獸藥緩控釋制劑的研究進(jìn)展

獸藥緩控釋制劑的研究進(jìn)展

動(dòng)物和獸醫(yī)行業(yè)在確保動(dòng)物健康快速發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用。目前，動(dòng)物的感染疾病主要依靠抗生素來(lái)治療和預(yù)防。動(dòng)物藥物的現(xiàn)代化是動(dòng)物現(xiàn)代化和人類保障的基礎(chǔ)和保證。根據(jù)目前世界藥物研發(fā)的現(xiàn)狀,完全自主開發(fā)一種新藥資金投入和風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)大的,一個(gè)新藥從開發(fā)到最終投放市場(chǎng),往往要投入數(shù)億美元,但開發(fā)一種新制劑,開發(fā)成本只有新藥的十分之一,風(fēng)險(xiǎn)更小。由于我國(guó)獸藥產(chǎn)業(yè)起步較晚,真正具有開發(fā)一種新藥物能力的企業(yè)并不多,目前為止,我國(guó)已批準(zhǔn)的一類新獸藥僅有海南霉素(抗球蟲藥)、乙酰甲喹(抗菌藥)和喹烯酮(抗菌促生長(zhǎng)劑)。目前國(guó)內(nèi)獸藥制劑主要以粉劑,散劑和預(yù)混劑等常規(guī)劑型為主,像膠囊劑、凍干粉針劑、膏劑、乳房灌注劑、透皮劑等10個(gè)劑型只有37家企業(yè)生產(chǎn)。因此,研制獸藥新劑型是當(dāng)今獸醫(yī)工作者所面臨的一大課題?，F(xiàn)將當(dāng)前幾個(gè)有較大發(fā)展前景的藥物新劑型及其在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用進(jìn)展簡(jiǎn)述如下。1克氏原螯蝦的抗寄生蟲藥物緩釋、控釋制劑亦稱緩控釋給藥系統(tǒng),是近年來(lái)發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。早在20世紀(jì)40年代青霉素油劑應(yīng)用于臨床后,長(zhǎng)效制劑便開始引起醫(yī)藥界的注意。根據(jù)釋藥規(guī)律的不同,又分為緩釋制劑和控釋制劑,緩釋制劑能按要求緩慢的非恒速釋放藥物,藥物的釋放速率受到外界因素的影響;控釋制劑釋放藥物是恒速或接近恒速的,血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn),藥物的釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。與普通制劑相比,兩者有以下特點(diǎn):⑴減少給藥次數(shù);⑵血藥濃度平穩(wěn),避免“峰谷”現(xiàn)象,降低藥物的毒副作用;⑶增加藥物治療的穩(wěn)定性;⑷減少用藥總劑量,用最小劑量達(dá)到最大藥效。在動(dòng)物藥方面,國(guó)外20世紀(jì)80年代中期即有大量獸藥緩控速釋藥劑型研究和應(yīng)用的報(bào)道。我國(guó)在獸藥緩控速釋藥劑型方面的研究起步較晚,1988年華南農(nóng)業(yè)大學(xué)研制了丙硫咪唑瘤胃控釋劑,1992年中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海家畜寄生蟲病研究所等單位研制了阿維菌素和芬苯達(dá)唑控釋制劑,從此拉開了牛羊等動(dòng)物抗寄生蟲緩釋制劑研究的序幕。目前在獸用緩、控釋藥物劑型研究方面,給藥途徑主要以經(jīng)口給藥和注射給藥為主,且多為抗寄生蟲藥和促生長(zhǎng)劑。莫能菌素近年來(lái)大量被用來(lái)當(dāng)作牛的促生長(zhǎng)劑,取得了良好的效果。Grainger等研究了莫能菌素控釋膠囊對(duì)飼喂黑麥草和谷物奶牛產(chǎn)奶量的影響。給藥后莫能菌素以(240±0.072)毫克/天的速度釋放,結(jié)果顯示牛乳中乳脂含量增加了51.5克/天;乳蛋白的含量增加了18.5克/天。Melenhez等用24頭好斯坦奶牛研究了莫能菌素控釋片對(duì)瘤胃及代謝的影響試驗(yàn),莫能菌素從投藥6小時(shí)開始能顯著降低瘤胃NH3含量,并能顯著提高經(jīng)產(chǎn)奶牛分娩時(shí)的體況指數(shù)。在抗寄生蟲方面,緩釋與控釋制劑應(yīng)用的最為廣泛,Rehbein等用伊維菌素緩釋膠囊治療胃腸道線蟲及肺蠕蟲等寄生蟲,有效率達(dá)到了99%。