肝炎病毒課件

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

病毒性肝炎的臨床特征

乏力食欲減退惡心、嘔吐肝腫大肝功能損害黃疸病毒性肝炎的臨床特征

乏力與肝臟炎癥有關(guān)的病毒

肝炎病毒巨細(xì)胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黃熱病毒與肝臟炎癥有關(guān)的病毒肝炎病毒甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)

戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（HGV、TTV）

肝炎病毒的類型甲型肝炎病毒（HAV)肝炎病毒的類型甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒。甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為

第一節(jié)

甲型肝炎病毒

（HepatitisAvirus）

第一節(jié)甲型肝炎病毒

（HepatitisAviru甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原體甲型肝炎

世界性急性傳染病占病毒性肝炎的50％年發(fā)病數(shù)超過200萬肝炎病毒課件1973年Feinstone首次從病人糞便中

發(fā)現(xiàn)HAV。1979年P(guān)rovost和Hilleman首次用原

代狨猴肝細(xì)胞和傳代恒河猴腎細(xì)

胞培養(yǎng)病毒成功。1988年上海暴發(fā)HAV大流行。1973年Feinstone首次從病人糞便中一、生物學(xué)性狀一、生物學(xué)性狀

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)

小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒屬無包膜，直徑27~32nm

基因組為單正鏈RNA，長約7500個核苷酸有7個基因型肝炎病毒課件HAV電鏡圖HAV電鏡圖編碼區(qū)只有一個開放讀碼框架（ORF）分為P1、P2、P3功能區(qū)

P1區(qū)編碼VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3區(qū)編碼病RNA多聚酶、蛋白酶等非結(jié)構(gòu)蛋白

編碼區(qū)只有一個開放讀碼框架（ORF）HAV的基因組結(jié)構(gòu)HAV的基因組結(jié)構(gòu)

2、抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶劑

耐酸：在pH3的酸性環(huán)境中穩(wěn)定

不耐熱：100℃5

min可使之滅活

在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活數(shù)天至數(shù)月2、抵抗力3、培養(yǎng)特性易感動物：

黑猩猩，狨猴，鷹面猴，短尾猴允許性細(xì)胞：

Vero、恒河猴胚腎細(xì)胞（FRHK-4）

人肝癌細(xì)胞株（PLC/PRF/S）等

在培養(yǎng)細(xì)胞中生長緩慢，無CPE3、培養(yǎng)特性4、抗原性

HAV抗原性穩(wěn)定，僅有一個血清型衣殼蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，

可誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體

4、抗原性二、致病性與免疫性二、致病性與免疫性

傳染源：患者、隱性感染者傳播途徑：

糞口途徑傳播密切接觸傳播潛伏期

15～50

d（平均30

d）傳染源：患者、隱性感染者HAV的致病性糞－口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外HAV的致病性糞－口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局

臨床類型：

臨床型20%亞臨床型45.7%隱性感染34.3%臨床類型：甲型肝炎的臨床特征肝脾腫大黃疸轉(zhuǎn)氨酶升高血膽紅素升高惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。甲型肝炎的臨床特征

NK細(xì)胞的殺傷作用肝細(xì)胞溶解特異性細(xì)胞免疫IFN-γ分泌增加，促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)HLA，HLA介導(dǎo)的CTL對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強。

致病與免疫機(jī)制致病與免疫機(jī)制

免疫力持久

特異性體液免疫：

HAV

IgM：在感染早期即出現(xiàn)，維持兩個月左右

HAV

IgG：在急性期后期或恢復(fù)期早期出現(xiàn)，可

維持多年，對再感染有免疫保護(hù)作用。免疫力持久甲型肝炎的臨床經(jīng)過與免疫反應(yīng)甲型肝炎的臨床經(jīng)過與免疫反應(yīng)三、微生物學(xué)檢查法三、微生物學(xué)檢查法HAV-IgM檢測：

早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標(biāo)

HAV-IgG檢測：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果評價或流行病學(xué)調(diào)查HAV-IgM檢測：病原學(xué)檢查：

