晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展

晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌肺癌是世界上發(fā)病率和致死率最高的腫瘤。中國(guó)超過85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC）；超過65%的肺癌患者在診斷時(shí)已發(fā)展為晚期，不適合手術(shù)切除；超過50%的早期肺癌患者1年后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1接受化療藥物的維持治療1.1培美曲西1.3延遲給藥與延遲給藥由Fidias等進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)比較了4周期卡鉑+吉西他濱誘導(dǎo)治療后多西他賽立即給藥與延遲給藥（二線治療）的療效，與延遲給藥組相比，立即給藥組中位PFS顯著延長(zhǎng)（5.7個(gè)月vs.2.7個(gè)月，P=0.0001),OS亦有延長(zhǎng)趨勢(shì)（12.3個(gè)月vs.9.7個(gè)月，P=0.0853），但兩組患者的生活質(zhì)量無顯著差異1.4紫杉醇更適合維持治療白蛋白型紫杉醇是一種將白蛋白和紫杉醇相結(jié)合的制劑，白蛋白紫杉醇+卡鉑較紫杉醇+卡鉑明顯降低了周圍感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率，因此比紫杉醇更適合維持治療。NakaoA等報(bào)道的Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了晚期NSCLC患者接受卡鉑+白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療后，白蛋白紫杉醇維持治療的療效和安全性。由于從誘導(dǎo)到維持階段的轉(zhuǎn)化率低于預(yù)期，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究顯示白蛋白紫杉醇維持治療是一種有效且安全的治療方案，可用于晚期NSCLC患者白蛋白紫杉醇誘導(dǎo)治療后的維持治療2抗增殖因子t血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）是內(nèi)皮細(xì)胞增殖的強(qiáng)刺激因子。貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可抑制VEGF與其受體結(jié)合3egfr抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR）是一種在胞內(nèi)具有受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTKs）活性的跨膜受體，結(jié)合配體后可激活細(xì)胞內(nèi)多條通路，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)。EGFR抑制劑主要包括兩類藥物：酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）和單克隆抗體。厄洛替尼和吉非替尼是第一代口服EGFR-TKIs，大多數(shù)患者均可耐受，并被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC。阿法替尼是第二代EGFR-TKIs，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批準(zhǔn)其用于對(duì)EGFR突變敏感的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療?；诙嘀行?、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)（AURA/AURA2）的初步數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第三代EGFR-TKIs奧西替尼在轉(zhuǎn)移性EGFRT790M突變陽性NSCLC中的應(yīng)用3.1pfs和os檢測(cè)厄洛替尼維持治療可延長(zhǎng)一線誘導(dǎo)化療后無疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者的PFS和OS。SATURN研究將含鉑雙藥誘導(dǎo)化療后無疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者隨機(jī)分配至厄洛替尼維持治療組或安慰劑組，維持治療組的PFS顯著延長(zhǎng)（12.3周vs.11.1周，HR=0.71,P<0.0001），且EGFR突變狀態(tài)預(yù)示厄洛替尼維持治療的PFS更長(zhǎng)，厄洛替尼組OS亦顯著延長(zhǎng)（12.0個(gè)月vs.11.0個(gè)月，P=0.0088)3.2周期含鉑雙藥化療和3周期化療+吉非替尼治療的療效吉非替尼作為晚期NSCLC患者維持治療的臨床獲益已經(jīng)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中被評(píng)估。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（WJTOG0203）對(duì)比了6周期含鉑雙藥化療和3周期化療+吉非替尼維持治療直至疾病進(jìn)展的療效，顯示了吉非替尼作為維持治療的可觀結(jié)果。吉非替尼維持組的PFS顯著延長(zhǎng)（4.3個(gè)月vs.4.6個(gè)月，P<0.001），兩組OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.9個(gè)月vs.13.7個(gè)月，P=0.11)4種靶向程序性死亡受體的藥物免疫治療可促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別外來腫瘤，刺激免疫系統(tǒng)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移?；诿庖邫z查點(diǎn)阻斷的免疫治療為晚期NSCLC患者開啟了一個(gè)新時(shí)代，改善了其生存結(jié)局，且潛在毒性低于化療。4種靶向程序性死亡受體1(programmedcelldeathprotein1,PD-1）/程序性死亡受體-配體1(programmedcelldeath-ligand1,PDL-1）通路的藥物——納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗和德瓦魯單抗已被批準(zhǔn)用于NSCLC。納武單抗和帕博利珠單抗是首批獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC的抗PD-1抗體，與多西紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療相比，納武單抗和帕博利珠單抗治療的OS顯著延長(zhǎng)，帕博利珠單抗二線治療要求PD-L1表達(dá)水平至少達(dá)到1%，而納武單抗無需PD-L1過表達(dá)5培美曲塞維持治療近年來，轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的系統(tǒng)治療方案有了很大的改善。目前Ⅳ期患者的一線治療方案主要取決于腫瘤的分子特征，常規(guī)推薦對(duì)這些患者進(jìn)行EGFR/ALK/ROS1/BRAF和PD-L1檢測(cè)培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，已有多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估培美曲塞維持治療在晚期NSCLC患者中的療效。PARAMOUNT研究對(duì)晚期非鱗NSCLC使用培美曲塞原藥