Norhin等報(bào)道了多西環(huán)素緩釋劑預(yù)防由蜱叮咬引起的類粒細(xì)胞埃立克體與博氏疏螺旋體感染試驗(yàn),對(duì)比了單劑量口服多西環(huán)素與單劑量注射多西環(huán)素緩釋劑治療萊姆病螺旋體與類粒細(xì)胞埃立克體感染的效果,肌注緩釋劑的小鼠脾臟中能夠分離出的類粒細(xì)胞埃立克體數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于口服非緩釋制劑組,且脾臟無(wú)腫大現(xiàn)象。對(duì)于像羊這樣疾病相對(duì)較少的家畜來(lái)說(shuō),體內(nèi)外寄生蟲病就顯得尤為突出,由于緩、控釋制劑具有給藥、用藥量少,效果特別長(zhǎng)的特點(diǎn),特別適合用于抗寄生蟲等病程較長(zhǎng)的疾病的防治。侯建民等研究了芬苯達(dá)唑控釋丸對(duì)小尾寒羊線蟲的臨床驅(qū)蟲效果,依次用芬苯達(dá)唑控釋丸、0.2%伊維菌素、丙硫咪唑進(jìn)行驅(qū)蟲,結(jié)果表明芬苯達(dá)唑?qū)ρ蛳谰€蟲有更好的殺滅作用,而且有效期更長(zhǎng)。石來(lái)鳳等將阿維菌素復(fù)方緩釋制劑用于防治綿羊寄生蟲病,分別使用伊維菌素-丙硫咪唑復(fù)方片劑、伊維菌素-丙硫咪唑亞砜注射液和阿維菌素-丙硫咪唑亞砜復(fù)方長(zhǎng)效油膠進(jìn)行驅(qū)蟲試驗(yàn),其中阿維菌素-丙硫咪唑亞砜長(zhǎng)效油膠藥效可達(dá)100天左右,效果顯著。胡夏田等進(jìn)行了阿維菌素長(zhǎng)效緩釋油膠注射液防治綿羊疥癬病效果的試驗(yàn),結(jié)果表明,在用藥105天后,中、高劑量組有效率達(dá)88%和100%。緩釋、控釋制劑不僅可以用于動(dòng)物寄生蟲病的防治,在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)也有應(yīng)用。吳衛(wèi)杰等將微量元素緩釋丸投喂于試驗(yàn)組羊的瘤胃內(nèi),讓其緩慢釋放。結(jié)果表明,投服緩釋丸后37天,試驗(yàn)組羊被毛和血清中鋅(zn)、錳(Nn)、硒(Se)含量顯著高于對(duì)照組(P<0.05),表明該緩釋丸對(duì)提高羊體內(nèi)微量元素含量效果明顯。2透皮給藥的作用機(jī)制經(jīng)皮給藥制劑是指在皮膚表面給藥,應(yīng)用物理或化學(xué)方法及手段,促進(jìn)藥物穿過(guò)皮膚,藥物由皮下毛細(xì)血管吸收并進(jìn)入血液循環(huán)并實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防疾病的藥物制劑。經(jīng)皮給藥制劑使藥物以恒定的速度持續(xù)的通過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán),可以達(dá)到類似靜脈持續(xù)給藥的效果。這一新劑型出現(xiàn)在上世紀(jì)的70年代,自其面世以來(lái)就受到了世界醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。到目前為止,全球有56%的透皮制劑由美國(guó)研制開發(fā),其次是歐洲和日本,分別占32%和7%。美國(guó)2001年進(jìn)行臨床試驗(yàn)的129種藥物中,有51種與經(jīng)皮給藥或皮膚有關(guān);77種處于臨床前期研究的藥物中,33%與經(jīng)皮給藥制劑有關(guān),可見經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)是受到廣泛重視的。經(jīng)皮給藥制劑之所以能有如此之快的發(fā)展速度是與其優(yōu)點(diǎn)分不開的。(1)避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸道的降解作用,提高了藥物的療效。(2)使用方便,可以隨時(shí)給藥或中斷給藥,對(duì)機(jī)體幾乎無(wú)損傷,改善了用藥的適應(yīng)性。(3)維持穩(wěn)定的血藥濃度,避免了口服給藥或注射給藥等引起的血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象,降低藥物的毒副作用。(4)具有長(zhǎng)效作用,延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間,大多數(shù)透皮給藥制劑一次給藥可連續(xù)釋藥數(shù)日,比很多緩控釋制劑的有效作用時(shí)間都長(zhǎng)。