RT-PCR法檢測HAVRNA

ELISA法檢測HAV抗原

免疫電鏡法檢測病毒顆粒病原學(xué)檢查：四、防治原則四、防治原則一般性預(yù)防

衛(wèi)生宣傳

保護(hù)水源

加強糞便管理

搞好飲食衛(wèi)生毛蚶一般性預(yù)防毛蚶

特異性預(yù)防

減毒活疫苗我國已廣泛使用

滅活疫苗特異性預(yù)防第二節(jié)

乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,HBV第二節(jié)乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,

HBV感染的臨床類型

無癥狀攜帶者重癥肝炎急性肝炎慢性乙肝與肝硬化和肝癌密切相關(guān)HBV感染的臨床類型

無癥狀攜帶者乙肝病毒感染呈全球性分布全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.85億，占全球人口6%，其中亞洲占2/3，中國占1/325%~40%最終將死于肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因乙肝相關(guān)死亡75萬例！乙肝病毒感染呈全球性分布全球60億人口20億人曾感染HBV，全世界慢性HBV感染地域分布HBsAg地方性流行

8%－高(占全世界人口45%)2%~7%－中(占全世界人口43%)<2%－低(占全世界人口<12%)全世界慢性HBV感染地域分布HBsAg地方性流行8%－高我國乙肝的血清流行概況

我國1992年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，人群HBsAg攜帶率為9.75%(約1.2億)，人群HBV總感染率為57.63%。2004年用2002年營養(yǎng)調(diào)查血清HBsAg攜帶率檢測結(jié)果為9.09％。2006年乙肝血清學(xué)流調(diào)結(jié)果：人群HBsAg攜帶率為7.18％（9300萬），較1992年顯著降低，1992年以后出生兒童降低更為顯著。肝炎病毒課件

1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)電鏡下HBV呈三種不同形態(tài)顆粒：Dane顆粒：直徑42

nm完整的病毒顆粒，具傳染性小球形顆粒：直徑22

nm中空的病毒顆粒，主要含HBsAg

管型顆粒：由小球形顆粒聚集而成

一、生物學(xué)性狀1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)一、生物學(xué)性狀HBV電鏡圖HBV電鏡圖電鏡下的HBV電鏡下的HBVDane顆粒的結(jié)構(gòu):外層病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS2

內(nèi)層病毒的核衣殼，20面體對稱含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶肝炎病毒課件HBV結(jié)構(gòu)模式圖HBV結(jié)構(gòu)模式圖HBV三種顆粒模式圖HBV三種顆粒模式圖

2、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能

基因組為不完全雙鏈環(huán)狀DNA

長鏈（負(fù)鏈），長度固定，3200bp

短鏈（正鏈）：長鏈的50%~100%

負(fù)鏈含4個ORF：

S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)、X區(qū)2、HBV的基因結(jié)構(gòu)與功能S：表面抗原基因Pre-S2：前表面抗原2基因C：核心抗原基因PreC：前核心抗原基因X：X基因P：P基因Polymerase：多聚酶基因RNaseH：RNA酶H基因S-mRNA：轉(zhuǎn)錄S的mRNAC-mRNA：轉(zhuǎn)錄C的mRNADR1、DR2：直接重復(fù)序列1、2乙型肝炎病毒基因結(jié)構(gòu)模式圖S：表面抗原基因乙型肝炎病毒基因結(jié)構(gòu)模式圖肝炎病毒課件

