血漿脂蛋白及其代謝紊亂

鄭州大學(xué)第一從屬醫(yī)院第四章

血漿脂蛋白及其代謝紊亂

第1頁

脂類：脂肪及類脂總稱，是一類不溶于水而易溶于有機(jī)溶劑，并能為機(jī)體所利用有機(jī)化合物。

類脂lipoid脂類lipids

脂肪（甘油三酯TG）是體內(nèi)儲(chǔ)存能fat(triglyceride)主要形式（可變脂）膽固醇（cholesterol,Ch）膽固醇酯（cholesterolester,ChE）磷脂(phospholipid,PL)糖脂（glycolipid,GL）

細(xì)胞膜等構(gòu)造主要組分(基本脂)合成類固醇激素和膽汁酸。脂類分類：介紹第2頁二、脂類主要功能（一）脂肪是主要貯存能量和供應(yīng)能量物質(zhì)（二）脂類是生物膜必不可少結(jié)組成分（三）脂類能夠提供機(jī)體營養(yǎng)必需脂肪酸（四）磷脂作為第二信使參與了機(jī)體代謝調(diào)整（五）其他功能

第3頁

第一節(jié)概述第4頁一、血漿脂蛋白構(gòu)造與受體Lipoprotein（一）血脂和脂蛋白概念1.血脂：血漿所含脂類。脂類：TG、PL、Ch

、CE與糖脂起源：外源性；內(nèi)源性血脂含量雖少，但代謝非?；钴S，所有脂類都必須經(jīng)血液再到其他組織；因此，血脂水平可反應(yīng)全身脂類代謝情況。血脂在不停降解也不停重新合成，并保持動(dòng)態(tài)平衡，其含量變化穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)。目前是臨床常規(guī)分析主要指標(biāo)。（AS、冠心病、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、腦血管病）。第5頁

2.血漿脂蛋白-血漿中脂類與蛋白質(zhì)復(fù)合物。是血漿脂類運(yùn)輸并參與代謝基本形式。

二、血漿脂蛋白分類、組成及構(gòu)造

1.血漿脂蛋白分類：（1）超速離心法(ultracentrifugation):密度梯度超速離心技術(shù)可分為：乳糜微粒

CM(chylomicron)極低密度脂蛋白

VLDL(verylowdensitylipoprotein)低密度脂蛋白（LDL）

高密度脂蛋白(HDL)第6頁

（2）電泳法(electrophoresis)：

由于各類脂蛋白中載脂蛋白組成不一樣，因而其表面電荷也不一樣，在電場(chǎng)中遷移率不一樣，將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、β-脂蛋白、前β-脂蛋白和α-脂蛋白等四種。

電泳法

?

CM

前*

組成：TG、Ch及CE，PL，載脂蛋白第7頁第8頁

*構(gòu)造：【血漿脂蛋白】第9頁

疏水性較強(qiáng)TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。球形，具極性及非極性基團(tuán)載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)朝外，故具有親水性。2.血漿脂蛋白構(gòu)造特性第10頁

脂蛋白外表親水性使脂蛋白能溶于水，并能夠與酶和細(xì)胞表面受體接觸，在脂蛋白代謝中起關(guān)鍵作用。脂蛋白顆粒之間內(nèi)核及外殼多種成份在不停進(jìn)行交換。脂蛋白構(gòu)造如下列圖所示：其特性如P102表5-1所示

第11頁第12頁

（三）幾個(gè)脂蛋白組成特點(diǎn)

（1）

CM

含Apo種類較多(ApoA、B、C等)

顆粒最大(約500nm大小)，脂類含量最多(約98%)，其中以TG為主，蛋白質(zhì)含量最少(約2%)，密度極低，由小腸合成。主要運(yùn)輸外源性肝油三酯。（2）VLDL

Apo中主要為ApoB100、C，尚有ApoE，含脂類85%-90%，其中TG占55%(內(nèi)源性TG)，顆粒不大于CM而比其他脂蛋白大，是運(yùn)輸內(nèi)源性TG主要形式。

第13頁(3)LDL:主要含ApoB100(占95%)、Ch(占45%-50%)，少許ApoE

FC分布于三層中構(gòu)造分三層：內(nèi)層表層中層Apo(占總Apo85%)、PL，親水部分突入周圍水相非極性脂類(TG、CE)，向內(nèi)、外層插入，與非極性部分結(jié)合Apo(約占總Apo15%)、組成關(guān)鍵，PL包圍第14頁

（4）HDL

主要含ApoAI、AII。Apo和脂類約各占1/2

由肝和小腸合成，主要是將膽固醇從肝外組織運(yùn)到肝進(jìn)行代謝。分類HDL2

HDL3第15頁

（5）脂蛋白(a)［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

組成與構(gòu)造類似于LDL，但分子量、顆粒較大，電泳較慢。

臨床意義：血漿LP(a)是造成As獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

組成脂類：TG、PL、FC、CE蛋白質(zhì)：ApoB100、Apo(a)(特色)第16頁

（四）、載脂蛋白及其分類

*概念：血漿脂蛋白中蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白。現(xiàn)已發(fā)覺20多種,

