β受體阻滯劑與心血管疾病

專題卩受體阻滯劑與心血管疾病目 錄第一章B受體阻滯劑的分類、作用及禁忌（1~4）第二章6種B受體阻滯劑的基本情況（4~6）第三章從藥理學特性看如何選擇B受體阻滯劑（6~10）第四章（3受體阻滯劑在高血壓治療中的應用（10~12）第五章臨床專家評點3受體阻滯劑治療心血管疾?。?2~25）第六章3受體阻滯劑在心肌梗死中的應用（25~28）第七章從PURE研究談3受體阻滯劑對社區(qū)冠心病的二級預防（28~31）第八章3受體阻滯劑在長QT綜合征中的應用（31~33）第一章3受體阻滯劑的分類、作用及禁忌3受體阻滯劑是能選擇性地與3腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對3受體的激動作用的一種藥物類型。腎上腺素受體分布于大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上，其受體分為3種類型，即3i受體、32受體和33受體。3i受體主要分布于心肌，可激動引起心率和心肌收縮力增加；3 2受體存在于支氣管和血管平滑肌，可激動引起支氣管擴張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛等；33受體主要存在于脂肪細胞上，可激動引起脂肪分解。這些效應均可被3受體阻滯劑所阻斷和拮抗。1、3受體阻滯劑根據(jù)其作用特性不同而分為三類：第一類為非選擇性的，作用于（3i和（32受體，常用藥物為普萘洛爾（心得安），目前已較少應用。第二類為選擇性的，主要作用于31受體，常用藥物為美托洛爾（倍他樂克）、阿替洛爾（氨酰心安）、比索洛爾（康可）等。第三類也為非選擇性的，可同時作用于3和ai受體，具有外周擴血管作用，常用藥物為卡維地洛、拉貝洛爾。3受體阻滯劑還可以劃分為脂溶性或水溶性，以及具有內(nèi)在擬交感活性或不具有內(nèi)在擬交感活性等類型。2、3受體阻滯劑主要作用機制是通過抑制腎上腺素能受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，減少心肌耗氧量，防止兒茶酚胺對心臟的損害，改善左室和血管的重構(gòu)及功能。3受體阻滯劑的治療作用：高血壓?。?受體阻滯劑適用于不同嚴重程度的高血壓，尤其是心率較快的中青年患者，也適用于合并有心絞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血壓患者。冠心?。?受體阻滯劑具有較強的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用，提高室顫閾，抗血小板和減輕心臟血管損害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重構(gòu)。心力衰竭：大規(guī)模3受體阻滯劑實驗（CIBISH、MERIT-HF及COPERNICUS明，長期應用3受體阻滯劑，可降低心力衰竭患者總體死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭惡化引起的死亡，通常從小劑量開始，逐漸加量以達到最大耐受劑量。但在有包括肺底啰音在內(nèi)的多種體征的急性心力衰竭患者中使用 B受體阻滯劑應慎重。4?心律失常：B受體阻滯劑常用于快速性心律失常的治療，包括竇速、房早、室早、房速、室上性心動過速及室速。主動脈夾層：內(nèi)科治療常聯(lián)合應用B受體阻滯劑和硝普鈉，減少血流對主動脈的沖擊，減少左心室的收縮速率以減緩病情進展。6?心肌?。涸谟邪Y狀的肥厚性心肌病患者中，B 受體阻滯劑是首選治療，可控制心室率，降低心肌收縮力，使心室充盈及舒張末容量最大化，改善心肌順應性。B受體阻滯劑用于擴張性心肌病伴或不伴心力衰竭的治療，可減輕癥狀、預防猝死和改善預后。遺傳性QT延長綜合征（LQTS）:除非有嚴重的禁忌證，B受體阻滯劑是當今對有癥狀的LQTS患者的首選治療。