代反應(yīng)定位規(guī)則。藥物合成控制方法和策略第23頁

介質(zhì)酸堿度對不對稱酮反應(yīng)區(qū)域影響：10.1.2.1酮區(qū)域選擇性反應(yīng)

含有兩個(gè)不一樣α-碳不對稱酮若在某一端β-位上引入吸電子基，會(huì)使酮α-位亞甲基活化并優(yōu)先發(fā)生親核反應(yīng)，從而得到區(qū)域選擇性反應(yīng)目標(biāo)。堿性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較少α-碳上；酸性介質(zhì)中反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較多α-碳上。藥物合成控制方法和策略第24頁合成：10.1.2.2Diels-Alder反應(yīng)區(qū)域選擇性不對稱雙烯體與不對稱親雙烯體Diels-Alder反應(yīng)含有“鄰、對位”定位區(qū)域選擇性。比如：分析：藥物合成控制方法和策略第25頁1.0.1.2.2α,β-不飽和羰基化合物區(qū)域選擇性反應(yīng)

α,β-不飽和羰基化合物1,2-和1,4-加成反應(yīng)在區(qū)域上形成兩種選擇性產(chǎn)物。

α,β-不飽醛和酰氯傾向于直接加成(1,2-加成)，而對應(yīng)酮和酯多半傾向于Micheal加成(1,4-加成)；強(qiáng)堿性親核試劑如RLi、NH2、RO-、H-等傾向于直接加成，而弱堿性親核試劑如R2CuLi、RS-、RNH2及穩(wěn)定碳負(fù)離子傾向于Micheal加成。格氏試劑RMgX1,2-加成和1,4-加成區(qū)域選擇性較差。但這些規(guī)律不很可靠。藥物合成控制方法和策略第26頁使用Cu(Ⅰ)作催化劑能使格氏試劑或RLi按1,4-加成進(jìn)行，它能催化邁克爾加成，而不能催化與酮直接加成。烯鍵選擇性還原：藥物合成控制方法和策略第27頁立體選擇性反應(yīng)

——是指可能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)產(chǎn)物但實(shí)際上主要生成其中一個(gè)異構(gòu)體反應(yīng)。10.1.3立體選擇性與立體專一性怎樣控制產(chǎn)物立體構(gòu)型是設(shè)計(jì)合成路線考慮主要問題。控制目標(biāo)分子立體構(gòu)型策略就是正確應(yīng)用立體選擇性反應(yīng)。立體專一性反應(yīng)

——由含有立體異構(gòu)反應(yīng)物參加立體選擇性反應(yīng)稱為立體專一性反應(yīng)。立體選擇性反應(yīng)類型

順反異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)對映異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)非對映異構(gòu)立體選擇性反應(yīng)藥物合成控制方法和策略第28頁

Lindlar催化劑：Pd-BaSO4-喹啉P-2型Ni：在乙醇中制備硼化鎳Ni2B（在水中制備硼化鎳為P-1型Ni）P-2Ni催化活性小于P-1Ni,但立體選擇性高醛或酮經(jīng)Wittig反應(yīng)生成烯烴立體化學(xué)與葉立德性質(zhì)相關(guān)，穩(wěn)定葉立德以E型產(chǎn)物為主，不穩(wěn)定葉立德主要生成Z型產(chǎn)物。溶劑也是影響產(chǎn)物順反異構(gòu)主要原因（詳見第2章）。10.1.3.1雙鍵順/反立體選擇性控制

雙鍵順反異構(gòu)選擇控制主要有兩種控制：一個(gè)是經(jīng)過炔烴立體控制還原，另一個(gè)是經(jīng)過Wittig反應(yīng)控制。藥物合成控制方法和策略第29頁雙烯體立體結(jié)構(gòu)也保留到產(chǎn)物當(dāng)中。比如：10.1.3.2Diels-Alder反應(yīng)立體選擇性Diels-Alder反應(yīng)中，順式親雙烯體給出順式產(chǎn)物，反式親雙烯體給出反式產(chǎn)物。藥物合成控制方法和策略第30頁10.1.3.32＋2環(huán)加成反應(yīng)立體選擇性