第17頁

a組成并穩(wěn)定脂蛋白構(gòu)造b配基(與受體結(jié)合而代謝)c修飾、影響與脂蛋白代謝有關(guān)酶活性

d參與脂蛋白代謝過程*功能：第18頁*載脂蛋白特性1.ApoAII：在HDL中含量?jī)H次于ApoAI。

功能：(1)參與維持HDL構(gòu)造；(2)肝脂酶活化劑，促進(jìn)脂蛋白中TG和PL水解；(3)LCAT抑制劑(也許)。

起源：肝和小腸

Apo-AⅣ：是CM、VLDL和HDL組成成份，由肝臟和小腸合成。功能：促進(jìn)膽固醇酯化，參與膽固醇逆轉(zhuǎn)化。第19頁

2.Apo-B：以Apo-B100、Apo-B48為主。

Apo-B100

起源于肝，主要分布在血漿VLDL、LDL

中。功能

(1)組成LDLApo-B100是LDL主要構(gòu)造蛋白。(2)作為L(zhǎng)DL受體配體，識(shí)別與結(jié)合該受體，是介導(dǎo)LDL與對(duì)應(yīng)受體結(jié)合必不可少配體，70%LDL經(jīng)受體途徑清除。而Apo-B48則分布于CM中，為CM所合成和分泌所必須，參與外源性脂質(zhì)消化吸取和運(yùn)輸。

第20頁

3.Apo-C：是目前所知載脂蛋白中分子量最小一類。目前已發(fā)覺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等3種亞型。Apo-CⅡ是CM、VLDL和HDL構(gòu)造蛋白之一，是LPL不可缺乏激活劑，Apo-CⅢ抑制LPL活性，抑制肝臟對(duì)HDL攝取。HDL中Apo-CⅢ含量增加，可使肝臟對(duì)HDL清除減慢，反之，清除加快。Apo-CⅢ在各類脂蛋白中分布可調(diào)整脂蛋白代謝，繼而影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。第21頁

4.ApoE：血漿其濃度與甘油三脂含量呈正有關(guān)。主要分布于CM、VLDL及其殘粒中。(強(qiáng)調(diào))多態(tài)性顯著，與個(gè)體血脂水平和As發(fā)生率有關(guān)。已發(fā)覺E2、E3、E4三種異構(gòu)體和6種不一樣表型。能與LDL受體結(jié)合，促進(jìn)CM殘粒和IDL攝取。

5.Apo（a）：是組成脂蛋白（a）主要蛋白質(zhì)。抑制纖溶酶活性。水平主要決定于遺傳，藥品對(duì)它影響不顯著，其水平是動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)原因，與AS呈正有關(guān)。第22頁

（五）載脂蛋白基因構(gòu)造與表型

*

幾個(gè)基本概念

基因型（genotype）：生物體所具有特異基因構(gòu)造。

表(現(xiàn))型(Phenotype)：生物體所具有遺傳性狀。它是基因型與環(huán)境原因互相作用產(chǎn)物。

例如，從蛋白質(zhì)角度而言，表型即指蛋白質(zhì)特定構(gòu)造。而蛋白質(zhì)構(gòu)造是由基因型決定。

第23頁

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等載脂蛋白存在著多種異構(gòu)體，這稱為“多態(tài)性”(polymorphism或multimorphism)。

多態(tài)性意味著存在不一樣表型和/或基因型。1.載脂蛋白基因構(gòu)造共同特點(diǎn)

1．除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外，其他已發(fā)覺載脂蛋白均具有：

(intron)3個(gè)

(exon)4個(gè)它們互相位置大體相同，按生理功能不一樣分開內(nèi)含子外顯子

第24頁

其內(nèi)含子插入外顯子位置大體相同。第一種內(nèi)含子把5'-端非翻譯區(qū)與翻譯辨別開;第二個(gè)內(nèi)含子把信號(hào)肽編碼與功能蛋白編碼辨別開;第三個(gè)內(nèi)含子則把原肽編碼區(qū)與成熟編碼辨別開.(同步說明它們?cè)从诠餐嫦?.5'—非翻譯區(qū)—1—翻譯區(qū)—……信號(hào)肽—

2—功能蛋白—原肽—

3—成熟肽—……3'）

第25頁

2.幾個(gè)基因相接很近，定位于同一染色體一種位點(diǎn)上或附近，基因往往成緊密連鎖狀態(tài)；如：

ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)

ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)

第26頁幾個(gè)載脂蛋白基因構(gòu)造特點(diǎn)

1．ApoAⅠ

基因全長(zhǎng)1863bp，3個(gè)內(nèi)含子，4個(gè)外顯子（最長(zhǎng)者658bp）

ApoAⅠ基因和ApoAⅣ基因連鎖，形成基因簇，位于11號(hào)染色體第27頁

2．ApoB位于2號(hào)染色體上。ApoB100基因全長(zhǎng)43kb，含28個(gè)

內(nèi)含子和29個(gè)外顯子，最長(zhǎng)者達(dá)7572bp，最短者僅39bp。

3.ApoC

ApoCⅡ和ApoCⅢ基因長(zhǎng)分別為3347bp和3133bp，各含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。第28頁

4．ApoE

基因位于19號(hào)染色體，含3個(gè)內(nèi)含子，4個(gè)外顯子ApoE多態(tài)性較顯著，已發(fā)覺3種異構(gòu)體：ApoE2、ApoE3、ApoE4

5．Apo(a)