若無絕對禁忌證，推薦終身服用最大耐受劑量的B受體阻滯劑，可明顯降低心血管事件的發(fā)生。目前認為對于無癥狀的LQTS患者，也推薦應用B受體阻滯劑。左房室瓣脫垂：對于有癥狀的左房室瓣脫垂患者，B受體阻滯劑通常作為首選藥物。3、B受體阻滯劑的主要禁忌癥：支氣管哮喘、嚴重心動過緩、房室傳導阻滯、重度心力衰竭、急性肺水腫等。B受體阻滯劑的主要不良反應:中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應：多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁等癥狀，特別是脂溶性高的B受體阻滯劑，易通過血腦屏障引起不良反應，如普萘洛爾。消化系統(tǒng)不良反應:腹瀉、惡心、胃痛、消化不良、便秘等消化系統(tǒng)癥狀。少數(shù)患者可致臟層腹膜纖維大量增生。肢端循環(huán)障礙:少數(shù)患者出現(xiàn)四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失，以普萘洛爾發(fā)生率最高。支氣管痙攣：當服用非選擇性B受體阻滯劑時，由于B2受體被阻斷，使支氣管收縮，增加呼吸道阻力，誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作。5?低血糖反應：B受體阻滯劑不影響胰島素的降血糖作用，但對正在使用胰島素治療的糖尿病患者，使用B受體阻滯劑能延緩胰島素引起低血糖反應后的血糖恢復速度，即產(chǎn)生低血糖反應，故糖尿病患者或低血糖患者應慎用此類藥品。心血管系統(tǒng)不良反應：臨床較為常見的心血管系統(tǒng)不良反應有低血壓、心動過緩等。妊娠期及哺乳期婦女使用注意事項：臨床常用的B受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾及艾可洛爾等。在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)根據(jù)藥品對妊娠婦女危害程度的分級標準中，大部分藥品屬于C級或D級。C級藥品是指動物研究證明其對胎兒有副作用（致畸或殺死胚胎），但并未米用對照組婦女進行研究，或者說沒有對人和動物進行并行研究。該類藥品只有在權衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后方可應用。D級藥品是指其有對胎兒危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對的好處（如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴重的疾病，因此需用此藥，而應用其他藥品雖然安全但無效）。另外普萘洛爾、阿替洛爾可通過乳汁分泌，故哺乳期婦女應慎用。第二章6種B受體阻滯劑的基本情況1、分類1） 美托洛爾：選擇性的（3i受體阻滯劑，但是，美托洛爾劑量增大時，其對3i受體的選擇性會降低。美托洛爾無3受體激動作用，幾乎沒有膜穩(wěn)定作用。2） 比索洛爾：一種高選擇性的3i腎上腺受體拮抗劑，無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性。比索洛爾在超出治療劑量時仍具有 3i受體選擇性作用。3） 阿替洛爾：選擇性3i腎上腺素受體阻滯藥。為心臟選擇性3-受體阻斷劑，其心臟選擇性作用明顯強于美托洛爾，而對血管及支氣管平滑肌的32受體抑制較弱。無內(nèi)源性擬交感活性，無膜穩(wěn)定性，也無抑制心肌收縮力的作用。4） 普萘洛爾：非選擇性3受體阻滯劑。有明顯的抗血小板聚集作用，這主要與藥物的膜穩(wěn)定作用及抑制血小板膜Ca2+轉(zhuǎn)運有關。5）卡維地洛：兼有ai和非選擇性3受體阻滯作用，無內(nèi)在擬交感活性。它具有膜穩(wěn)定特性。該藥是一種強效抗氧化物和氧自由基清除劑。