透皮制劑在人醫(yī)領(lǐng)域取得了巨大的發(fā)展,在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也得到了越來(lái)越多的重視,由于動(dòng)物疾病自身的特點(diǎn),透皮制劑在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用主要是集中在傳統(tǒng)藥物新劑型的應(yīng)用上,主要涉及抗菌、驅(qū)蟲、補(bǔ)血、免疫接種、止痛等領(lǐng)域。Malavasi等報(bào)道了芬太尼透皮制劑與嗎啡硬膜外腔給藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)外科手術(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生理和行為的影響,一組豬在進(jìn)行腸手術(shù)之前通過(guò)硬膜外腔給予0.1毫克/千克的嗎啡,手術(shù)后立即使用芬太尼透皮劑50微克/(千克·小時(shí)),另一組為對(duì)照組,結(jié)果顯示硬膜外注射嗎啡與芬太尼透皮劑聯(lián)合使用,能使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提前恢復(fù)到正?；顒?dòng)狀態(tài),并且手術(shù)后增重不受影響。Robinson等也進(jìn)行了芬太尼透皮制劑與嗎啡硬膜外腔給藥止痛效果的比較試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為犬,使用芬太尼透皮制劑的犬,疼痛反應(yīng)比使用嗎啡的犬要輕,表明在矯形外科手術(shù)之后,芬太尼透皮制劑有著更好的麻醉效果。Jeff等在7只犬的腹中線處貼利多卡因透皮劑片,并檢測(cè)血藥濃度,結(jié)果給藥24小時(shí)后出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度,并可以維持60小時(shí)。國(guó)內(nèi)在透皮制劑的研制開發(fā)方面主要集中在抗寄生蟲方面。唐山楓等研究了透皮給藥后吡喹酮在小鼠體內(nèi)組織分布及藥代動(dòng)力學(xué),給藥后藥物在小鼠肝臟分布濃度高,達(dá)到了臨床治療的要求。侯玉慧等應(yīng)用伊維菌素透皮溶液進(jìn)行驅(qū)殺豬消化道線蟲及疥螨的效果試驗(yàn),結(jié)果顯示中、高劑量組的線蟲卵轉(zhuǎn)陰率、疥螨治愈率均為100%。周望平等用10%噠螨靈透皮吸收擦劑治療豬疥螨病,患畜20天后基本治愈,1個(gè)月后病愈豬體重比對(duì)照組增加28%~31.44%。陳春林等進(jìn)行了阿維菌素透皮制劑與阿維菌素肌肉注射劑防治豬疥螨病的對(duì)比試驗(yàn),透皮制劑的治愈率為90%,注射劑的治愈率為80%,差異顯著(P<0.05)。黃一帆等將蒽諾沙星與皮膚滲透促進(jìn)劑氮酮按藥劑學(xué)方法配制成透皮吸收搽劑,經(jīng)皮給藥防治哺乳仔豬腸型大腸桿菌病,收到了與蒽諾沙星注射劑、口服劑同樣的效果。3脂質(zhì)體的應(yīng)用脂質(zhì)體(1iposomes)指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。1965年,英國(guó)學(xué)者Bangham等發(fā)現(xiàn),磷脂分散在水中時(shí)能形成類生物膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)雙分子層的微型泡囊即脂質(zhì)體。20世紀(jì)60年代末,Rahaman等首次將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用。近幾年隨著生物技術(shù)的發(fā)展,脂質(zhì)體制備技術(shù)趨于完善,脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明,其作為藥物載體的研究越來(lái)越受到科研人員的重視。目前,脂質(zhì)體研究領(lǐng)域主要集中在藥物控釋和靶向給藥;基因和其他藥物向細(xì)胞內(nèi)傳輸;模擬膜的研究和皮膚化妝品領(lǐng)域的研究等。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似細(xì)胞膜,具有親油親水性,適合作為藥物或其他物質(zhì)的載體。進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能,并改變被包封藥物在體內(nèi)的分布動(dòng)力學(xué)特征,使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等器官組織中蓄積,從而能提高藥物的治療指數(shù),減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒副作用。