基因位于6號(hào)染色體，與纖溶酶原基因位點(diǎn)部分重合；Apo(a)具有顯著多態(tài)性。最少已發(fā)覺26個(gè)等位基因，34種異構(gòu)體。

6種表型純合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/4雜合子：E2/3、E2/4、E3/4第29頁

（六）脂蛋白受體(lipoproteinreceptor)

脂類在血液中以脂蛋白形式進(jìn)行運(yùn)輸，并可與細(xì)胞膜上存在特異受體（糖蛋白)相結(jié)合，被攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝。研究最詳盡是LDL受體，其次是清道夫受體，再就是VLDL受體。

第30頁

脂蛋白受體作用：參與和調(diào)整脂類和脂蛋白代謝；影響血漿脂類和脂蛋白水平。脂蛋白與脂蛋白受體作用不但是運(yùn)輸脂蛋白至細(xì)胞所必須，也是從血和外周組織中有效清除具有潛在致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白所必須。

第31頁

1.LDL受體（1）構(gòu)造：

LDL受體是一種多功能蛋白，由836個(gè)aa殘基組成，可分為五個(gè)區(qū)域，分別為：配體結(jié)合域、EGF小鼠上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子前體同源域，糖基構(gòu)造域，跨膜域，胞漿域。（2）性質(zhì)：

*化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白*親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白脂蛋白結(jié)合，故其又被稱為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

第32頁

*特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL親和力最高，有助于LDL被吞入細(xì)胞內(nèi)深入代謝。

*競(jìng)爭(zhēng)性：其他含ApoB/E脂蛋白可與LDL競(jìng)爭(zhēng)該受體。

*基因定位:

19p13,18個(gè)外顯子,17個(gè)內(nèi)含子(五種受體缺陷：合成、輸入、結(jié)合、簇集、再循環(huán))。

第33頁

(2)功能:

LDL是運(yùn)輸膽固醇主要脂蛋白，其功能是將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織。對(duì)維持細(xì)胞和全身膽固醇平衡其主要作用。配體為ApoB100,ApoE,通過清除IDL,限制LDL生成(人VLDL僅有50%下列轉(zhuǎn)變成LDL),LDL受體能識(shí)別ApoB上賴aa,精aa及組aa殘基組成正電子區(qū),如賴aa被修飾,識(shí)別能力減少,甚至喪失。第34頁

（3）LDL受體途徑（LDLreceptorpathway）

*概念：由LDL受體介導(dǎo)、通過細(xì)胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100、ApoE脂蛋白過程。

通過介導(dǎo)細(xì)胞攝取LDL，增加LDL降解。(可結(jié)合LDL,IDL,有E時(shí),結(jié)合VLDL,β-VLDL)，使其內(nèi)吞入細(xì)胞取得脂類，主要是膽固醇。第35頁

*基本步驟（以攝入LDL為例）血漿LDL+細(xì)胞膜上LDL受體，LDL-LDL受體復(fù)合物，并相繼形成“被小窩”、被小泡（coatedvesicles）LDL受體與LDL解離，參與下一次循環(huán)；被小泡與溶酶體融合，其中LDL被降解：Apo氨基酸蛋白酶CEFFA+FC（代謝、利用）酸性酯酶TG甘油一酯+FFA第36頁第37頁

*調(diào)整機(jī)制

主要受細(xì)胞內(nèi)FC濃度調(diào)整。Ch作用是：

（1）抑制HMGCoA還原酶（膽固醇合成關(guān)鍵酶），減少細(xì)胞本身膽固醇合成；

（2）激活A(yù)CAT（脂?；鵆oA-膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶），促進(jìn)FC變成CE，便于儲(chǔ)存

（3）下調(diào)LDL受體基因體現(xiàn)，減少LDL受體合成，從而減少LDL攝取，控制膽固醇攝入。*生理意義

LDL受體途徑是血漿LDL代謝主要通路，它既確保肝外組織對(duì)膽固醇需要，又能保護(hù)細(xì)胞避免膽固醇過度堆積，從而維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度動(dòng)態(tài)平衡。第38頁簡(jiǎn)單總結(jié)為：LDL結(jié)合受體內(nèi)吞溶酶體水解

游離膽固醇

LDL中apoB100aa

細(xì)胞膜

HMGCOA還原酶

ACTH（脂酰COA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶）

LDL受體合成第39頁

2.清道夫受體（scavengerreceptor）

主要存在于巨核細(xì)胞表面，介導(dǎo)修飾LDL(LDL、β-VLDL）從血液循環(huán)中清除。巨噬細(xì)胞能不停地通過清道夫受體攝取修飾LDL膽固醇，造成膽固醇堆積和泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)動(dòng)脈壁粥樣斑塊形成。

(1)構(gòu)造：受體有兩種亞基，以三聚體形式存在。該受體由六個(gè)區(qū)域組成：胞漿域、跨膜域、間隔域、α-螺旋域、膠原域、C-端特異域.（見圖）p111

第40頁

(2)受體配體：

清道夫受體配體廣泛，主要配體有：氧化和乙?；疞DL；這與As發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