2＋2光環(huán)加成反應(yīng)與Diels-Alder反應(yīng)一樣，兩個(gè)反應(yīng)物立體化學(xué)通常重現(xiàn)于產(chǎn)物中（詳見于第4章）。下面僅舉一例說明：

藥物合成控制方法和策略第31頁

10.1.3.4烯烴順反異構(gòu)體在加成反應(yīng)中立體選擇性鏈狀或環(huán)狀烯烴在各類加成反應(yīng)中因加成反應(yīng)歷程不一樣而展現(xiàn)不一樣立體選擇性和立體專一性。

含有順反異構(gòu)烯烴反應(yīng)物在上述立體選擇性加成反應(yīng)展現(xiàn)其立體專一性，普通說來，在順式立體選擇性加成反應(yīng)中，它們展現(xiàn)“順赤反蘇”立體專一性；在反式立體選擇性加成反應(yīng)中，它們展現(xiàn)“順蘇反赤”立體專一性。

烯烴在催化氫化反應(yīng)、與OsO4或冷稀KMnO4鄰二羥基化反應(yīng)及硼氫化－氧化反應(yīng)中展現(xiàn)順式加成立體選擇性；烯烴在與Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCld親電加成反應(yīng)、與過氧酸氧化－水解反應(yīng)中展現(xiàn)反式加成立體選擇性。藥物合成控制方法和策略第32頁

反式加成規(guī)律：“順蘇反赤”藥物合成控制方法和策略第33頁順式加成規(guī)律：“順赤反蘇”藥物合成控制方法和策略第34頁練習(xí)指出以下反應(yīng)到選擇性類別：化學(xué)區(qū)域立體藥物合成控制方法和策略第35頁練習(xí)指出以下反應(yīng)到選擇性類別：區(qū)域區(qū)域，化學(xué)區(qū)域，化學(xué)藥物合成控制方法和策略第36頁

10.2.1活化導(dǎo)向基

因?yàn)橐雽?dǎo)向基，分子中某一部位比其它部位更輕易發(fā)生反應(yīng)，即此時(shí)導(dǎo)向基所起作用是活化和定位導(dǎo)向雙重作用。10.2導(dǎo)向基應(yīng)用

對一些無法進(jìn)行直接選擇官能團(tuán)，經(jīng)常在反應(yīng)前引入某種控制基團(tuán)來促使選擇性反應(yīng)進(jìn)行，待反應(yīng)結(jié)束后再將它除去，這種預(yù)先引入控制基團(tuán)叫做導(dǎo)向基，它作用是用來引導(dǎo)反應(yīng)按需要、有選擇地進(jìn)行，它包含活化基、鈍化基、阻斷基、保護(hù)基等。一個(gè)好導(dǎo)向基應(yīng)該既輕易接上去又輕易去掉。這種控制原因引入，一旦到達(dá)目標(biāo)后又要除去，即在整個(gè)合成過程中增加了“引入”和“除去”兩個(gè)步驟，從這個(gè)意義上講，利用導(dǎo)向基“效率”較差。所以，這種控制原因是不得已才使用一個(gè)方法。藥物合成控制方法和策略第37頁