試驗證實本品及其代謝產(chǎn)物均具有抗氧化特性。阿羅洛爾：B受體阻滯劑，兼有適度的a受體阻滯作用2、半衰期美托洛爾：t1/2：3-5h。比索洛爾：口服比索洛爾3~4小時后達到最大效應。由于半衰期為10?12小時，比索洛爾的效應可以持續(xù)24小時。比索洛爾通常在2周后達到最大抗高血壓效應。t1/2：10-12h。阿替洛爾：口服吸收約為50%。小劑量可通過血腦屏障。蛋白結(jié)合率6－10%。服后2－4小時作用達峰值，作用持續(xù)時間較久。t1/2：6-7h普萘洛爾：胃腸道吸收較完全，廣泛地在肝內(nèi)代謝，生物利用度約30%。藥后1-1.5小時達血藥濃度峰值，血漿蛋白結(jié)合率90-95%。t1/2：2-3h卡維地洛：口服后易于吸收，口服后1~3h血藥濃度達峰，絕對生物利用度約為25%~35%，有明顯的首過效應，卡維地洛為堿性親脂化合物，與血漿蛋白結(jié)合率大于98%。t1/2：7-10h。阿羅洛爾：口服后2h血藥濃度達峰值，t1/2:10h3、代謝排泄美托洛爾：美托洛爾在肝臟中代謝。已經(jīng)檢出三種主要代謝產(chǎn)物，但均無有臨床意義的(3阻滯效應。美托洛爾劑量的5鳩原形經(jīng)腎臟排出，其余均以代謝產(chǎn)物的形式排出。腎功能損害者，沒有必要調(diào)整劑量。只有在肝功能極度嚴重損害時（例如門靜脈分流術后的患者），才需要考慮減少劑量。2） 比索洛爾：50％通過肝臟代謝為無活性的代謝產(chǎn)物然后從腎臟排出，剩余50％以原形藥的形式從腎臟排出。輕中度肝、腎臟功能異?；颊卟恍枰M行劑量調(diào)整。晚期腎功能衰竭（肌酐清除率<20ml／min）和嚴重肝功能異常的患者，每日劑量不得超過 l0mg。3） 阿替洛爾：主要以原形自尿排出。在血液透析時可予以清除。腎功能損害時，肌酐清除率每分鐘<15ml/1.73平方米者，隔天給50mg每分鐘15~35ml/1.73平方米者，每天最多50mg。4）普萘洛爾：廣泛地在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎臟排泄，主要為代謝產(chǎn)物，小部分（<1%）為原形物。不能經(jīng)透析排出。5） 卡維地洛：在肝臟廣泛代謝，卡維地洛<2%以原型經(jīng)尿排出，血漿清除率為500~700ml/min，代謝產(chǎn)物主要通過膽汁排入糞便。肝腎功能不全的患者，卡維地洛的血漿濃度增加。老年人卡維地洛的血漿水平比年輕人大約高50%。一般在7~14天內(nèi)達到完全的降壓作用?？偭坎坏贸^50mg/日。（已知卡維地洛在體內(nèi)的3個主要代謝產(chǎn)物較原藥有更強的抗氧化作用。 16%的代謝產(chǎn)物從腎臟排泄，60%以上由糞便排出。）6） 阿羅洛爾：血中及尿中主要代謝物為氨基甲酰基水解后的活性代謝物。4、適應癥1） 美托洛爾：高血壓，心絞痛、心肌梗塞后的維持治療，心律失常，甲狀腺機能亢進，肥厚性心肌病、主動脈夾層、心臟神經(jīng)官能癥等。2） 比索洛爾：高血壓、心絞痛、慢性穩(wěn)定性心力衰竭。3） 阿替洛爾：輕、中度高血壓病，心絞痛，持續(xù)性或陣發(fā)性或反復發(fā)作性室上性心動過速及室性心律失常，也可降低冠脈術后室上性心律失常和房顫發(fā)生率。長期應用本品可降低心肌梗死或卒中的死亡率。對青光眼也有效。4）普萘洛爾：高血壓、心絞痛、室上性快速心律失常、室性心律失常、肥厚型心肌病、.嗜鉻細胞瘤、甲亢。5） 卡維地洛：有癥狀的充血性心力衰竭、高血壓及心動過速性心律失常。6）阿羅洛爾:用于輕至中度原發(fā)性高血壓、心絞痛、心動過速性心律失常；也用于特發(fā)性震顫（原發(fā)性震顫）。5、其他1）服藥時間及方式（比較特別的）：比索洛爾：應在早晨并可以在進餐時服用本品。用水整片送服，不應咀嚼?？ňS地洛：須和食物一起服用，以減慢吸收，降低體位性低血壓的發(fā)生。2）阿替洛爾不抑制心肌收縮力。