次要配體：多聚核苷酸；多糖如硫酸右旋糖苷；某些磷脂；細(xì)菌脂多糖如內(nèi)毒素等多陰離子化合物。(3)功能:

aOX-LDL通過該受體被巨噬細(xì)胞攝取,形成泡沫細(xì)胞。b清除過多脂質(zhì),病菌毒素,攝取內(nèi)毒素等功能。第41頁

3.VLDL受體構(gòu)造與LDL受體類似。VLDL受體僅對(duì)具有APOE脂蛋白即VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒有高親和性結(jié)合。廣泛分布于心肌，骨骼肌、脂肪細(xì)胞等細(xì)胞膜上。LDL受體受細(xì)胞內(nèi)膽固醇負(fù)反饋抑制，VLDL受體則不受其負(fù)反饋抑制。

第42頁

臨床意義：

1.也許促進(jìn)早期As斑塊形成，機(jī)制尚不清楚。單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫化斑塊（早期）因VLDL受體可介導(dǎo)含ch較多β-VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

2.也許與肥胖成因有關(guān)。因VLDL受體在脂肪細(xì)胞中含得多，可促進(jìn)更多VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

第43頁本次掌握內(nèi)容：血脂、脂蛋白、載脂蛋白概念脂蛋白分類載脂蛋白功能及高密度、低密度脂蛋白主要構(gòu)造蛋白脂蛋白受體第44頁（七）脂代謝有關(guān)酶類與特殊蛋白質(zhì)

參與脂類代謝酶有LPL、HTGL、LCAT、HMGCOA還原酶、HMGCOA合成酶。1、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（1）.起源

脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等合成。化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白，60kD

性質(zhì)能與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面多聚糖結(jié)合，肝素可促進(jìn)LPL釋放，從而提升LPL活性。

ApoCⅡ?yàn)長(zhǎng)PL必需輔因子，其基因位于第8染色體8P22(35kb)。

第45頁（2）.功能

①（主要）水解CM、VLDL中TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解產(chǎn)物作為能源物質(zhì),供組織細(xì)胞利用

②分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺

③促進(jìn)脂蛋白之間PL、Apo和Ch轉(zhuǎn)換

④促進(jìn)CM殘粒攝取第46頁

2.肝酯酶（HTGL）

①起源：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

糖蛋白，53kD②功能

主要作用于VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒中TG。催化HDL3轉(zhuǎn)化為HDL2，可避免肝外組織過量膽固醇積累。

HTGL與LPL在功能上有相同之處，但也有其特點(diǎn)：①不需要ApoCⅡ?yàn)榧せ顒?；②可調(diào)整膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，使肝內(nèi)VLDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。第47頁

3.卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）

LPL、HTGL與LCAT是HDL代謝中三個(gè)關(guān)鍵酶，對(duì)HDL產(chǎn)生與轉(zhuǎn)化有主要作用。

①起源與特性

由肝合成，在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結(jié)合形式存在。

②功能

a(主要)催化HDL中FCCE，CE進(jìn)入HDL關(guān)鍵儲(chǔ)存。PL轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字５?8頁

卵磷脂

FC

溶血卵磷脂

CE

血漿中CE70-80%由LCAT催化形成，在PL代謝中有主要作用。

b參與Ch逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和組織中過量Ch清除。也許是血漿膽固醇代謝限速酶。

ApoAI為最主要激活劑。第49頁

4.HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)

（1）.分布與特性

凡能合成膽固醇組織細(xì)胞都有該酶存在。含量較多場(chǎng)所是：肝、皮膚、腎上腺、性腺等。

2.功能

該酶為膽固醇合成限速酶。

酮體

乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA

膽固醇

第50頁

細(xì)胞內(nèi)膽固醇調(diào)整主要依賴于內(nèi)源與外源途徑兩條：

內(nèi)源---細(xì)胞本身合成。若ch↑，HMGCoA還原酶活性↓(負(fù)反饋)。

外源---從血漿中攝取。(LDL受體途徑）

因此，若有藥品能減少該酶活性，則從血中攝取ch↑。有助于減少血漿ch水平。

第51頁

5.膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）

（1）.起源與性質(zhì)

由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細(xì)胞等合成疏水性糖蛋白

（2）.功能：促進(jìn)脂蛋白之間脂類交換，參與血漿膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：肝外肝在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。與AS有關(guān)。第52頁第53頁

(1)肝外組織細(xì)胞FC結(jié)合至HDL上

(2)在HDL中，F(xiàn)CCE

(3)

(4)肝細(xì)胞通過對(duì)應(yīng)受體攝取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成。

若血漿中缺乏CETP，則HDL中CE不能運(yùn)出，無法轉(zhuǎn)給VLDL、LDL，造成血漿HDL-c↑

CEHDL關(guān)鍵(儲(chǔ)存)轉(zhuǎn)移至VLDL、LDL上第54頁

（八）脂蛋白代謝(MetabolismofLipoprotein)

脂蛋白是血液中脂質(zhì)運(yùn)輸形式，并與細(xì)胞膜受體結(jié)合被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝。

兩種途徑。

均以肝臟為中心

LPL

LCAT

CETP關(guān)鍵酶脂蛋白代謝外源性脂質(zhì)代謝內(nèi)源性脂質(zhì)代謝主要有參與.第55頁

1、外源性脂質(zhì)代謝途徑（CM代謝）

此途徑是指食物中攝入膽固醇和甘油三酯（主要）在小腸中合成CM及CM代謝過程。CM是運(yùn)輸外源性甘油三酯主要形式。食物中甘油三脂在腸道中經(jīng)酶水解后被小腸上皮細(xì)胞吸取并合成CM。第56頁