例1：1,3,5-三溴苯合成。

分析：要想在苯環(huán)上直接溴代是不能取得目標(biāo)分子，因?yàn)楫?dāng)一個(gè)溴原子取代后，第二個(gè)溴原子不能進(jìn)入它間位；而且溴原子是鈍化苯環(huán)取代基，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)溴取代后，第二、三個(gè)溴取代就變得較難。此時(shí)應(yīng)考慮使用活化導(dǎo)向基。合成：藥物合成控制方法和策略第38頁合成：例2：化合物合成。分析：目標(biāo)分子是一個(gè)甲基酮，能夠考慮用丙酮為原料來合成。但若選取乙酰乙酸乙酯為原料效果會(huì)更加好，因?yàn)橄鄬τ诒?，乙酰乙酸乙酯本身就帶一個(gè)活化導(dǎo)向基——酯基，能使反應(yīng)定向進(jìn)行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。.藥物合成控制方法和策略第39頁合成：10.2.2鈍化導(dǎo)向基與活化導(dǎo)向基恰好相反，鈍化導(dǎo)向基起鈍化官能團(tuán)作用，使反應(yīng)停留在某一階段。例：對溴苯胺合成。分析：假如用苯胺直接溴代，將會(huì)有鄰、對位多溴代產(chǎn)物生成。所以，需要先將強(qiáng)定位基氨基鈍化，同時(shí)又不能改變其定位作用。此時(shí)假如把氨基（－NH2）轉(zhuǎn)變成乙酰氨基（－NHCOCH3），再進(jìn)行溴代，即可取得目標(biāo)分子。這是因?yàn)椋璑HCOCH3是一個(gè)比－NH2活性低鄰對位定位基，此時(shí)溴代主要產(chǎn)物是對溴乙酰苯胺。最終水解除去乙?；?。藥物合成控制方法和策略第40頁10.2.3阻斷基阻斷基（blockinggroup）也是一個(gè)導(dǎo)向基它引入能夠使反應(yīng)物分子中某一可能優(yōu)先反應(yīng)活性部位被封閉，目標(biāo)是讓分子中其它活性較低部位發(fā)生反應(yīng)并能順利引入所需要基團(tuán)，等目標(biāo)到達(dá)后再除去阻斷基。慣用阻斷基有－SO3H、－COOH、－C(CH3)3，－X等，它們是經(jīng)過封閉一些特定位置來起導(dǎo)向作用。例1：鄰硝基苯胺合成分析：氨基是強(qiáng)活化苯環(huán)鄰對位定位基，要想取得鄰位取代硝基苯胺須考慮將對位封閉，當(dāng)鄰位硝化以后再除去對位阻斷基。通常選取—SO3H作為阻斷基。評價(jià)：此合成路線使用了鈍化導(dǎo)向和阻斷導(dǎo)向雙重控制伎倆。藥物合成控制方法和策略第41頁例2：試設(shè)計(jì)2,6-二氯苯酚合成路線分析：與上例一樣原因，本題也須使用阻斷基，因?yàn)榉辑h(huán)上傅-克反應(yīng)是可逆，在此選取叔丁基作為阻斷基。藥物合成控制方法和策略第42頁合成：例3：試合成4－溴-1,3-苯二酚。分析：合成此目標(biāo)分子起始原料應(yīng)為間苯二酚，因羥基屬于強(qiáng)活化鄰對位定位基，若直接溴代將會(huì)生成多元溴代產(chǎn)物。利用酚易羧化，羥基芳香酸羧基在羥基鄰、對位輕易脫羧特征，可選?。瑿OOH作為阻斷基，暫時(shí)封閉羥基一個(gè)活潑鄰位（或?qū)ξ唬?，此阻斷基也可視為是一鈍化導(dǎo)向基，因?yàn)轸然欠辑h(huán)親電取代反應(yīng)致鈍基，在原料分子中引入羧基，即阻斷了一個(gè)可能被溴代活性部位，同時(shí)降低了苯環(huán)上電子密度，使溴代反應(yīng)控制在一元溴代階段。藥物合成控制方法和策略第43頁例4：原小檗堿類生物堿合成合成：藥物合成控制方法和策略第44頁合成份析：此例是以鹵素為阻斷基。鹵素作為阻斷基曾被廣泛應(yīng)用于指定位置關(guān)環(huán)，它能夠阻斷芳環(huán)最活潑位置（羥基或甲氧基對位），引導(dǎo)環(huán)合反應(yīng)發(fā)生在指定位置（羥基鄰位）。應(yīng)用鹵素阻斷基有其優(yōu)越性，因?yàn)樗鼈兡軌蛴酶叨冗x擇性反應(yīng)脫除。脫鹵方法很多，常見有Na-Hg/NaOH，RaneyNi/EtOH或氫化鋁鋰等還原劑。在中間體（Ⅰ）B環(huán)中，芐氧基對位（6位）如不用溴占據(jù)，直接脫芐基，將得到不含溴中間體，這時(shí)因?yàn)锽環(huán)羥基對位（6位）比鄰位（2位）活潑，后續(xù)Mannich反應(yīng)將可能在對位發(fā)生，關(guān)環(huán)生成非預(yù)期副產(chǎn)物（Ⅴ）。若將（Ⅰ）先溴化，溴進(jìn)攻較活潑芐氧基對位而得（Ⅱ），再脫去芐基，因B環(huán)羥基對位已被溴阻斷，可使Mannich反應(yīng)選擇性發(fā)生于B環(huán)羥基鄰位，最終經(jīng)氫化鋁鋰還原脫溴，得到所要目標(biāo)分子（Ⅳ）。藥物合成控制方法和策略第45頁10.2.4保護(hù)基

