藥物多晶型對(duì)藥物質(zhì)量的影響

藥物多晶型對(duì)藥物質(zhì)量的影響

在不同的外部環(huán)境條件下，同一藥物可以產(chǎn)生兩種以上的不同結(jié)構(gòu)的晶體現(xiàn)象，稱為多晶現(xiàn)象。多晶型包括晶體狀態(tài)和無定形狀態(tài),也包括溶劑化物和水合物。晶體狀態(tài)時(shí),分子在晶格中具有不同的排列和構(gòu)象;無定形態(tài)分子的排列沒有規(guī)則,不具有確定的晶格;溶劑化物是指晶格中含有當(dāng)量或者非當(dāng)量的溶劑,如果該溶劑是水,則溶劑化物通常被稱為水合物。不同晶型的藥物可能有著不同的物理化學(xué)特性,例如熔點(diǎn)、溶解度,會(huì)影響藥物制劑的穩(wěn)定、安全和有效。在結(jié)晶過程中,使用不同的溶劑或者改變外界條件(如加熱熔融、研磨等),改變藥物分子間的相互作用力,使晶胞中分子位移、排列方式變化,晶胞堆積方式改變,這樣便很可能會(huì)出現(xiàn)多晶型。多晶型的鑒定表征方法有很多,熱分析法、光譜法、粉末X射線衍射法、單晶X射線衍射法等。1多晶研究的重要性1.1多晶體對(duì)藥物表觀的溶解和溶解速率的影響多晶型藥物由于其內(nèi)部分子排列不同,很可能有不同的表觀溶解度和溶解速率。顏?zhàn)痈坏?.2穩(wěn)定性的測(cè)定多晶型藥物內(nèi)部晶格排列不一樣,或者是不定形態(tài),對(duì)外界環(huán)境條件的反應(yīng)是不一樣的,所以穩(wěn)定性也很可能不一樣。例如不定形態(tài)由于結(jié)構(gòu)松散,比較容易吸濕,所以穩(wěn)定性較晶體形態(tài)要差,但相反,不定形態(tài)溶解度較好,通常會(huì)有更好的生物利用度,這些都需要比較研究才能確定哪種晶型更利于成藥。王海鈉1.3影響生物利用度多晶型藥物分子空間構(gòu)象與排列規(guī)律不同,處于不同能量狀態(tài),在體內(nèi)的溶解、吸收會(huì)有差異,很可能影響到藥物的生物利用度,伴隨地,藥物體內(nèi)代謝也會(huì)受到影響。于曉彥等1.4影響療效多晶型藥物不同的表觀溶解度、溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性,導(dǎo)致其生物活性可能會(huì)有不同。ArcadyL.Markel等2多晶態(tài)制造方法2.1結(jié)晶、過濾和溶解重結(jié)晶應(yīng)當(dāng)選擇合適的溶劑,有如下原則:選擇溶劑應(yīng)不與欲純化的藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng),在熱時(shí)應(yīng)具有較大的溶解能力,而在較低溫度時(shí)溶解能力大大減小。對(duì)可能存在的雜質(zhì)或是溶解度很大,在結(jié)晶和重結(jié)晶時(shí)留在母液中,不隨晶體一同析出;或是溶解度很小,在欲純化的化學(xué)試劑加熱溶解時(shí),很少能夠溶解,過濾時(shí)被除去。溶劑沸點(diǎn)不宜太高,以免該溶劑在結(jié)晶和重結(jié)晶時(shí)附著在晶體表面不容易除盡。唐田等共溶劑結(jié)晶是使用多種不同溶劑,選擇合適的比例對(duì)藥物進(jìn)行重結(jié)晶的方法。PradeepGhugare等使2.2加熱過程晶體結(jié)構(gòu)的變化在熱力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),晶體并不是簡單地從固體到液體,加熱過程中晶體分子獲得能量,已有分子內(nèi)或分子間氫鍵斷裂,形成新的氫鍵,相互作用方式改變,形成新的晶胞結(jié)構(gòu),晶體結(jié)構(gòu)隨之改變。Ji-HunAn2.3晶體結(jié)構(gòu)的微觀改變深度研磨能改變藥物顆粒的粒度和顆粒表面積,顆粒表面能量產(chǎn)生變化,還直接打破晶胞堆積形態(tài),使晶胞排列方式發(fā)生改變,新的作用方式會(huì)使晶胞內(nèi)分子間作用方式也隨之發(fā)生改變,晶體結(jié)構(gòu)上的細(xì)微改變,很可能代表著新晶型的出現(xiàn)。Wen-TingCheng等3多晶態(tài)性能分析3.1吸熱峰的差別熱分析法通過控制溫度觀察晶體在不同溫度下的表現(xiàn),比較吸熱峰的差別來鑒別不同的晶型,在這過程中有許多研究者發(fā)現(xiàn)了晶型的相互轉(zhuǎn)變。比較常用的是差示掃描量熱法(DSC)。于然等3.2紅外光譜法測(cè)定多晶型的紅外光譜,比較特征峰和指紋區(qū)的差異,能區(qū)分不同晶型。如孫莉莉等3.3粉末x射線衍射法的優(yōu)勢(shì)X-射線衍射法包括粉末X射線衍射法和單晶X射線衍射法,是目前多晶型表征中使用最多的方法。粉末X射線衍射法簡單快速、獲得信息多等特點(diǎn),比單晶衍射應(yīng)用更廣泛,多數(shù)情況下,比較粉末X射線衍射圖譜上十強(qiáng)峰的峰位就能大致確定是否有多晶型的存在,熱分析法、紅外光譜法都能輔助確定結(jié)果。DeniseM.Croker等3.4利用圖譜進(jìn)行鑒別固態(tài)C13-NMR法能將不同晶型中碳核間相互作用力的差別的體現(xiàn)在圖譜上,可以用來鑒別相同物質(zhì)不同晶型。ColanE.Hughes等全面了解各種方法的優(yōu)缺點(diǎn),盡可能使用多種方法綜合分析,才能得到晶型最多的信息。C.B.Romanuk等4軟件輔助分析近幾年軟件輔助分析被加入到多晶型的研究分析當(dāng)中,能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)多晶型的晶體結(jié)構(gòu)。周肖寅等5影響多晶態(tài)轉(zhuǎn)化的因素5.1溶劑的影響采用不同溶劑結(jié)晶可能使藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。嚴(yán)小紅等5.2影響晶型的因素研磨粉碎使藥物顆粒變小,表面能量變化,將多晶型晶體狀態(tài)變?yōu)闊o定型狀態(tài)。另外研磨的時(shí)間長短、研磨物的形狀等對(duì)晶型轉(zhuǎn)變也會(huì)產(chǎn)生影響。Shan-YangLin等5.3溫度和濕度的影響在藥物生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存過程中會(huì)有不同的溫度濕度,可能會(huì)產(chǎn)生不同的晶型,所以晶型變化情況應(yīng)注意考察研究。張昊等5.4添加和添加材料的影響TakakoIshiguro等6晶型研究的局限性深入分析研究藥物多晶型對(duì)藥物質(zhì)量和療效的影響,對(duì)我們嚴(yán)格控制藥物生產(chǎn)過程,提高藥物穩(wěn)定性、安全性和療效是非常有幫助的。可能是受限于實(shí)驗(yàn)條件,目前國內(nèi)的晶型研究局限在新晶型的發(fā)現(xiàn)