S區(qū)：由S基因、PreS1和PreS2基因組成

編碼HBsAg、PreS1、PreS2

C區(qū)：由前C和C基因

C基因編碼核心蛋白HBcAg

Pre-C與C基因共同編碼Pre-C蛋白

Pre-C蛋白經(jīng)切割加工后形成HBeAg

P區(qū)：編碼DNA多聚酶

X區(qū)：編碼HBxAgS區(qū)：由S基因、PreS1和PreS2基因組成

3、HBV的抗原組成

HBsAg（表面抗原）

有四個不同亞型：adr,adw,ayr,ayw有共同的a抗原表位

有兩組互相排斥的抗原表位（d/y,w/r）3、HBV的抗原組成在血液中大量存在誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性抗體抗HBs不同亞型間有交叉免疫保護(hù)作用誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)在血液中大量存在PreS1、PreS2抗原性強與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合特異性抗體有免疫保護(hù)作用抗PreS1持續(xù)時間長抗PreS2持續(xù)時間短（2～3個月）PreS1、PreS2HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝細(xì)胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強的抗原性抗HBc沒有免疫保護(hù)作用抗HBc-IgM是病毒復(fù)制的指標(biāo)具有T細(xì)胞表位，可刺激產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)HBcAg（核心抗原）HBeAg游離存在于血中與病毒的復(fù)制成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)之一抗HBe具有免疫保護(hù)作用Pre-C區(qū)突變免疫逃逸HBeAgHBV復(fù)制周期

HBV復(fù)制周期4、抵抗力HBV的抵抗力較強

對低溫、干燥、紫外線、70%乙醇不敏

感，對高壓蒸汽滅菌法、100℃加熱10

min、0.5%過氧乙酸、5％次氯酸鈉和

環(huán)氧乙烷敏感。4、抵抗力二、致病性與免疫性二、致病性與免疫性

傳染源：病人、無癥狀攜帶者

傳播途徑：

1.血液和血制品傳播

血液及血制品、注射、外科、牙科手術(shù)、

針刺、共用剃刀或牙刷、皮膚黏膜微小損傷

2.母—嬰傳播：胎兒期、圍生期、哺乳傳播

3.性傳播及密切接觸傳播

傳染源：病人、無癥狀攜帶者致病機(jī)制

HBV的致病機(jī)制尚未完全清楚免疫病理反應(yīng)以及病毒與宿主細(xì)胞間的相互作用是肝細(xì)胞損傷的主要原因

致病機(jī)制HBV的致病機(jī)制尚未完全清楚1.細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性CTL的直接殺傷作用

識別肝細(xì)胞膜上的HLA-I類分子和病毒抗原

直接殺傷靶細(xì)胞

細(xì)胞因子的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞凋亡作用1.細(xì)胞免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)細(xì)胞免疫具雙重性

細(xì)胞免疫是徹底清除病毒的主要因素。

過度的細(xì)胞免疫反應(yīng)引起大面積的肝細(xì)胞肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致重癥肝炎。

細(xì)胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，導(dǎo)致慢性感染。細(xì)胞免疫具雙重性2.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)

特異性抗體HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循環(huán)中游離的病毒免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑液囊等處，激活補體，導(dǎo)致Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細(xì)管栓塞，導(dǎo)致急性肝壞死，表現(xiàn)為重癥肝炎。2.體液免疫及其介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)3.自身免疫反應(yīng)引起的病理損害

HBV感染使肝特異性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作為自身抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，通過直接或間接作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。

3.自身免疫反應(yīng)引起的病理損害HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：

1)特異性細(xì)胞免疫和體液免疫能力低下

2)HBV宮內(nèi)感染，HBV特異性淋巴細(xì)胞克隆被排除；

3)幼齡感染HBV，免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟

4)病毒感染量大，致特異性T細(xì)胞被耗竭機(jī)體不能有效地清除病毒，導(dǎo)致HBV持續(xù)性感染

4.免疫耐受與慢性肝炎HBV免疫耐受產(chǎn)生的條件：4.免疫耐受與慢性肝炎S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致HBsAg抗原性改變,出現(xiàn)免疫逃逸和“診斷逃逸”。PreC基因的變異：1896ntG-A突變導(dǎo)致第28位TGG變?yōu)門AG，使PreC基因不能轉(zhuǎn)譯出完整的HBeAg。C基因的變異，導(dǎo)致HBcAg抗原位點的改變，出現(xiàn)免疫逃避。病毒變異與免疫逃逸S基因變異：a抗原表位基因發(fā)生變異，導(dǎo)致病毒變異與免疫逃逸