CM：小腸上皮細(xì)胞合成，富含TG巨大脂蛋白，含TG>80%,密度最小，顆粒最大。（1）新生CM生成

此時(shí)CM含AI、AII、AIV、B48等載脂蛋白（2）.新生CM

成熟CM

特點(diǎn)是：Apo交換，即：

ApoAI從CMHDL

ApoC、E從HDLCM

但ApoB48保存在CM中

第57頁

（3）(成熟)CMCM殘粒

特點(diǎn)是：

(1)TG被LPL水解(LPL由ApoAII激活)，顆粒變小，密度增大

(2)部分PL從CMHDL(HDL3)

(3)Apo交換(ApoAI、AIV等從CMHDL,ApoE從HDLCM)

（4）

肝臟攝取CM殘粒

可見，CM功能主要是運(yùn)輸外源性TG.第58頁第59頁2.內(nèi)源性脂質(zhì)代謝途徑（1）.VLDL和LDL代謝主要由肝臟合成,轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到全身。VLDL為球狀顆粒,直徑25-70nm,關(guān)鍵為TG和CE,含apo-B100,C和極性脂質(zhì)PL,Ch。

第60頁

VLDL代謝:

VLDL是運(yùn)輸內(nèi)源性TG主要形式。與CM代謝途徑基本類同。其分泌入血后，VLDL中TG經(jīng)血管壁LPL水解生成脂肪酸被末梢組織利用。失去TG之后VLDL轉(zhuǎn)變成VLDL殘粒（IDL）。第61頁

IDL直接經(jīng)肝臟apo-E受體結(jié)合攝取進(jìn)入肝細(xì)胞代謝；也可再經(jīng)HTGL（肝酯酶）作用轉(zhuǎn)變成以apo-B100和游離膽固醇為主要成份LDL，LDL主要進(jìn)入LDL受體代謝途徑，也可被巨噬細(xì)胞清除。

第62頁

LDL是運(yùn)輸膽固醇主要脂蛋白，其主要功能是將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織。LDL顆粒與細(xì)胞膜上LDL受體結(jié)合后，被細(xì)胞內(nèi)吞，進(jìn)入溶酶體并被水解釋放出FC，被細(xì)胞膜利用合成激素或重新酯化貯藏。（LDL受體途徑）若發(fā)生LDL受體缺陷(受體缺乏或減少、受體構(gòu)造變化或受體與LDL親和力減少等)，可造成血漿LDL↑，成為As發(fā)生主要機(jī)制。

LDL受體缺陷還可造成VLDL殘粒大量轉(zhuǎn)化成LDL。

第63頁

（2）.HDL代謝

HDL起源：主要為肝，其次為小腸

①新生HDL生成

ApoAI、PL、Ch等參與；小型盤狀；入血

②新生HDL成熟HDL3

ApoAI激活LCAT；FCCE

CE進(jìn)入關(guān)鍵，使盤狀球狀，生成HDL3，密度較大，顆粒較小

③HDL3HDL2,（富含CE）

密度較小，顆粒較大

LCAT繼續(xù)起作用，使更多FCCE

第64頁

④經(jīng)肝細(xì)胞膜上HDL受體攝取，HDL入肝并降解。這樣，就完成了膽固醇從外周組織細(xì)胞肝逆轉(zhuǎn)運(yùn)，加速組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除，從而使HDL起抗As作用。

HDL抗As作用也被大量流行病學(xué)資料所證明。

膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)：是指HDL在LCAT、ApoAⅠ及CEAT等作用下，將膽固醇從肝外組織運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝并排出體外過程。第65頁第66頁

脂蛋白代謝是血中脂質(zhì)、脂蛋白、載脂蛋白及其受體和酶互相作用代謝過程。在脂蛋白代謝中若有多種緩和受到障礙，有也許造成脂蛋白代謝紊亂。第67頁ApoB48ApoA-ⅣApoB48

ApoCⅡApoAⅣApoEApoB48

ApoAⅣApoEPLCHEApoACⅡEDApoAEDCApoB100ApoB100

ApoCⅡApoEApoB100ApoEApoB100ApoE新生CM成熟CMCMR游離脂肪酸供肝外組織利用LPLApoCⅡApoEApoCⅡTG新生HDLLCAT成熟HDL肝新生VLDLApoCⅡApoE成熟VLDLLPLPLCHApoCⅡCHEIDL游離脂肪酸供肝外組織利用LDL肝細(xì)胞攝取外周組織攝取小腸第68頁第69頁

本次主要內(nèi)容：脂蛋白受體（LDL受體途徑）

LPL、LCAT、CETP

脂蛋白代謝第70頁1.按血漿脂蛋白中,脂類含量多少排列,脂類由多到少其次序?yàn)?/p>

Ａ、HDL、LDL、VLDL、CMＢ、LDL、VLDL、CM、HDL

Ｃ、CM、VLDL、LDL、HDLＤ、VLDL、LDL、HDL、CM

Ｅ、LDL、CM、VLDL、HDL

2、低密度脂蛋白中,載脂蛋白含量最高是

Ａ、ApoAＢ、ApoBＣ、ApoC1

Ｄ、ApoC2Ｅ、ApoE

第71頁

3、可作為磷脂酰膽堿:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶激活劑是

Ａ、ApoAＩＢ、ApoA2Ｃ、ApoBＤ、ApoC2Ｅ、ApoE

4、下列對(duì)LDL受體描述哪個(gè)是錯(cuò)誤

Ａ、對(duì)蛋白酶和化學(xué)修飾敏感Ｂ、可識(shí)別血漿LDLApoB組分Ｃ、分子量約為160000Ｄ、一種LDL結(jié)合四個(gè)LDL受體Ｅ、聚集于細(xì)胞表面凹陷小窩內(nèi)

