納米藥物規(guī)?；a的研究進展

納米藥物規(guī)?；a的研究進展

納米藥物是指通過直接加工原料藥物而成的納米顆粒，或由高濃度納米粒、納米球和納米袋支撐的藥物組成的藥物。它的粒徑為100-500納米。納米藥物的制備方法很多,有機械粉碎、氣相沉積等物理制備技術,也有液相反應、氣相沉積等化學制備技術。但其中很多制備方法條件苛刻,如熱蒸發(fā)法、等離子汽化沉積法、激光蒸發(fā)沉積法等,并不適合于藥品生產1“從大到小”的技術“從大到小”技術,即利用外力將藥物或載體材料分裂至納米級別大小。目前制藥行業(yè)廣泛應用的減小粒徑的技術主要分為兩類:珠磨和高壓均質。1.1新型珠磨機用于藥物微粉化的傳統(tǒng)設備不能用于制備納米藥物,如Netzsch公司的轉子—定子膠體磨或Retsch公司的氣流粉碎機珠磨機由裝有研磨珠的研磨室組成,研磨室可以是靜止的,研磨珠由攪拌器攪動;或者,整個研磨室做復雜運動,帶動研磨珠運動。生產過程中,將藥物粗粉置于含表面活性劑/穩(wěn)定劑的溶液中,經(jīng)高速攪拌得到粗混懸液(macrosuspension)產品細度主要由兩個基本參數(shù)決定———應力強度和接觸點數(shù)目。應力強度取決于研磨珠動能,能量足夠高才能達到研磨效果。接觸點數(shù)目決定了材料和研磨珠作用的次數(shù),接觸點數(shù)目足夠多時產品才能達到良好的粒徑分布。為增加接觸點數(shù)目,可采用更小的研磨珠。根據(jù)經(jīng)驗,產品粒子大小是研磨珠大小的1/1000。一般使用100~200μm大小的研磨珠制備納米粒最簡單,最易規(guī)?；a,同時成本最低使用70~125μm大小的超細研磨珠能把新形成的納米粒制成穩(wěn)定的分散體系,且加工效率更高。它采取一種“溫和分散”的方法,使用多重接觸點,而非會導致破壞的單個接觸點。影響溫和分散的效果的主要因素是研磨珠大小,隨著直徑減小,研磨珠數(shù)目大量增加,其與物料的接觸大大增加,同時單個研磨珠的重量和能量大大降低。另外,隨著研磨珠直徑減小,研磨珠之間的空間也相應減小,起到過濾作用,阻擋住大體積的凝聚物,將其打碎至初始大小。這些作用使粒子具有均一性,減少粒子損壞,同時保持了生產速度。NETZSCH公司的MicroCer珠磨機就采用了溫和分散的方法珠磨機的優(yōu)點:很好地控制粒徑、大大降低成本、可大規(guī)模生產、活性成分零污染或極少污染、生產過程具重現(xiàn)性、產品滿足美國cGMP要求等。珠磨機存在的問題:(1)研磨過程中研磨珠及研磨室溶蝕,造成污染。為解決該問題,可根據(jù)不同用途選擇研磨材料,如玻璃、Al同時,選擇珠磨機時,還應考慮機器能否滿足一些重要條件:(1)設備規(guī)格必需符合工作要求,且必須是規(guī)?；摹Ｐ滦椭槟C允許使用直徑小至100μm的研磨珠,同時性能有所提高,在低電機轉速(防止納米粒損壞)、低能耗的情況下達到足夠產量,而且最終能夠處理和除去研磨介質;(2)理想的珠磨機應該有“栓塞流”,這樣任何批次產品都不會繞開研磨過程,且所有材料以相同速度通過機器,使原料研磨均勻、滯留時間一致。然而由于珠磨機中存在湍流,以上理想狀態(tài)不可能實現(xiàn),采取快速多程操作可達到窄粒徑分布;(3)以珠磨機生產納米產品最重要的是選擇適合的研磨珠和研磨室,避免污染產品。研磨區(qū)域應以良好的材料鑄造。研磨珠的材料可以是塑料、玻璃、Al1.2高壓均質法制備在制藥行業(yè)中,亞微乳、脂質體以及混懸劑一般均可采用高壓均質法制備。在20世紀90年代中期,人們又開發(fā)了以高壓均質法制備藥物的納米混懸液1.2.1原理1.2.1.纖維增強材料在活塞—裂隙均質機中,粗混懸液最初置于直徑約3cm的金屬筒中,液體經(jīng)活塞推進(壓力10~150MPa)穿過狹小的均質裂隙(一般5~20μm,取決于使用的壓力和分散介質的黏度),因受到強大的剪切力、沖擊力作用而被粉碎。此外,空化效應也利于減小粒徑。根據(jù)伯努利方程,流體速度和動壓力隨管徑減小而急劇增加,裂隙中靜壓力低于室溫下水的蒸汽壓,水在裂隙中沸騰并形成氣泡,導致產生強大的壓力波?；鞈乙弘x開裂隙時,靜壓力增加至正常的大氣壓,水停止沸騰,氣泡破裂,再次造成激波,進一步減小被粉碎粒子的粒徑APV公司的活塞—裂隙均質機Gaulin5.5的生產能力為160L/h,Rannie55為600L/h,工作壓力為150MPa。其他供應商還有Avestin1.2.1.降低液滴和粒子粒徑,提高液滴和粒子粒徑,導致空化效應噴流原理是利用兩股液流相互撞擊,產生極大沖擊力,從而降低液滴和粒子粒徑,同時空化效應可能也起了作用。美國Microfluidics活塞—裂隙式高壓均質機、噴流式高壓均質機工作原理如圖2。1.2.2媒體選擇1.2.2.