過分強烈的細(xì)胞免疫大面積肝細(xì)胞損傷

爆發(fā)型肝炎（重癥肝炎）

免疫功能正常隱性感染或急性肝炎

免疫功能低下慢性肝炎或慢性活動性肝炎免疫耐受無癥狀攜帶者過分強烈的細(xì)胞免疫大面積肝細(xì)胞損傷感染后月數(shù)乙型肝炎的臨床經(jīng)過與免疫反應(yīng)感染后月數(shù)乙型肝炎的臨床經(jīng)過與免疫反應(yīng)

HBV抗原、抗體檢測血清HBV-DNA檢測血清DNA多聚酶檢測三、微生物學(xué)檢查法HBV抗原、抗體檢測三、微生物學(xué)檢查法HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG結(jié)果分析

+－－－－－HBV感染者或無癥狀攜帶者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

（大三陽）

+－－+－+

急性感染趨向恢復(fù)

（小三陽）

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎

或無癥狀攜帶者

－－++－+乙型肝炎恢復(fù)期

－－－－－+既往感

－－+－－－

既往感染或接種過疫苗HBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析HBsAg

HBV感染的重要指標(biāo)

感染早期出現(xiàn)

急性肝炎恢復(fù)后1～4個月內(nèi)消失

持續(xù)6個月以上提示為慢性肝炎或HBV攜帶者

HBsAb

中和抗體見于恢復(fù)期、既往感染、疫苗接種后陽性提示機(jī)體對乙肝有免疫力HBsAgPreS1、PreS2與HBV-DNA成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)

PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢復(fù)期的早期出現(xiàn)陽性提示病毒正在或已經(jīng)被清除是預(yù)后良好的指標(biāo)PreS1、PreS2

HBcAg不易檢出陽性提示病毒顆粒存在血液具有傳染性HBcAgHBcAb-IgM

陽性提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強的傳染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染HBcAb-IgMHBeAg

陽性提示病毒在體內(nèi)復(fù)制，具有傳染性HBeAb

機(jī)體獲得免疫力病毒復(fù)制減弱傳染性降低HBeAg兩對半檢查

HBsAg,HBsAb

HBeAg,HBeAb

HBcAb大三陽

HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb(+)小三陽

HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)兩對半檢查篩選供血員加強傳染源的管理保護(hù)易感人群

HBsAg血源疫苗

主動免疫HBsAg基因工程疫苗（CHO細(xì)胞）

多肽疫苗、核酸疫苗

被動免疫：HBsAb免疫球蛋白四、防治原則篩選供血員四、防治原則意外暴露后HBV預(yù)防如已接種過HBV疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，不用特殊處理如未接種過HBV疫苗，或雖接種過HBV疫苗，但抗-HBs＜10mIU/mL或抗-HBs水平不詳立即注射HBIG200~400IU，并同時于不同部位接種一針HBV疫苗(20

g)，于1和6個月后分別接種第2和第3針(各20

g)。暴露者情況處理意見意外暴露后HBV預(yù)防如已接種過HBV疫苗，且已知抗-HBs≥人群嬰兒及11歲以下兒童11~19歲少年20歲以上成人血透析及其他高危人群Engerix-B(GSK)Dose(mL)10

g(0.5)10g(0.5)20g(1.0)40g(2.0)**常規(guī)程序:0、1、6，三針；母親HBsAg陽性者出生時接種HBIG；*血透析病人專用；**0、1、2、6，四針，每次于同一部位接種2mL。乙型肝炎疫苗的建議劑量人群嬰兒及11歲以下兒童Engerix-B(GSK)Do按0-1-2月快速免疫程序或0、7、21天的加速免疫程序均可快速產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但滴度相對較低，均需要在第12個月進(jìn)行第四劑接種以獲得長期保護(hù)。即按0-1-2-12程序接種3針20微克/ml效果更好。乙肝疫苗的快速免疫程序按0-1-2月快速免疫程序或0、7、21天的加速免疫程序均可無特效療法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韋（famciclovir）