在藥品合成過程中，其原料或中間體往往屬于多官能團(tuán)化合物，為了實(shí)現(xiàn)合成目標(biāo)，需要在分子中特定位置或特定官能團(tuán)發(fā)生指定反應(yīng)，若該部位反應(yīng)活性高于分子中其它部位，則能夠利用化學(xué)或區(qū)域選擇性反應(yīng)到達(dá)預(yù)期合成目標(biāo)，若該部位反應(yīng)活性低于分子中其它部位或指定反應(yīng)試劑會(huì)對其它部位官能團(tuán)產(chǎn)生破壞作用時(shí)，需要利用保護(hù)基將分子中其它部位高活性官能團(tuán)保護(hù)起來。此種合成控制伎倆稱為官能團(tuán)保護(hù)。在選擇保護(hù)基時(shí)應(yīng)遵照以下標(biāo)準(zhǔn)：

（1）

易于與被保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)，且除被保護(hù)基團(tuán)外不影響其它基團(tuán)；（2）

保護(hù)基團(tuán)必須經(jīng)受得起保護(hù)階段各種反應(yīng)條件；（3）

保護(hù)基團(tuán)易于除去。藥物合成控制方法和策略第46頁10.2.4.1碳?xì)滏I保護(hù)在藥品合成中碳?xì)滏I不如其它官能團(tuán)引發(fā)人們關(guān)注，不過有些合成中間體碳?xì)滏I在合成中起主要作用，需加以保護(hù)，才可使反應(yīng)順利進(jìn)行。炔氫保護(hù)：

乙炔及末端炔烴中炔氫較活潑，它能夠同活潑金屬、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑及有機(jī)金屬化合物反應(yīng)。慣用炔氫保護(hù)基為三甲硅基。將炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)楦袷显噭┖笸谆裙柰樽饔?，即可引入三甲硅基。該保護(hù)基對于金屬有機(jī)試劑、氧化劑很穩(wěn)定，可在使用這類試劑得場所保護(hù)炔基。比如：合成：藥物合成控制方法和策略第47頁

10.2.4.2羥基保護(hù)羥基是一個(gè)活性基團(tuán)，它能夠分解格氏試劑和其它有機(jī)金屬化合物，本身易被氧化，叔醇還輕易脫水，并可發(fā)生烴基化和?；磻?yīng)。所以要進(jìn)行一些反應(yīng)時(shí)，若要保留羥基，就必須將它保護(hù)起來。醇羥基慣用保護(hù)方法有3類：醚類、縮醛或縮酮類及酯類。

1．轉(zhuǎn)變成醚（1）甲醚用生成甲醚方法保護(hù)羥基是一個(gè)經(jīng)典方法。通常使用硫酸二甲酯，在氫氧化鈉或氫氧化鋇存在下，在DMF或DMSO溶劑中反應(yīng)而得。該保護(hù)基很輕易引入，且對酸、堿氧化劑和還原劑都很穩(wěn)定。其主要特點(diǎn)是難于脫保護(hù)，用氫鹵酸回流脫保護(hù)基條件比較猛烈，常使分子遭到破壞，只有當(dāng)分子中其它部位沒有敏感基團(tuán)時(shí)才適用。藥物合成控制方法和策略第48頁

（2）叔丁醚將醇二氯甲烷溶液或懸浮液在H2SO4或BF3-H3PO4復(fù)合物存在下，在室溫與過量異丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚對堿及催化氫化是穩(wěn)定，但對酸敏感，其穩(wěn)定性低于甲醚和芐醚。脫保護(hù)基通慣用無水CF3COOH或HBr-CH3COOH溶液。此方法缺點(diǎn)是因?yàn)槊摫Ｗo(hù)基所用酸性條件較猛烈，當(dāng)分子中存在對酸敏感基團(tuán)時(shí)不適用。藥物合成控制方法和策略第49頁