因此脂質(zhì)體作為一種靶向給藥新劑型,應(yīng)用前景非常廣闊。在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,脂質(zhì)體多被應(yīng)用在抗寄生蟲等方面,但在其他方面的研究也是日漸增多。Ri-beiro等研究了葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體的毒性和抗利什曼原蟲效果,12只自然感染利什曼蟲的狗分別靜脈注射等量的葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體,空白脂質(zhì)體和生理鹽水,150天后結(jié)果顯示,給與葡甲胺銻酸鹽脂質(zhì)體的動(dòng)物組白蛉的再次感染率顯著降低。陳桂香等采用改良的冷凍融溶法制備氯氰碘柳胺脂質(zhì)體,以2.5毫克/千克的劑量皮下注射,對(duì)綿羊的肝片吸蟲有完全的驅(qū)除作用。劉偉等研究了伊維菌素脂質(zhì)體對(duì)豬疥螨病的臨床療效,結(jié)果顯示高、低劑量的伊維菌素脂質(zhì)體對(duì)豬疥螨病治愈率顯著高于伊維菌素。王霞等進(jìn)行了硫酸阿米卡星脂質(zhì)體注射液對(duì)豬大腸桿菌的療效試驗(yàn),結(jié)果表明,硫酸阿米卡星脂質(zhì)體高、中劑量治療豬大腸桿菌的效果優(yōu)于硫酸阿米卡星,差異顯著。寧建龍等進(jìn)行了硫酸阿米卡星脂質(zhì)體注射液對(duì)豬細(xì)菌性疾病的療效研究,結(jié)果表明硫酸阿米卡星脂質(zhì)體。對(duì)豬的大腸桿菌病、鏈球茵病、巴氏桿菌病(豬肺疫)和豬傳染性胸膜肺炎(豬放線桿菌病)的治愈率顯著高于硫酸阿米卡星,且硫酸阿米卡星脂質(zhì)體還具有用藥劑量小、藥效時(shí)間長(zhǎng)和藥物殘留低的特點(diǎn)。在豬生長(zhǎng)激素研究方面,楊士章等報(bào)道了豬生長(zhǎng)激素(pGH)脂質(zhì)體對(duì)育肥豬緩釋作用的效果,注射pGH脂質(zhì)體能夠提高豬的日增重(P<0.05)和末重,顯著降低料肉比(P<0.05),試驗(yàn)組血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。4微囊化藥物的應(yīng)用微囊化技術(shù)指利用天然的或人工合成的高分子材料作為囊材,將故態(tài)或液態(tài)物質(zhì)包裹制成半透性或封閉藥庫(kù)(微囊或微球)的技術(shù)。微囊系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜將藥物(固態(tài)或液態(tài))作囊心物包裹而成為藥庫(kù)型微小膠囊。微囊的粒徑為1~500微米,通常為5~200微米。微球系將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的球狀微粒分散系統(tǒng),常見的微球粒徑多在l~40微米間。藥物微囊化之后有如下優(yōu)點(diǎn):(1)提高藥物的穩(wěn)定性,很多藥物遇光,空氣,接觸胃時(shí)容易降解,在微囊化之后能顯著提高藥物的穩(wěn)定性;(2)有特殊氣味的藥物,可以通過(guò)微囊化技術(shù)掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?提高適口性;(3)使液態(tài)藥物固態(tài)化;(4)很多有刺激性的藥物,微囊化之后可以降低不良反應(yīng);(5)可使藥物達(dá)到緩釋長(zhǎng)效的目的;(6)使藥物濃集于靶部位,做成靶制劑。第一個(gè)微囊產(chǎn)品是1936年大西洋海岸漁業(yè)公司在液體石蠟中制備的魚肝油明膠微囊;1949年,Wurster發(fā)明了微囊的空氣懸浮法,改進(jìn)了藥物的總包衣過(guò)程;20世紀(jì)50年代NCR公司將微囊化技術(shù)用于“無(wú)炭復(fù)寫紙”的生產(chǎn)。上世紀(jì)70年代,我國(guó)在這方面的研究也有較大進(jìn)展,上海醫(yī)藥工業(yè)研究所等多家單位利用國(guó)產(chǎn)囊材(以桃膠代替進(jìn)口阿拉伯膠),用復(fù)凝集法制成維生素A微型膠囊并投人生產(chǎn),自此微囊在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。微球是上世紀(jì)八十年代發(fā)展起來(lái)的新型給藥載體,將藥物制成微球后,能被器官組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,集中于靶部位緩慢釋放藥物。