有一定療效單磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

治療無特效療法治療第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）第三節(jié)丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒顆粒呈球型，有包膜直徑約50

nm一、生物學(xué)性狀形態(tài)與結(jié)構(gòu)一、生物學(xué)性狀

HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能

基因組為單正鏈RNA,9.5kb

僅有一個長開放閱讀框架（ORF）

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS5

5’3’HCV的基因結(jié)構(gòu)和功能CE1NS1/E2

C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼

核心蛋白抗原性強，含有多個CTL識別位點。

E1區(qū)和E2/NS1區(qū)編碼包膜糖蛋白E1和E2

具有高度變異性，導(dǎo)致的免疫逃逸作用是病毒在體內(nèi)持續(xù)存在、感染易于慢性化的主要原因。C區(qū)編碼的核心蛋白，組成病毒的核衣殼肝炎病毒課件培養(yǎng)特性

有嚴(yán)格的宿主限制性黑猩猩為敏感動物體外培養(yǎng)困難培養(yǎng)特性

主要經(jīng)血液及血制品傳播潛伏期短（7～33天）感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可轉(zhuǎn)變成慢性肝炎二、致病性與免疫性主要經(jīng)血液及血制品傳播二、致病性與免疫性肝炎病毒課件

部分可發(fā)展成肝硬化和肝癌

20%慢性肝炎可發(fā)展成肝硬化

肝癌患者血中抗-HCV陽性率高

HCV與HBV重疊感染易發(fā)展成重癥肝炎免疫力不穩(wěn)定、不持久部分可發(fā)展成肝硬化和肝癌

致病機(jī)制病毒的直接致病作用

病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，直接損傷肝細(xì)胞免疫病理作用

特異性CTL對肝細(xì)胞的殺傷作用致病機(jī)制1.RT-PCR、熒光定量PCR技術(shù)檢測病毒RNA

用于丙型肝炎的快速診斷2.ELISA法檢測特異性抗體

用于丙型肝炎的診斷、篩選獻(xiàn)血員和流行

病學(xué)調(diào)查三、微生物學(xué)檢查法1.RT-PCR、熒光定量PCR技術(shù)檢測病毒RNA三、微生

缺乏有效疫苗

缺乏特效藥物

最常用的藥物IFN-α主要預(yù)防措施

篩選供血員控制血制品四、防治原則四、防治原則第四節(jié)

丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,HDV）

第四節(jié)丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,形態(tài)與結(jié)構(gòu)：HDV為缺陷RNA病毒球形，直徑35～37

nm，有包膜病毒顆粒內(nèi)部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）組成

一、生物學(xué)性狀形態(tài)與結(jié)構(gòu)：一、生物學(xué)性狀基因組：單負(fù)鏈RNA，約1.7

kb編碼丁型肝炎病毒抗原（HDVAg）包膜蛋白HBsAg由HBV編碼必須與HBV共感染才能復(fù)制完整的病毒顆粒抑制HBV的增殖，HDV亦不能復(fù)制基因組：單負(fù)鏈RNA，約1.7kb

HDAgHDV形態(tài)和結(jié)構(gòu)圖HDAgHDV形態(tài)和結(jié)構(gòu)圖傳播途徑：

與乙型肝炎相同HDV感染的臨床類型：

可表現(xiàn)為急性、慢性肝炎或無癥狀攜帶者二、致病性與免疫性傳播途徑：二、致病性與免疫性感染方式：

有聯(lián)合感染或重疊感染兩種方式聯(lián)合感染：HBV和HDV同時感染重疊感染：HBV感染者再發(fā)生HDV感染導(dǎo)致原有的乙型肝炎病情加重與惡化感染方式：致病機(jī)制

可能與病毒對肝細(xì)胞的直接損傷作用和機(jī)體的免疫病理反應(yīng)有關(guān)致病機(jī)制1.檢測HDAg：檢測血清或肝細(xì)胞內(nèi)HDAg

檢出HDAg是HDV感染的可靠證據(jù)，

也是HDV感染活動的指標(biāo)2.血清中HDV抗體檢測

是目前