（3）芐醚芐基廣泛用于保護(hù)糖類及氨基酸中醇羥基。它對堿、弱酸、氧化劑及LiAlH4等是穩(wěn)定，但在中性溶液及室溫條件下很輕易被催化氫化。通常采取催化氫解或者用金屬鈉在乙醇（或液氨）中還原除去。比如：藥物合成控制方法和策略第50頁（4）三甲硅醚該法用于保護(hù)糖類、甾類及其它醇羥基。通常引入三甲基硅基保護(hù)基所用試劑有三甲基氯化硅和堿；六甲基二硅氨烷。在含水醇溶液中加熱回流即可除去芐基。

醇三甲硅醚對催化氫化、氧化、還原反應(yīng)是穩(wěn)定，該保護(hù)基可在非常溫和條件下引入和除去。其缺點(diǎn)是對酸和堿敏感，只能在中性條件下使用。因?yàn)槿坠杳焉鲜鋈秉c(diǎn)，在合成中用此法保護(hù)羥基應(yīng)用得較少?，F(xiàn)已被較穩(wěn)定叔丁二甲硅醚代替，后者可在堿性條件下使用，反應(yīng)完成后用氟代四丁胺處理，很輕易脫去保護(hù)基。藥物合成控制方法和策略第51頁

2．轉(zhuǎn)變成酯

醇與酰鹵、酸酐作用生成羧酸酯；與氯甲酸作用生成碳酸酯。所生成酯在中性或酸性條件下比較穩(wěn)定，所以可在硝化、氧化和形成酰氯時(shí)用生成酯方法保護(hù)羥基。保護(hù)基團(tuán)可經(jīng)過堿性水解除去，或在鋅-銅乙酸溶液中除去。藥物合成控制方法和策略第52頁3．轉(zhuǎn)變?yōu)榭s醛或縮酮

2,3-二氫-4H-吡喃（二氫哌喃）在酸催化作用下，與醇類起加成反應(yīng)，生成四氫吡喃醚衍生物。這是最慣用醇羥基保護(hù)法之一。此保護(hù)基廣泛用于炔醇、甾類及核苷酸合成中。

四氫吡喃醚衍生物制備慣用溶劑有氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺（DMF）等；慣用酸性催化劑有氯化氫、對甲苯磺酸、三氯氧磷等。

藥物合成控制方法和策略第53頁四氫吡喃醚為混合縮醛，能耐強(qiáng)堿、格氏試劑、烷基鋰、氫化鋁鋰、烴基化和?；噭?。在溫和酸性條件下水解脫去保護(hù)基，所以此保護(hù)基不適合用于在酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。藥物合成控制方法和策略第54頁10.2.4.3氨基保護(hù)伯胺和仲胺很輕易被氧化，且易發(fā)生烴基化、?；约芭c醛酮羰基親核加成反應(yīng)。在合成中慣用質(zhì)子化、轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌锖蜔N基衍生物等方法將氨基保護(hù)起來。1．質(zhì)子化

此方法僅用于預(yù)防氨基氧化，因?yàn)閺睦碚撋现v，采取氨基質(zhì)子化，即占據(jù)氮原子上未共用電子對，能夠阻止氮原子上取代反應(yīng)和氧化反應(yīng)發(fā)生，這是對氨保護(hù)最簡單方法。比如：藥物合成控制方法和策略第55頁2．轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌?/p>