5、能將肝外膽固醇向肝內(nèi)運(yùn)輸脂蛋白是:

Ａ、CMＢ、VLDL(前β-LP)Ｃ、IDL

Ｄ、LDL(β-LP)Ｅ、HDL(α-LP)第72頁6、在HDL成熟過程中,使膽固醇酯化酶是

Ａ、卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)

Ｂ、脂酰基膽固醇酞基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)

Ｃ、脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶Ｄ、乙酰基轉(zhuǎn)移酶Ｅ、乙酰CoA轉(zhuǎn)移酶

7、合成VIDL場(chǎng)所主要是在

Ａ、腎臟Ｂ、脂肪組織Ｃ、小腸粘膜Ｄ、血漿Ｅ、肝臟

第73頁3、磷脂代謝磷脂是細(xì)胞膜主要結(jié)組成分，其合成速率改變對(duì)內(nèi)膜形態(tài)影響較大，神經(jīng)元增加速度也會(huì)受到影響。神經(jīng)鞘脂又稱為鞘脂，是不含甘油一類磷脂。主要存在于細(xì)胞膜，是其重要化學(xué)組分。

磷脂磷酸甘油酯（甘油為骨架）鞘脂（鞘氨醇為骨架）鞘磷脂鞘糖脂第74頁（1）、神經(jīng)鞘磷脂代謝

它是人體內(nèi)含量最多神經(jīng)鞘脂，主要存在于腦及神經(jīng)組織中含神經(jīng)鞘氨醇、或異構(gòu)體、或其衍生物等酯質(zhì)內(nèi)，組成生物膜主要成份，其組成成份為鞘氨醇、脂肪酸和磷酸膽堿。第75頁

神經(jīng)鞘氨脂合成

軟脂酰CoA鞘氨醇神經(jīng)酰胺神經(jīng)節(jié)苷脂神經(jīng)鞘磷脂腦苷脂第76頁

溶酶體內(nèi)具有神經(jīng)鞘磷脂酶，可水解神經(jīng)鞘磷脂。如缺乏此類酶，神經(jīng)鞘磷脂堆積在細(xì)胞內(nèi)貯積癥肝、脾腫大和智力障礙。泡沫細(xì)胞（尼曼皮克細(xì)胞）第77頁（2）神經(jīng)節(jié)苷脂代謝主要存在于腦灰質(zhì)中，是神經(jīng)鞘主要組成成份。分解代謝水解酶缺乏時(shí)神經(jīng)節(jié)苷脂貯積脂代謝紊亂（泰式-薩氏?。?。（3）腦苷脂代謝屬鞘糖脂類，神經(jīng)髓鞘主要組分。在肝、腦和乳腺內(nèi)合成。第78頁鄭州大學(xué)第一從屬醫(yī)院第五節(jié)第79頁

二、脂蛋白代謝紊亂

脂蛋白代謝是血中脂質(zhì)、脂蛋白、載脂蛋白及其受體和眾多酶類互相作用動(dòng)態(tài)過程。并受飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式及其他物質(zhì)代謝和激素等生物活性物質(zhì)影響，任何步驟發(fā)生障礙都將造成脂蛋白代謝紊亂。

（一）高脂蛋白血癥（hyperlipidemia）概念：

是指血漿中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一種或幾個(gè)濃度過高現(xiàn)象。常見現(xiàn)象是血中TC或TG升高。第80頁

空腹

TC>6mmol/L

TG>2.26mmol/L

高脂血癥=高脂蛋白血癥脂類代謝異常高脂血癥心血管疾病

LDL、膽固醇

動(dòng)脈硬化

正有關(guān)

HDL

（保護(hù)因子）動(dòng)脈硬化

負(fù)有關(guān)

LDL

HDL

動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)性第81頁

脂蛋白代謝紊亂原因可分類為

病因1原發(fā)性由遺傳缺陷所致，如家族性高膽固醇血癥。2繼發(fā)性是因許多疾病所致，在臨床上較原發(fā)性脂蛋白代謝紊亂常見。如糖尿病、腎病等可引發(fā)高脂血癥。第82頁

由基因突變引發(fā)或原因不明——“原發(fā)性”

由基因突變基因體現(xiàn)異常有關(guān)蛋白質(zhì)（Ape、LP受體、脂蛋白代謝酶等）水平異常。

第83頁（一）、高脂蛋白血癥分型

分型生化檢查根據(jù)為：

(1)血清(血漿)外觀：在4℃冰箱放置12h后血清外觀。透明(清亮)?混濁？有沒有奶油樣層？

(2)血脂濃度：血清TG、TC含量

(3)血清脂蛋白電泳圖譜：某種(些)脂蛋白含量(%)是否升高(對(duì)應(yīng)區(qū)帶是否深染、加寬?)一般按WHO提議，以臨床檢查成果將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，共六型。

