臨床醫(yī)學(xué)舒普深在不動(dòng)桿菌治療中的地位美

MDR-PDR-XDRMDRMultiDrugResistantPDRPanDrugResistantXDRExtensiveDrugResistantExtremeDrugResistantXDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthosedrugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecyclineMatthewE.Falagas,etal.JMM,2006,55,1619–1629CHINET耐藥監(jiān)測(cè)

2009結(jié)果CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布

細(xì)菌株數(shù)％

細(xì)菌株數(shù)％

細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌799225.78其他假單胞菌3361.08羅爾斯頓菌屬760.25克雷伯菌屬495916.00其他嗜血桿菌3111.00志賀菌屬740.24銅綠假單胞菌491215.84伯克霍爾德菌屬3040.98普羅威登菌屬370.12不動(dòng)桿菌屬479615.47莫拉菌屬2360.76博特菌屬360.12腸桿菌屬16845.43金桿菌屬2080.67多源菌屬320.10嗜麥芽窄食單胞菌16565.34摩根菌屬1460.47叢毛單胞菌240.08變形桿菌屬9072.93產(chǎn)堿桿菌1130.36奈瑟菌屬130.04流感嗜血桿菌8942.88氣單胞菌屬1130.36黃桿菌屬120.04沙雷菌屬3891.25沙門(mén)菌屬990.32其他2980.96檸檬酸桿菌屬3451.11合計(jì)31002100.02009年14家醫(yī)院16750株腸桿菌科

細(xì)菌耐藥率(%)抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南1.398.4美羅培南1.398.5厄他培南2.496.7頭孢哌酮/舒巴坦7.577.1哌拉西林/他唑巴坦9.280.0阿米卡星10.586.5頭孢他啶22.770.8頭孢吡肟20.270.8慶大霉素42.056.02009年14家醫(yī)院4912株銅綠假單胞菌耐藥率(%)耐藥率(%)抗菌藥物2009年14家醫(yī)院4796株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)86.8%)細(xì)菌的耐藥率(%)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升(14.6%vs24%)，對(duì)其他藥物耐藥率高(≥50%)兩種碳青霉烯類(lèi)的耐藥率均50%或以上耐藥率(%)抗菌藥物2009年14家醫(yī)院12823株非發(fā)酵菌耐藥率(%)抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦20.558.3阿米卡星36.359.8頭孢他啶36.457.6頭孢吡肟37.654.5哌拉西林/他唑巴坦39.055.9美羅培南41.356.0亞胺培南44.452.9厄他培南54.924.7環(huán)丙沙星40.053.0CHINET各醫(yī)院不動(dòng)桿菌屬對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率醫(yī)院株數(shù)亞胺培南美羅培南耐藥(%)敏感(%)耐藥(%)敏感(%)上海兒童醫(yī)院13635.661.528.969.6廣州醫(yī)大一附院23129.467.530.467.0重慶醫(yī)大一附院28947.451.647.652.1上海兒科醫(yī)院13720.772.633.364.4衛(wèi)生部北京醫(yī)院12641.353.250.848.4上海華山醫(yī)院64055.043.856.342.9北京協(xié)和醫(yī)院52665.432.568.730.3甘肅省人民醫(yī)院12320.379.720.379.7上海瑞金醫(yī)院44845.554.045.853.5湖北同濟(jì)醫(yī)院68652.546.253.446.1浙醫(yī)一附院80266.532.768.531.3新疆醫(yī)大一附院13032.562.742.754.8安徽醫(yī)大一附院30438.056.047.351.6昆明醫(yī)大一附院18143.555.732.765.5①各院耐藥率均有不同程度上升②浙醫(yī)位居首位，耐藥率保持不變2005-2009年CHINET監(jiān)測(cè)

不動(dòng)桿菌占革蘭陰性菌比例不動(dòng)桿菌比例(%)不動(dòng)桿菌耐藥性(CHINET數(shù)據(jù))耐藥率(%)2009年各醫(yī)院泛耐藥株數(shù)醫(yī)院銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌總株數(shù)(％)

總株數(shù)(％)