將氨基?；D(zhuǎn)變?yōu)轷０肥潜Ｗo(hù)氨基慣用方法。通常伯胺單酰化已足以保護(hù)氨基，以防止其被氧化和烴化反應(yīng)發(fā)生。慣用?；噭轷｛u和酸酐。保護(hù)基可在酸性或堿性條件下水解除去。藥物合成控制方法和策略第56頁鄰苯二甲酸酐與伯胺所生成鄰苯二甲酰亞胺非常穩(wěn)定，不受催化氫化、堿性還原、醇解以及氯化氫、溴化氫、乙酸溶液影響，也適合用于保護(hù)伯胺。在酸性或堿性條件下水解或用肼解法可脫保護(hù)。藥物合成控制方法和策略第57頁叔丁氧羰基是氨基非常有效一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，它可由疊氮甲酸叔丁酯或混合碳酸酯制備。它對氫解、溶解金屬法還原、堿分解和肼解非常穩(wěn)定，從而廣泛用于多肽合成。在酸（HBr/AcOH，CF3COOH）中即可脫去保護(hù)基。

藥物合成控制方法和策略第58頁3．轉(zhuǎn)變?yōu)闊N基衍生物用烴基保護(hù)氨基主要用三苯甲基或芐基。三苯甲基衍生物可用胺與溴或氯代三苯甲烷在堿存在下制備。三苯甲基因?yàn)榭臻g位阻效應(yīng)對氨基起到很好保護(hù)作用，它對堿是穩(wěn)定，除以催化氫化方法除去外，還可在溫和條件下用酸除去。比如三氟乙酸在-5℃下，無水HCl甲醇或氯仿溶液，無水HBr醋酸溶液。芐基衍生物可用胺和氯化芐在堿存在下制得，脫芐基可用催化氫化或Na加液氨。藥物合成控制方法和策略第59頁10.2.4.4羰基保護(hù)羰基含有許多反應(yīng)性能，是合成反應(yīng)中最易發(fā)生反應(yīng)活性官能團(tuán)之一。慣用生成縮醛和縮酮來降低羰基活性而保護(hù)羰基。保護(hù)醛酮羰基最慣用方法是經(jīng)過乙二醇、2-巰基乙醇反應(yīng)，生成對應(yīng)環(huán)縮醛或環(huán)縮酮產(chǎn)物，后者對還原劑、中性或堿性條件下氧化劑以及親核試劑都穩(wěn)定，可在這些條件下保護(hù)羰基脫保護(hù)最好方法是在丙酮或其它溶劑中用強(qiáng)酸處理上述縮醛或縮酮化合物，酸性條件下脫保護(hù)難易程度大致與其形成難易相同。高度位阻酮極難縮酮化，而且這種縮酮一旦形成將選取非常強(qiáng)烈條件才能斷開。藥物合成控制方法和策略第60頁

天然產(chǎn)物合成中，慣用生成烯醇及烯胺衍生物保護(hù)羰基。α,β-不飽和酮與原甲酸酯在一定條件下反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定烯醇醚，而飽和酮在此條件下難以反應(yīng)，利用這一差異提供了保護(hù)α,β-不飽和酮基選擇性方法。

烯胺在合成上應(yīng)用較多，但作為酮保護(hù)基團(tuán)僅限于甾體。羰基同環(huán)狀仲胺在苯中回流，可得到對應(yīng)烯胺。烯胺對氫化鋁鋰、格氏試劑及其有機(jī)金屬試劑穩(wěn)定。脫保護(hù)可用稀酸處理。藥物合成控制方法和策略第61頁

10.2.4.5羧基保護(hù)

羧基通慣用形成酯方法保護(hù)。常見有轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞ァ⒁阴?、叔丁酯、芐酯等。甲酯和乙酯能夠用羧酸直接與甲醇或乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，又可被堿水解。叔丁酯可由羧酸先變成酰氯，再與叔丁醇作用，或者經(jīng)過羧酸與異丁烯直接作用而得。它不能氫解，在通常條件下也不被氨解及堿催化水解。普通用對甲苯磺酸分解。藥物合成控制方法和策略第62頁

芐酯可由羧酸鹽與氯化芐在堿性條件下反應(yīng)而得,它除了可在強(qiáng)酸性或堿性條件下水解，還可被氫解。藥物合成控制方法和策略第63頁10.3潛在官能團(tuán)應(yīng)用