第84頁第85頁

1.Ι型高脂蛋白血癥（家族性高CM血癥）

1.1特性

生化特性：血清上部出現(xiàn)奶油樣層(新鮮血清呈乳白色混濁)；血清TG含量↑；TC(-)或；血清CM含量↑↑(區(qū)帶深染)

臨床特性：常伴有視網(wǎng)膜脂變性、急性胰腺炎、肝脾腫大等，多在10歲前發(fā)病。

第86頁

1.2原因：主要為ApoCⅡ缺陷，LPL缺陷，屬常染色體隱性遺傳。

純合子：TG↑↑↑，臨床癥狀顯著

雜合子：TG↑↑，臨床癥狀不顯著

ApoCⅡ缺陷(缺乏或構(gòu)造異常)LPL活性↓

CM中TG不能被水解CM變成CM殘粒受阻CM在血漿中堆積。

第87頁

2.Ⅱa型高脂蛋白血癥(家族性高膽固醇血癥)

2.1特性

生化特性：血清透明；血清TC↑↑；

TG（-）；血清β-LP區(qū)帶深染（LDL)

臨床癥狀：黃色瘤、角膜弓狀云、AS等，純合子患者在青春期即發(fā)生AS和冠心病，可致死。臨床上常見。

第88頁

2.2原因：主要為L(zhǎng)DL受體缺陷，常染色體隱性遺傳

(2)LDL受體活性（與LDL結(jié)合能力）減少(3)

LDL受體入胞（內(nèi)吞）障礙，即LDL受體可與LDL形成復(fù)合物，但不能被內(nèi)吞。以上均造成LDL不能以正常速度進(jìn)入細(xì)胞而堆積于血漿中，久之則使LDL-Ch大量沉積在動(dòng)脈管壁AS。

(1)LDL受體缺乏或減少純合子

LDL受體完全缺乏雜合子

LDL受體減少(1/2)

第89頁

3.Ⅱb型高脂蛋白血癥（高β-LP合并高前β-LP血癥，混合型高脂蛋白血癥）

3.1特性

生化特性—血清清亮或混濁；血清TG↑↑,TC↑↑;血清前β-LP、β-LP區(qū)帶深染(LDL、VLDL).

臨床癥狀—患者多肥胖,伴發(fā)黃色瘤、AS

第90頁

3.2原因：主要因ApoB100過多生成，造成血漿VLDL、LDL過量生成而分解并不加快，從而堆積。常染色體顯性遺性。臨床上很常見。

第91頁

4.Ⅲ型高脂蛋白血癥(高β-VLDL血癥，寬β-脂蛋白血癥)

4.1．特性

生化特性—血清混濁；血清TG↑↑,TC↑↑；血清電泳出現(xiàn)“寬β-LP”區(qū)帶(系β-LP和前β-LP均增多，二者融合形成)，也即出現(xiàn)“β-VLDL”區(qū)帶。（IDL）臨床少見。

臨床癥狀—黃色瘤，AS和冠心病等

第92頁

4.2原因主要為ApoE異常所致，顯性遺傳

正常人基因型多為ApoE3/E3，其與LDL受體結(jié)協(xié)力正常，但Ⅲ型患者多為ApoE2/E2型，其與LDL受體結(jié)協(xié)力大為減少，LDL在血漿中堆積。

第93頁

5.Ⅳ型高脂蛋白血癥(家族性高TG血癥或高VLDL血癥)

5.1特性

生化特性—

血清混濁；血清TG↑↑；血清前β-LP區(qū)帶深染（VLDL）臨床癥狀—患者多肥胖，發(fā)生AS危險(xiǎn)性增加

5.2原因：

由于VLDL合成亢進(jìn)和/或VLDL分解受阻。機(jī)制不詳。

第94頁

6.Ⅴ型高脂蛋白血癥(高CM和高前β-LP血癥)

6.1特性

生化特性—(相稱于Ⅰ型和Ⅳ型特性綜合)

血清混濁，上層為奶油樣層

血清TG↑↑；TC

第95頁

血清CM區(qū)帶、前β-LP區(qū)帶深染(CM、VLDL）臨床癥狀—

黃色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾

腫大等。常于20歲前發(fā)病。

ApoCⅡ↓LPL活性↓其他原因造成LPL活性↓CM、VLDL中TG降解受阻第96頁

Ⅱb型高脂蛋白血癥常與Ⅳ型高脂蛋白血癥混同，測(cè)定LDL-C濃度對(duì)于鑒別二者還很有幫助。當(dāng)LDL-C>3.65mmol/L時(shí)即為Ⅱb型高脂蛋白血癥，不然為Ⅳ型高脂蛋白血癥。

表型分類法有助于高脂血癥診斷和治療，但較繁瑣。臨床上為了指導(dǎo)治療提出了簡(jiǎn)易分型辦法，即分為高膽固醇血癥、高甘油血脂血癥和混合型高脂血癥。見下表：第97頁高脂血癥簡(jiǎn)易分型

分型TCTG相稱于WHO表型高膽固醇血癥Ⅱa

高甘油血脂血癥Ⅳ(Ⅰ)