華山醫(yī)院91.111819.6瑞金醫(yī)院133.96014.0協(xié)和醫(yī)院40.821342.2同濟(jì)醫(yī)院71.4235.4浙醫(yī)一附院122.020027.0廣州一附院00.0189.5重醫(yī)一附院63.662.3北京醫(yī)院143.02727.3兒科醫(yī)院00.000.0兒童醫(yī)院11.01611.8甘肅人民醫(yī)院00.054.1新疆醫(yī)大一附院00.000.0安徽醫(yī)大一附院123.9239.7昆明醫(yī)大一附院72.000.0合計(jì)85/48671.7709/416317.02008年85/41302.1340/312010.9美國(guó)Detroit鮑曼不動(dòng)桿菌監(jiān)測(cè)結(jié)果耐藥性增加伴隨著感染數(shù)上升！！AAC,2010：2235–2238在歐洲ICU進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究119699例患者≥2天入住ICU10個(gè)國(guó)家537個(gè)ICUJan1,2005～Dec31,2008金葡菌、大腸、鮑曼、銅綠LancetInfectDis2011;11:30–38.不動(dòng)桿菌與眾不同不動(dòng)桿菌與眾不同鮑曼不動(dòng)桿菌感染死亡率高鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染ICU患者死亡率＞35%顱腦術(shù)后鮑曼不動(dòng)桿菌腦膜炎死亡率可達(dá)70%濕熱地區(qū)酗酒患者不動(dòng)桿菌引起CAP死亡率約50%1.CID2005;41:848-54.2.JAC2007;60:197-9.3.Chest2006;129:102-9.4.CID2007;45:409-15.5.BrazJInfectDis2010;14:437-440合適的起始治療能夠降低死亡率！鮑曼不動(dòng)桿菌感染死亡率高Respirology(2007)12,787–791.VAP病死率(%)P<0.05不動(dòng)桿菌或假單胞菌所致VAP其他病原體所致VAP合適的起始抗生素使用降低死亡率BrazJInfectDis2010;14:437-440所有存活患者均獲得合適治療，而死亡患者中獲得合適治療比率為69.2％歷史克拉維酸小棒鏈霉菌舒巴坦制藥工業(yè)他唑巴坦制藥工業(yè)其他研制開(kāi)發(fā)1970年1978年1980年2010年三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均與青霉素結(jié)構(gòu)類(lèi)似(右圖：青霉素G鈉)被抑制不動(dòng)桿菌累計(jì)%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計(jì)算MIC分布頭孢哌酮-舒巴坦與其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌活性比較J.Clin.Microbiol.25(9):1725-1729頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)厭氧菌抗菌活性卓越舒巴坦聯(lián)合制劑臨床隊(duì)列研究LancetInfectDis2008;8:751–62氨芐西林/舒巴坦與聯(lián)合治療對(duì)MDR所致術(shù)后腦膜炎療效相當(dāng)頭孢哌酮/舒巴坦較亞胺培南治療MDR所致菌血癥死亡率更低舒巴坦聯(lián)合制劑臨床隊(duì)列研究LancetInfectDis2008;8:751–62頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合協(xié)同作用研究JCM25(9):1725-1729頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用，特別對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌IJAA23(2004)590–595舒巴坦聯(lián)合制劑對(duì)革蘭陰性桿菌活性研究對(duì)于亞胺培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，頭孢哌酮與舒巴坦的協(xié)同作用更強(qiáng)，抗菌活性高于亞胺培南/舒巴坦多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)中樞感染碳青霉烯類(lèi)＋氨基糖苷類(lèi)(靜脈或鞘內(nèi))與氨芐西林舒巴坦單藥治療療效相當(dāng)JAC(2008)61,908–913氨芐西林/舒巴坦與多粘菌素治療耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)療效比較JAC(2008)61,1369–1375.氨芐西林/舒巴坦與亞胺培南治療鮑曼不動(dòng)桿菌VAP療效比較相似的有效率失敗率更低死亡率更低CID2002;34:1425–30JAC(2007)60,317–322.亞胺培南與舒巴坦對(duì)CRAB協(xié)同作用多粘菌素E與利福平對(duì)CRAB協(xié)同作用JAC(2007)60,317–322.鮑曼不動(dòng)桿菌亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合作用結(jié)果及FIC值outcomeimipenemsusceptibleisolatesimipenemresistantisolatesn%n%協(xié)同1229.3512.2部分協(xié)同2356.12356.1相加512.2512.2無(wú)關(guān)12.4819.5拮抗00.000.0總41100.041100.0∑FICmin0.380.25∑FICmax1.251.5美羅培南敏感菌株美羅培南耐藥菌株菌株數(shù)百分比(%)菌株數(shù)百分比(%)協(xié)同1024.41127.5部分協(xié)同2868.31640相加37.31025無(wú)關(guān)00.037.5拮抗00.000合計(jì)41100.040100∑FICmin0.310.27∑FICmax11.0681株鮑曼不動(dòng)桿菌美羅培南和舒巴坦聯(lián)合作用結(jié)果及FIC值附加損害定義指由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)，包括：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出致病性增加的菌株促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露后的革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌極少(除非為耐藥株)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥非發(fā)酵菌(尤其是不動(dòng)桿菌)明顯增加碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露后Carbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa

Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophiliaClostridiumdifficileMRSAVREFungi碳青霉烯類(lèi)的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨(dú)立的高危因子應(yīng)策略性地選用碳青霉烯類(lèi)YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露后

－碳青霉烯類(lèi)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌EmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095碳青霉烯類(lèi)與MDR不動(dòng)桿菌相關(guān)性巴西的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析MDR不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動(dòng)桿菌感染的患者100%使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)，與非MDR不動(dòng)桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項(xiàng)病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):結(jié)論:碳青霉烯類(lèi)藥物是導(dǎo)致MDR不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用過(guò)的抗菌藥物病例組(n=30)對(duì)照組(n=31)ORP值碳青霉烯類(lèi)19316.12<0.001亞胺培南耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素LeeS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2004,48:224-228

變量 OR 95%CI 年齡 1.03 1.01-1.05Timeatrisk 1.02 1.002-1.03入住ICU 21.54 10.73-43.23 亞胺培南使用 9.18 3.99-21.13三代頭孢的使用 2.11 1.13-3.95

碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露后

－碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌(CR-PA)RISKOFCR-PACARRIAGEINICUPATIENTS.PEN?AETAL.AAC,June2007,p.1967–1971碳青霉烯類(lèi)抗生素暴露后

－碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌(CR-PA)不動(dòng)桿菌天然攜帶的β-內(nèi)酰胺酶AmpC酶：基礎(chǔ)的低水平表達(dá)對(duì)廣譜頭孢菌素的活性影響很小OXA-51型酶：處于基礎(chǔ)低水平表達(dá)的菌株對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物仍然敏感IS(ISAba1，IS1135等)：增加染色體介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶基因表達(dá)，介導(dǎo)AmpC酶對(duì)頭孢他啶、OXA-51為對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具備碳青霉烯類(lèi)抗生素

誘導(dǎo)耐藥的條件天然攜帶ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供強(qiáng)啟動(dòng)子介導(dǎo)OXA-51高表達(dá)CHDLs位于細(xì)菌胞漿時(shí)活性最高CHDLs復(fù)合體細(xì)菌胞內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)分解作用Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3存在碳青霉烯類(lèi)抗生素壓力下的誘導(dǎo)耐藥可能性鮑曼不動(dòng)桿菌普遍富含外排泵Sorichformultidrugtransporters!!碳青霉烯類(lèi)抗生素是外排泵的底物101isolatesofMDRABMIC50MIC90IMP32128IMP+PAβN832MEM1664MEM+PAβN432Ourunpublisheddata亞胺培南+舒巴坦臨床應(yīng)用于治療碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的療效尚缺乏很好臨床研究的證實(shí)。LancetInfectDis2008;8:751–62臨床實(shí)踐ClinicalStudies:AgainstABInvivoHumanstudiesSulbactam(aloneorcombination)ImipenemEctivenesssimilarMousepneumoniaRatthighabscessMurineintraperitonealinfectionVentilator-associatedpneumonia(MRAB)bacteraemia研究表明使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，包括碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌能夠取得較好的療效