水乙醇均質法多年來,人們認為空化效應是高壓均質過程中減小粒子粒徑的主要力量,因此大多數(shù)來自不同應用領域的高壓均質專利均把水作為分散介質。20世紀90年代后期,人們發(fā)現(xiàn)使用具有低蒸汽壓的非水介質(如油和液態(tài)聚乙二醇)的均質機也能有效地減小粒子粒徑。實際上,有研究認為空化效應對于降低粒徑并非必不可少,對于低蒸汽壓的液體,裂隙中的空化效應大大降低或完全消失,起主要作用的是液滴或粒子的碰撞以及裂隙中擁有巨大動能的高度湍流產生的剪切力。藥物在水或非水介質中均質后,還可在分散介質中進一步均質,從而得到納米藥物混懸液。對于某些藥物劑型而言,采用非水介質進行均質有很大優(yōu)勢。比如在聚乙二醇或油介質中制備得到的納米藥物混懸液可以直接灌注至軟膠囊中;在水—乙醇混合液中制備藥物納米混懸液與純水相比,可以在較溫和的條件下進行噴霧干燥;在水—甘油混合物(無水甘油占2.25%)中均質可得到等滲藥物納米混懸液,直接用于注射。1.2.2.灌裝至納米顆粒此外還有在熔融固體介質(如PEG2000)中制備納米藥物的方法。首先,向熔融介質中加入藥物粉末和表面活性劑,得到預混懸液。然后,在溫控均質機中直接將高溫預混懸液均質。達到期望粒徑和粒徑分布后,利用程序降溫使混懸液在室溫固化,如圖3所示,得到的納米粒子可以灌裝于膠囊中,也可進一步與其他輔料混合進行壓片。熔融高壓均質法的顯著優(yōu)點:(1)隨著熔融介質的固化,藥物納米粒固定于介質中,從而減小或避免了粒子接觸和隨后的融合/生長,很好地解決了納米藥物儲存穩(wěn)定性的問題;(2)整個制備過程無水參與,避免了藥物降解;(3)其加工時間短,一步成型,也便于規(guī)模生產。熔融高壓均質法的缺點:混懸液的固含量較高時(如>30%)黏度增加,使其在裂隙處的流動性下降。GEA目前,“從大到小”制備納米藥物的技術發(fā)展已較為成熟,大部分的上市納米藥物都是采用此法制備的。2非潤濕性模板粒子復制技術實際上,“從小到大”即是傳統(tǒng)的沉淀法,采用此法制備納米藥物時,溶液中的分子結合,形成細小的納米粒子正在開發(fā)中的超臨界流體技術本質上也是一種沉淀法,其中RESS-SC(RapidExpansionofSupercriticalSolutionSolidCosolvent,用固體共溶劑的超臨界溶液技術)和SAS-EM(SupercriticalAntisolventEnhancedMasstransfer,超臨界抗溶劑強化傳質技術)是很有前景的納米藥物生產技術沉淀法的不足之處然而,“從小到大”方式制備納米藥物僅局限于實驗室規(guī)模,市場上還沒有藥物是以該技術生產的。目前,一些新的“從小到大”制備方法正在開發(fā)中,與傳統(tǒng)的沉淀法相比應用范圍更廣,更適合大規(guī)模生產。2004年由JosephDeSimone和其團隊開發(fā)的PRINT非潤濕性模板粒子復制技術(Particlereplicationinnonwettingtemplates,PRINT)是一種新的“從小到大”納米粒制備技術。它對微電子產業(yè)中的光刻技術進行了改進,利用一個能進行高分辨率壓印光刻(一項源自微電子產業(yè)的新興技術)的低表面能的含氟聚合物模板制備精確大小的納米藥物。PRINT技術制備納米藥物的過程如圖4所示,主模板(灰色)利用高級光刻技術制造。將一種獨特的含氟聚合物(綠色)置于主模板表面,待其發(fā)生光化學交聯(lián),然后剝下,得到含精確微米或納米級空穴的模板。通過毛細管裝填用液體物質(紅色)填充空穴,待其轉化至固體后,讓模板與一種收獲膜(黃色)接觸,陣列狀的粒子(紅色)可從模板(綠色)上轉移,以方便進一步的處理、化學修飾或分析。此時,將收獲膜與粒子分離就能得到可自由移動的粒子或穩(wěn)定的粒子分散液。PRINT技術可嚴格控制粒子大小、形態(tài)和表面性能,是可用于設計和制備納米藥物的一種非常有前景的新技術2010年Microfluidics公司申請專利的微射流反應技術(MicrofluidicsReactionTechnology,MRT)作為納米生產的“從小到大”方法的革命性技術正受到人們的廣泛關注。生產過程中,兩種以上的反應液經(jīng)各自加料泵加速,以預定速度進入強化泵,再由強化泵加壓以1~10L/min的高速推入微反應器,該流速比現(xiàn)有噴流技術所能達到的高幾個數(shù)量級,反應液碰撞后產生高剪切力場,能夠在納米級別迅速混合反應物。在不到1s的時間內,分子即排列形成新粒子。產物之后進入冷卻裝置以防活性損失,最后在收集室收集(如圖5)。該技術將高剪切、高壓撞擊噴氣處理器與專業(yè)加工裝置結合,引導結晶與化學反應,在“從小到大”法制備納米粒和制藥業(yè)連續(xù)生產方面取得了優(yōu)異成果。