早期應用該藥可縮小心肌梗死面積和預防再梗死，長期應用可降低心肌梗死或卒中的死亡率。第三章從藥理學特性看如何選擇B受體阻滯劑作者：上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 施仲偉2011-09-15B受體阻滯劑（以下簡稱B阻滯劑）是臨床醫(yī)師最熟悉的藥物之一，是治療高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭和進行冠心病二級預防的一線藥物，其臨床療效在很大程度上取決于其藥理學特性（部分（3阻滯劑的藥理學特性見表），即“脂溶性+（31選擇性-內(nèi)在擬交感活性”，應該是脂溶性和 3i選擇性的，同時沒有內(nèi)在擬交感活性。目前在廣泛使用者僅剩美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛和普萘洛爾。脂溶性3阻滯劑可根據(jù)其親脂程度分為脂溶性或水溶性，大多數(shù)3阻滯劑為脂溶性，如阿替洛爾、索他洛爾和納多洛爾屬水溶性。有藥理學家認為，水溶性3阻滯劑不會通過血腦屏障，因此神經(jīng)系統(tǒng)副作用較少。這種說法使水溶性的阿替洛爾一度非常暢銷。然而，一項在高血壓患者中進行的頭對頭比較、隨機、雙盲研究顯示，美托洛爾和阿替洛爾對于神經(jīng)系統(tǒng)相關癥狀或心理健康評分的影響沒有差別 JClinPharmacol1994,34:742）。因此，水溶性并不一定意味著能減少神經(jīng)系統(tǒng)副作用。反之，脂溶性 3阻滯劑通過血腦屏障后，可通過抑制中樞交感神經(jīng)活性和改善交感-迷走神經(jīng)平衡，發(fā)揮降壓和心血管保護作用。脂溶性藥物也較容易進入其他組織細胞發(fā)揮作用，

例如在離體大鼠心臟模型中，值，阿替洛爾則沒有這種效果。脂溶性的普萘洛爾能降低心室顫動的閾恙部分估皚黠列的藥理學特性囪逡擇性 內(nèi)在槪交感性1?屮門護爾 >11-比紊浮爾? 1!-人奇浮爾 1—1［弊地濟 1——■養(yǎng)壬申爾 -)—31口泮蘇 1-1帶垢？爾 |——奈灶胳爾； -——石叱決爾 1kk—? B1 /a jr-*■s肯德爾(Kendall)分析了不同B阻滯劑在心血管病預防中的效益(AmJCardiol1997 ，80:15J)。在7項一級預防臨床研究中，3項阿替洛爾研究均未顯示其能預防心血管疾病，而美托洛爾和普萘洛爾等脂溶性B阻滯劑有一級預防效益。在5項二級預防研究中，水溶性的索他洛爾不能減少心血管事件， 而脂溶性的美托洛爾、普萘洛爾和噻嗎洛爾具有二級預防效益。薈萃分析顯示，在高血壓患者中，阿替洛爾雖能降低血壓但缺乏心血管保護作用，主要心血管病事件的發(fā)生率、心血管病死亡率和總死亡率均與安慰劑組相同。在大規(guī)模隨機臨床試驗中，能夠顯著降低心肌梗死或心力衰竭患者死亡率的B阻滯劑如普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛都是脂溶性藥物。因此，脂溶性很可能是 B阻滯劑發(fā)揮心血管保護作用的基本條件之一。B1選擇性B阻滯劑也可分類為Bi選擇性或非選擇性。大多數(shù)組織中同時存在Bi和B2受體，但以一種為主，例如心臟中主要是 Bi受體，支氣管主要是B2受體。因此，Bi選擇性也被稱為心臟選擇性。動物實驗和臨床研究提示，阻斷Bi受體可發(fā)揮降壓、減慢心率、降低心臟興奮性和減輕心臟負荷等心血管保護效益，而阻斷B2受體的后果主要是引起不良反應，包括支氣管痙攣、血管收縮、血鉀增高、糖脂代謝異常。例如，一項單盲交叉研究納入36名男性健康志愿者，在服用B阻滯劑后用胰島素誘發(fā)低血糖，然后每15分鐘測定血糖和血乳酸鹽濃度直至2小時。結(jié)果顯示，服用Bi選擇性的B阻滯劑(簡稱Bi阻滯劑)美托洛爾或比索洛爾后，受試者的血糖恢復曲線及代償性乳酸鹽濃度增高過程與安慰劑相同；服用非選擇性的B阻滯劑普萘洛爾后，血糖恢復延遲、乳酸鹽濃度幾無變化。