混合型高脂血癥Ⅱb(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）第98頁

（二）、高HDL血癥

已證明，HDL是抗AS“保護(hù)因子”，AS發(fā)生率與血漿HDL水平呈負(fù)有關(guān)。但長(zhǎng)期過高濃度HDL仍為病理現(xiàn)象。1.特性

血漿HDL-Ch含量>2.6mmol/L，常見原由于CETP缺陷和HTGL活性↓。

第99頁原發(fā)性高HDL血癥常見原因CETP缺陷HTGL活性↓其他不明原因CETP合成↓，HDL-CE蓄積，HDL分解障礙,HDL↑

HDL分解速度↓,血漿HDL↑HDL顆粒變大,HDL-ch↑↑第100頁繼發(fā)性高HDL血癥常見原因運(yùn)動(dòng)失調(diào)飲酒過量原發(fā)性膽汁性肝硬化高脂血癥藥品引發(fā)第101頁（三）、繼發(fā)性高脂蛋白血癥(secondaryhyperlipoproteinemia)

繼發(fā)于某些疾病造成脂蛋白代謝紊亂，能夠逆轉(zhuǎn)。原因：

1.不合理飲食：如高糖、高脂飲食,乙醇中毒

2.代謝性疾病和內(nèi)分泌疾?。海?）糖尿病胰島素缺乏，LPL活性VLDL分解TG、LDL糖基化AS.第102頁（2）肥胖游離脂肪酸VLDL（3）甲狀腺機(jī)能減退肝臟LDL受體高膽固醇血癥。

3.肝、膽、胰疾?。焊窝?、肝硬化、膽道阻塞、胰腺炎等

4.腎臟疾病：如腎病綜合癥等第103頁三、脂蛋白代謝紊亂與AS

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosisAS）是指動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)、血液成份沉積，平滑肌細(xì)胞及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不一樣程度病變一類慢性進(jìn)行性病理過程。使某些臟器(尤其是心、腦)供血不足而損傷，甚至危及生命。是危害人類健康常見疾病之一。

第104頁

病理：

AS主要損傷動(dòng)脈壁內(nèi)膜，使動(dòng)脈管壁CE大量堆積成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，使血管壁纖維化增厚、狹窄病理變化。常累及積極脈、頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈等。

AS發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜。從生化角度講，血漿脂蛋白(脂類)代謝紊亂是主要步驟。

第105頁

引發(fā)脂蛋白代謝紊亂原因繁多，凡促進(jìn)動(dòng)脈管壁內(nèi)Ch內(nèi)流和沉積原因，均是致AS原因；凡促進(jìn)Ch從管壁內(nèi)向外運(yùn)原因，稱為抗AS原因。（一）、AS危險(xiǎn)原因

高脂血癥高血壓吸煙內(nèi)分泌原因遺傳

AS第106頁（二）、引發(fā)AS脂蛋白（一）LDL與AS

天然LDL（nativeLDL,n-LDL）并不在巨噬C聚積，LDL經(jīng)化學(xué)修飾如氧化、乙酰化，動(dòng)脈壁內(nèi)內(nèi)皮C、平滑肌C、巨噬C都可氧化LDL，而ox-LDL被巨噬C攝取速度較n-LDL大大加快（3-4倍）第107頁

1.多種原因造成血漿LDL水平升高，促進(jìn)AS

LDL受體數(shù)量↓

LDL受體異常

LDL受體親和力↓

LDL受體入胞障礙

2.

化學(xué)修飾LDL促進(jìn)AS

資料顯示，部分AS和冠心病患者血漿LDL濃度并不高；當(dāng)巨噬細(xì)胞與高濃度LDL培養(yǎng)時(shí)，并未出現(xiàn)Ch大量堆積并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。后來發(fā)覺，大量氧化LDL(ox-LDL)沉積在AS斑塊中。

第108頁

ox-LDL致AS機(jī)制：

①加速泡沫細(xì)胞生成

ox-LDL通過清道夫受體進(jìn)入巨噬細(xì)胞。此不受細(xì)胞內(nèi)Ch反饋抑制，致使ox-LDL大量堆積而成泡沫細(xì)胞。②細(xì)胞毒作用

ox-LDL引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、細(xì)胞壞死并脫落、功能障礙等，促進(jìn)血液中單核細(xì)胞和LDL進(jìn)入血管內(nèi)膜。

第109頁

③ox-LDL免疫原性不一樣于LDL，它刺激機(jī)體產(chǎn)生本身抗體。ox-LDL免疫復(fù)合物又刺激補(bǔ)體，引發(fā)局部炎癥。

另外，乙?；疞DL也具有ox-LDL類似作用，易沉積在動(dòng)脈管壁。

第110頁

氧化LDL等巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞

形成AS斑塊管腔變狹窄急性缺血(缺血性心、腦血管病)

第111頁（二）Lp（a）與AS

血液中Lp(a)濃度常在30mg/L以上是促成AS危險(xiǎn)原因。Lp(a)是AS預(yù)報(bào)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。其也許機(jī)制為：

(1)

Lp(a)在血管內(nèi)皮存留，中性粒細(xì)胞分泌α-防御素能促進(jìn)Lp(a)結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)，使Lp(a)大量滯留于血管壁，造成一種抗纖溶環(huán)境，延緩血管壁損傷修復(fù)，促進(jìn)泡沫C脂肪斑塊形成及平滑肌C增生。

第112頁

(2)

Lp(a)作用