1986年,法國(guó)lpsen公司研制開發(fā)了曲普瑞林PLGA微球并投放市場(chǎng),可緩釋一個(gè)月,是第一個(gè)多肽類微球產(chǎn)品;破傷風(fēng)類毒素微球注射劑是第一個(gè)被WHO批準(zhǔn)的疫苗微球注射劑,動(dòng)物試驗(yàn)表明,一次注射分兩次脈沖釋藥,第一次即開始的突釋,另一次在注射后3~11周釋藥,接種該微球后,動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生比溶液劑更高的抗體水平。微囊和微球憑借著它們具有提高藥物穩(wěn)定性、生物相容性以及賦予藥物靶向性及緩釋、控釋性等一系列優(yōu)越的性能,不僅在人類醫(yī)藥界而且在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。石波等制備了天然飼用抗菌劑牛至油微囊,薄層層析和氣相色譜的檢測(cè)結(jié)果表明,制得的牛至油微囊產(chǎn)品具有良好的包被率、熱穩(wěn)定性和牛至油活性成分含量。任恩郡等進(jìn)行了微囊化復(fù)合型益生菌對(duì)保育豬的增重試驗(yàn),結(jié)果顯示,復(fù)合型益生素微囊與普通益生素制劑日增重比對(duì)照組分別高21.63%、7.94%。郭海濤等研究了不同劑型吉他霉素對(duì)斷奶仔豬生產(chǎn)性能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)微囊化吉他霉素在改善生長(zhǎng)性能方面效果好于普通顆粒制劑。王敏儒等研制了伊維菌素微球,并進(jìn)行了對(duì)兔螨病的治療試驗(yàn),與伊維菌素普通制劑(害獲滅)相比,對(duì)兔螨病有更好的治療效果。李銳等制備了蒽諾沙星明膠微球,蒽諾沙星明膠微球載藥量為20.67%、包封率為43.62%,動(dòng)態(tài)透析法研究體外釋放特性,符合Higuchi規(guī)律,釋藥t5中西藥復(fù)方乳劑無(wú)論從藥物的成分還是從治療原則上看,西藥與中藥存在著很大的區(qū)別,西藥作為結(jié)構(gòu)明確的化學(xué)合成藥物,由單一的或有限的幾個(gè)化合物單體組成,作用于體內(nèi)特異的靶點(diǎn),藥效快而明顯,但副作用較大,無(wú)法有效治療慢性病。中藥有著自己獨(dú)特的理論體系和應(yīng)用形式,運(yùn)用整體觀念與辨證論治的原則指導(dǎo)臨床治療,成分復(fù)雜的中藥活性物質(zhì)能作用于多個(gè)不同的靶點(diǎn)而產(chǎn)生協(xié)同、放大的作用,中藥以整體的觀念治療病癥,但是難以達(dá)到西藥的速效、高效,對(duì)于病程短的疾病往往效果不佳。中西藥復(fù)方制劑可以將西藥的速效和中藥對(duì)集體的全面調(diào)理結(jié)合起來(lái),取得協(xié)同效果。合理配伍的中西復(fù)方藥物以其自身的優(yōu)勢(shì)將會(huì)成為繼中藥、西藥、生物制品之后的又一藥品大類。從目前的趨勢(shì)來(lái)看,關(guān)于中西藥復(fù)方制劑治療動(dòng)物疾病取得良好效果的報(bào)道逐年增加,顯示了較強(qiáng)的活力。和翀翼等復(fù)制了大鼠子宮內(nèi)膜炎模型,應(yīng)用自制中西藥復(fù)方乳劑進(jìn)行治療,中西藥復(fù)方乳劑明顯降低了大鼠子宮內(nèi)細(xì)菌濃度、種類,明顯減輕了子宮的病理變化,起到了良好的治療作用。武瑞等人應(yīng)用中西藥復(fù)方乳劑對(duì)子宮內(nèi)膜炎奶牛進(jìn)行臨床治療試驗(yàn)并測(cè)定血清中NO、SA、MDA含量及SOD、NOS活性。結(jié)果表明,中西藥復(fù)方乳劑明顯降低了血清中NO、SA、MDA含量及NOS活性,同時(shí)使血清中SOD活性得到提高。在畜禽大腸桿菌病的防治方面,王銘杰等報(bào)道了中西藥復(fù)方制劑對(duì)仔豬大腸桿菌病的治療試驗(yàn),使用自制中藥復(fù)方制劑,對(duì)人工感染仔豬大腸桿菌引起的腹瀉豬進(jìn)行治療,試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異極顯著(P<0.01),說(shuō)明中西藥合劑對(duì)豬的腹瀉病有較好的治療作用。李秀軍等自2004~2007年,采用中西藥結(jié)合方法治療家兔大腸桿菌病3600例,治愈3060例,治愈率85%,效果理想。唐少剛報(bào)道了應(yīng)用中西藥結(jié)合法治療雞大腸桿菌病試驗(yàn),