新型-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯的臨床研究進(jìn)展

新型-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯的臨床研究進(jìn)展

20世紀(jì)70年代末，在尋找抗細(xì)菌-內(nèi)酰胺酶活性物質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種新的內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯。本文就國(guó)外有關(guān)新的碳青霉烯類抗生素以及目前還未臨床應(yīng)用的與碳青霉烯結(jié)構(gòu)相關(guān)的三環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素臨床研究新進(jìn)展作一介紹。1碳青霉烯類藥物1.11.2LenapenemLenapenem(原稱BO-2727)是一種新的胃腸外給藥的碳青霉烯類抗生素,由于在1β-位引入甲基,它比亞胺培南和美洛培南對(duì)DHP-1更穩(wěn)定,而比比阿培南稍差,對(duì)G體外試驗(yàn)證明,Lenapenem對(duì)銅綠假單胞菌包括臨床分離亞胺培南耐藥株,表現(xiàn)出非常高的抗菌活性。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌不如亞胺培南而優(yōu)于其它碳青霉烯類。在所有測(cè)定的碳青霉烯類抗菌素,Lenapenem對(duì)耐甲氧西林金色葡萄球菌(MRSA)抗菌活性最高。Lenapenem對(duì)厭氧菌的活性與亞胺培南和美洛培南相似。對(duì)革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性所引起的系統(tǒng)性感染的化療效果比亞胺培南和美洛培南更理想。由于Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它引起肝功不正常,使得它成為商品受到影響。1.3ER-35786ER-35786是Lenapenem的一個(gè)修飾結(jié)構(gòu),對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性接近于比阿培南而高于美洛培南。對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌具有較高的抗菌活性,對(duì)MRSA有較強(qiáng)活性,優(yōu)于美洛培南和Lenapenem;抗厭養(yǎng)菌活性略低于美洛培南,與Lenapenem相近;抗銅綠假單胞菌活性優(yōu)于美洛培南;對(duì)耐亞胺培南和美洛培南的銅綠假單胞菌也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性。1.4BMS-181139BMS-181139在1β-位引入了堿性基團(tuán),可通過(guò)膜孔蛋白以外的通道透過(guò)銅綠假單胞菌膜,所以對(duì)亞胺培南、環(huán)丙沙星、頭孢菌素耐藥分離菌株有效。BMS-181139抗假單胞菌、交替單胞菌、克雷伯菌活性強(qiáng)于亞胺培南、美洛培南、環(huán)丙沙星、頭孢曲松和萬(wàn)古霉素。抗生素后效應(yīng)與美洛培南相似。對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性高于美洛培南7倍以上。1.5SM-17466SM-17466是一種新的注射用碳青霉烯類抗生素,由于在1β-位引入甲基和季銨基提高了對(duì)DHP-1的穩(wěn)定。在2位導(dǎo)入了吡啶并噻唑基,使SM-17466對(duì)MRSA具有較強(qiáng)抗菌活性,其殺菌作用僅次于萬(wàn)古霉素。體外和體內(nèi)抗菌活性研究結(jié)果表明,SM-17466對(duì)MSSA、MRSA、MRSE和化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌等均有良好的抗菌作用。此外,SM-17466的腎毒性比IPM低。因此,SM-17466是一個(gè)值得深入研究的碳青霉烯類抗生素。1.6DX-8739DX-8739是一種新的抗假單孢菌的碳青霉烯類抗生素,在C-2側(cè)鏈的哌嗪環(huán)N上有一個(gè)(S)-5-氨基-2-羥基戊酮部分,它對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的抗菌活性。體外抗菌活性研究結(jié)果表明,DX-8739對(duì)臨床分離的多重耐藥和對(duì)IMP耐藥的銅綠假單胞菌有較好的抗菌活性,對(duì)這些耐藥菌株僅部分呈現(xiàn)交叉耐藥。1.7CS-834CS-834是第一個(gè)可以口服的碳青霉烯類抗生素,是R-95867的酯型前體。當(dāng)CS-834被腸壁吸收后,在體內(nèi)迅速降解為R-95867,發(fā)揮抗菌作用。據(jù)報(bào)道,長(zhǎng)期(數(shù)月)使用有新戊酸結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素,可能會(huì)降低骨胳肌的肉鹼含量,增加肉鹼缺陷可能。雖然CS-834也具有新戊酸結(jié)構(gòu),但到目前為止,還未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象的發(fā)生,也未有肌肉疼痛或乳酸脫氫酶水平提高的報(bào)道。CS-834的原藥R-9586對(duì)革蘭陰性、革蘭陽(yáng)性和厭氧菌具有廣譜抗菌活性。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌不如亞胺培南,但好于一些頭孢霉素,如Cefpodoxime、Cefuroxime、Cefdinir和Cefditoren。R-9586對(duì)革蘭陰性球菌的活性高于頭孢霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌活性。除粘質(zhì)沙雷菌(Serratiamarcescens)臨床分離株外,R-9586對(duì)腸菌科的大多數(shù)細(xì)菌表現(xiàn)出與亞胺培南相似的活性。對(duì)淋球菌(Neisseriagonorrhoeae)、百日咳博得特菌(Bordetellapertussis)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)等的活性比亞胺培南更強(qiáng)。但對(duì)銅綠假單胞菌活性較差。