在藥品合成方法學(xué)研究過程中，當(dāng)選擇性反應(yīng)不能滿足合成工作需要時(shí)，開辟了導(dǎo)向和保護(hù)方法，而導(dǎo)向和保護(hù)不可防止地帶來“低效率”弊端，促使人們?nèi)ふ倚路椒ê筒呗?。潛在官能團(tuán)應(yīng)用就是一個(gè)完全不一樣新策略。這種方法中，目標(biāo)官能團(tuán)生成是由底物分子本身包含一個(gè)低活性基團(tuán)轉(zhuǎn)變而來，這種底物分子本身包含低活性基團(tuán)就稱為潛在官能團(tuán)（latentfunctionalgroups），或前體官能團(tuán)（pre-function）。由潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變而來官能團(tuán)稱為目標(biāo)官能團(tuán)(goal-function)，其轉(zhuǎn)化反應(yīng)稱為展示（exposition）。藥物合成控制方法和策略第64頁潛在官能團(tuán)使用是先使前體分子其它官能團(tuán)發(fā)生所需要反應(yīng)后，再將潛在官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成目標(biāo)官能團(tuán)一個(gè)方法，即潛在官能團(tuán)由兩步反應(yīng)組成，第一步是在分子其它部位反應(yīng)，第二步是將目標(biāo)官能團(tuán)從潛在官能團(tuán)展示出來。利用潛在官能團(tuán)策略能夠使分子進(jìn)行一些在目標(biāo)官能團(tuán)存在時(shí)通常無法進(jìn)行反應(yīng)，這一策略使用可防止保護(hù)基使用。潛在官能團(tuán)應(yīng)具備以下條件：（1）

原料易得；（2）

反應(yīng)活性低，對盡可能多試劑保持穩(wěn)定；（3）

能經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)展示出來且條件要溫和；（4）

可作為一個(gè)以上目標(biāo)官能團(tuán)潛在者（即多重潛在官能團(tuán)）。藥物合成控制方法和策略第65頁10.3.1烯烴作為潛在官能團(tuán)

因?yàn)橄N雙鍵對各種試劑不敏感，底物分子能夠帶著雙鍵發(fā)生多步合成反應(yīng)而雙鍵本身不受影響，同時(shí)雙鍵又存在許多展示反應(yīng)，可將其轉(zhuǎn)化為各種目標(biāo)官能團(tuán)，所以雙鍵是一個(gè)十分有用潛在官能團(tuán)。開鏈烯烴展示為羰基方法有臭氧氧化還原法、OsO4氧化法和過氧化物環(huán)氧化等，用下式表示：開鏈烯烴作為羰基潛在官能團(tuán)應(yīng)用最多是末端烯烴。藥物合成控制方法和策略第66頁例1：試設(shè)計(jì)合成路線。

合成：逆合成份析：在這里烯烴展示出來是羧酸。藥物合成控制方法和策略第67頁例2：試以合成。

逆合成份析：分析：在逆合成份析中，若回推至中間體1時(shí)即dis，所得合成等效劑BrCH2COCH3屬于活潑亞甲基化合物，在堿性催化劑催化下，它不可能成為起始原料3適當(dāng)烴基化試劑，而會(huì)發(fā)生本身縮合生成。故實(shí)際使用它前身，用烯鍵作為酮基潛在官能團(tuán)。藥物合成控制方法和策略第68頁合成：*MCPBA：間氯過苯甲酸藥物合成控制方法和策略第69頁與直鏈烯烴相比，環(huán)烯烴是更有合成價(jià)值潛在官能團(tuán)。雙鍵被氧化后生成兩個(gè)羰基都保留在同一分子中，并能深入?yún)⒓痈鞣N反應(yīng)。合成上用得最多是環(huán)己烯及其衍生物，因?yàn)榄h(huán)己烯及其衍生物可由Diels-Alder反應(yīng)立體專一性地制得，而且它被氧化后得到1,6-二羰基化合物，深入發(fā)生分子內(nèi)縮合后可得到環(huán)戊烯衍生物。這一反應(yīng)把六元環(huán)轉(zhuǎn)化為五元環(huán)，所以在合成上應(yīng)用非常廣泛，尤其是天然化合物合成。比如：另外，在稠環(huán)體系中，環(huán)烯烴往往被作為中環(huán)和大環(huán)潛在官能團(tuán)。比如：藥物合成控制方法和策略第70頁10.3.2羰基作為潛在官能團(tuán)