用革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性病原菌所引起的局部和系統(tǒng)性感染小鼠模型研究的結(jié)果表明,CS-834藥效優(yōu)于頭孢霉素Cefpodoxime、Cefdinir和Cefditoren。與阿莫西林比較,對(duì)肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染,阿莫西林對(duì)敏感菌的效果好于CS-834,對(duì)耐藥株兩者藥效相當(dāng)。CS-834有很好的耐受性,單劑口服達(dá)400mg/天,多劑口服每天三次,每次150mg。單劑和多劑服藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)非常相似,單劑口服的Cmax和AUC與劑量成正比。半衰期(大約0.7小時(shí))與劑量無(wú)關(guān);血漿蛋白接合(16%～20%)恒定,與血藥濃度無(wú)關(guān)。目前CS-834處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。1.8MK-826MK-826(原名L-749345或ZD-4433)是一個(gè)具有廣譜長(zhǎng)效的抗菌活性,對(duì)DHP-1穩(wěn)定的新的口服1-β-甲基碳青霉烯類抗生素。MK-826對(duì)腸菌科的大多數(shù)細(xì)菌表現(xiàn)出比亞胺培南更強(qiáng)的活性。對(duì)呼吸道的病原菌,如流感嗜血菌和粘膜炎莫拉菌(M.catarrhlis)具有極強(qiáng)的活性。對(duì)產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的臨床分離菌如肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等具有很好的抗菌活性。MK-826對(duì)革蘭陽(yáng)性和一些革蘭陰性菌,如某些流感嗜血菌和大腸桿菌菌株具有后效作用。對(duì)革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性病原菌引起的局部和系統(tǒng)性感染小鼠的治療,MK-826也十分有效。MK-826在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,它的半衰期較長(zhǎng),在人體內(nèi)大約4.5小時(shí)。服藥48小時(shí)的尿液中MK-826的含量,在健康的男性志愿者中有大約30%～40%,女性志愿者中大約45%;MK-826血漿蛋白接合也非常高(≥95%)。因此,MK-826很適合于每天一次的化療。目前已進(jìn)入Ⅲ1.9DA-1131DA-1131是韓國(guó)研究出來(lái)的一種新碳青霉烯類抗生素,對(duì)革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌都有廣譜抗菌活性,對(duì)肺炎克雷伯菌、金色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌(E.cloacae)和奇異變形菌(Proteusmirablis)比亞胺培南更有效。DA-1131除了對(duì)DHP-1穩(wěn)定外,能對(duì)多種類型的β-內(nèi)酰胺酶具有抗性。AD-1131在高或低的pH溶液中不穩(wěn)定,但在人的血漿中似乎比較穩(wěn)定。動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,血蛋白結(jié)合不到10%。四種動(dòng)物(小白鼠、大鼠、白兔和狗)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相互獨(dú)立。體內(nèi)的分布主要集中在肝和腎。腎小球過(guò)濾是其主要排泄途徑。這一新的化合物目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的前期評(píng)價(jià)階段。1.102其他菌株對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥Sanfetrinem(GV-104326)是三環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,其酯型化合物Sanfetrinemcilexetil(GV-118819)作為抗感染藥物,正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。體外抗菌活性研究結(jié)果表明,Sanfetrinem對(duì)臨床分離的大多數(shù)重要細(xì)菌表現(xiàn)出廣譜強(qiáng)效的抗菌活性。對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌;對(duì)盤尼西林敏感和耐藥的鏈球菌和氨卞西林敏感的腸球菌表現(xiàn)出極高的活性。Sanfetrinem對(duì)革蘭陰性菌,如流感嗜血菌等引起的呼吸道感染活性很高,對(duì)其他引起呼吸系統(tǒng)感染的病原菌,體外活性與亞胺培南相似。對(duì)腸細(xì)菌,Sanfetrinem比亞胺培南更有效。此外,sanfetrinem對(duì)某些厭氧菌如脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和消化鏈球菌等表現(xiàn)出較好的抗菌活性。Sanfetrinem除了對(duì)細(xì)菌的AmpC酶產(chǎn)生有較弱的誘導(dǎo)外,抗β-內(nèi)酰胺酶A、B、C和D的能力與目前臨床上使用的碳青霉烯類抗生素相似。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)金色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸桿菌引起的感染,療效優(yōu)于呋羅培南和頭孢地尼。Sanfetrinemcilexetil(GV-118819)口服吸收迅速,在體內(nèi)快速降解為原藥Sanfetrinem,分布于各組織,其中膀胱、腎和肝中濃度高?？诜锢枚?鼠為32%,狗為15%。肌肉注射1g劑量的Sanfetrinem,血藥濃度為43.2mg/L,口服500mg劑量的Sanfetrinem,血藥濃度為2.5～3.0mg/L。半衰期變化較大(大約1.3～1.小時(shí))。Sanfetrinem主要以原藥的形式從尿液排泄,尿中原藥回收率口服25%,肌肉注射60%。碳青霉烯類抗生素具有廣譜強(qiáng)效的抗菌活性,受到廣泛關(guān)注。對(duì)DHP-1穩(wěn)定的1-β-甲