羰基因能發(fā)生Wittig反應(yīng)生成烯烴，故羰基可作為烯烴潛在官能團(tuán)。比如單環(huán)倍半萜類化合物合成，若直接將目標(biāo)分子dis為Diels-Alder反應(yīng)兩個(gè)組分，因?yàn)橛H雙烯體分子中存在三個(gè)不一樣雙鍵，在實(shí)際合成過程中，將產(chǎn)生三種環(huán)加成位置異構(gòu)產(chǎn)物：藥物合成控制方法和策略第71頁為了使D-A反應(yīng)在親雙烯體指定部位發(fā)生，可將親雙烯體中某一個(gè)烯鍵轉(zhuǎn)化為它潛在官能團(tuán)——羰基，既能夠防止各種位置異構(gòu)體產(chǎn)物生成，也深入提升了反應(yīng)化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性。因?yàn)楹形娮踊H雙烯體D-A反應(yīng)收率較高，所以使用羰基作為烯鍵潛在官能團(tuán)還能夠顯著提升合成收率。藥物合成控制方法和策略第72頁10.3.3羧基（酯基）作為潛在官能團(tuán)羧基（或酯基）有時(shí)能夠作為醛基潛在官能團(tuán)，其展示反應(yīng)以下：

比如，以下目標(biāo)分子為一分子內(nèi)縮酮，其合成路線設(shè)計(jì)中，既要應(yīng)用官能團(tuán)保護(hù)控制策略，也要應(yīng)用羧基（或酯基）作為醛基潛在官能團(tuán)控制方法。

藥物合成控制方法和策略第73頁合成:在合成中，為使Wittig反應(yīng)只發(fā)生在醛基上，而不在酮基上發(fā)生，需要事先將酮基保護(hù)起來，此時(shí)可使醛基以它前結(jié)構(gòu)（羧基或酯基）形式存在，就不會(huì)在保護(hù)酮基過程中造成麻煩。藥物合成控制方法和策略第74頁10.3.4苯甲醚作為2-環(huán)己烯酮潛在官能團(tuán)苯甲醚利用伯奇還原法發(fā)生區(qū)域選擇性還原，可得1,4-環(huán)己二烯甲醚，此烯基醚酸性水解即可得到2-環(huán)己烯酮。利用這一展示反應(yīng)苯甲醚可作為2-環(huán)己烯酮潛在官能團(tuán)。藥物合成控制方法和策略第75頁例：以和其它有機(jī)物為原料合成。藥物合成控制方法和策略第76頁

10.3.5雜環(huán)化合物作為潛在官能團(tuán)雜環(huán)化合物在藥品合成中有著主要地位，作為潛在官能團(tuán)，呋喃、噻吩、吡咯都有應(yīng)用，下面舉例說明雜環(huán)作為潛在官能團(tuán)在藥品合成中應(yīng)用。呋喃常被作為1,4-二酮潛在官能團(tuán)。呋喃分子在酸催化下直接開環(huán)形成1,4-二酮。藥物合成控制方法和策略第77頁例1：試設(shè)計(jì)合成路線。分析：合成：藥物合成控制方法和策略第78頁吡咯環(huán)能夠作為共軛二烯及其衍生物潛在結(jié)構(gòu)，因?yàn)檫量┙?jīng)以下反應(yīng)可展示出共軛二烯：例2：試設(shè)計(jì)合成路線。分析：合成：藥物合成控制方法和策略第79頁吡咯環(huán)能夠作為共軛二烯及其衍生物潛在結(jié)構(gòu)，因?yàn)檫量┙?jīng)以下反應(yīng)可展示出共軛二烯：例3：試設(shè)計(jì)合成路線。分析：合成：藥物合成控制方法和策略第80頁

10.4合成路線優(yōu)化

合成路線在生產(chǎn)實(shí)踐中可行性分析——合成路線優(yōu)化藥品合成設(shè)計(jì)合成路線理論性設(shè)計(jì)理想合成路線評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

（1）

要有合理反應(yīng)機(jī)理；（2）

合成路線簡捷；（3）

優(yōu)異化學(xué)、區(qū)域和立體化學(xué)選擇性；