顯然，阻斷 B2受體干擾了機體對低血糖的反應能力。Bi選擇性不僅能減少B阻滯劑的副作用，還可能有一定的治療效益。一項觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺病患者長期服用 Bi阻滯劑后，肺病的惡化率和總死亡率均顯著降低。薈萃分析顯示，Bi阻滯劑的血壓變異性顯著小于非選擇性 B阻滯劑，更適合于易患腦卒中的患者(Neurology2011,77 :731)。幾種B1阻滯劑的B1選擇性是否存在高低之差，是一個有爭論的問題，但筆者認為這一爭論缺乏臨床意義。因為相關證據(jù)均來自體外實驗，觀察的是單個離體細胞或細胞的碎片，其結(jié)果不一定能反映活體內(nèi)狀況。此外，各項研究所用的實驗方法差異很大，評價標準不統(tǒng)一，結(jié)果也不一致。例如，有研究認為比索洛爾的 Bi選擇性高于美托洛爾或阿替洛爾，也有報道稱美托洛爾的 Bi選擇性高于比索洛爾或阿替洛爾。一項采用中國倉鼠卵巢細胞進行的研究顯示，美托洛爾、比索洛爾和阿替洛爾的Bi/B2選擇性比值分別為63：1、51:1和21：1,美托洛爾的Bi選擇性相對最高。筆者還認為，Bi阻滯劑的B1選擇性是相對的，與藥物的劑量及血漿濃度有關。普通制劑服用后血藥濃度很快上升，峰值濃度常數(shù)倍于治療所需濃度，此時 B1選擇性明顯減弱甚至暫時喪失，B2受體也會被阻滯。美托洛爾緩釋片采用高科技的多微囊控釋技術，使24小時的血藥濃度保持相對恒定(圖)，因而具有高而穩(wěn)定的B1選擇性，能最大程度減少對B2受體的影響、明顯減少不良反應。在隨機雙盲的心力衰竭臨床試驗中，美托洛爾緩釋片的不良反應發(fā)生率及停藥率均與安慰劑相同 (JAMA2000,283:1295)。卡維地洛是一種非選擇性B阻滯劑，其臨床療效較好。但這并不能否定B1選擇性藥物的優(yōu)勢。首先，卡維地洛的B1阻滯作用很強；其次，卡維地洛的擴血管及抗氧化作用補償了其阻滯 B2受體的缺陷；再次，伴有慢性阻塞性肺病的患者可能仍應選擇美托洛爾緩釋片或比索洛爾；最后，卡維地洛的現(xiàn)有臨床試驗主要涉及心力衰竭和心肌梗死后患者，其在抗高血壓、心絞痛或心律失常領域中的效益仍

需研究。4<HEnnfri弩丟托洛怎緩釋片需研究。4<HEnnfri弩丟托洛怎緩釋片1鳳口呂比第洛爾1(喻甲 維虧后旳閭UMrfnLL^/i-rGH囹美托洛爾緩釋片菊效更平穩(wěn)內(nèi)在擬交感活性氧烯洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、阿普洛爾和醋丁洛爾等 B阻滯劑與受體結(jié)合后，除能阻斷B受體外，還有激動B受體的作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。在大多數(shù)情況下，內(nèi)在擬交感活性是一種有害的藥物附屬特性，因為它部分抵消了阻斷 B受體后的抑制交感活性作用，降低了(3阻滯劑的治療效益。薈萃分析顯示(ProgCardiovascDis1985,27:335)，與安慰劑治療相比，心肌梗死后患者長期使用美托洛爾和普萘洛爾等無內(nèi)在擬交感活性的 3阻滯劑可使總死亡率降低27.6%(PV0.0001)，而使用有內(nèi)在擬交感活性的3阻滯劑治療時死亡率僅降低9.7%，無統(tǒng)計學差異。小結(jié)3阻滯劑的效益及安全性與其藥理學特性有關，除卡維地洛外，可米用公式“脂溶性+Bi選擇性-內(nèi)在擬交感活性”來選擇藥物。美托洛爾和比索洛爾是僅有的兩種能滿足該公式中全部三項要求的 B阻滯劑，它們也正是目前臨床上應用最多的 B阻滯劑。至于美托洛爾和比索洛爾的療效及安全性有無差別，目前還缺乏頭對頭直接比較的研究。但美托洛爾的臨床試驗更多（涉及高血壓、心絞痛、急性心肌梗死、冠心病二級預防、心律失常和心力衰竭等領域 ）、適應證更廣（而比索洛爾在美國只獲準用于治療高血壓），應該成為大多數(shù)患者首先考慮的（3i阻滯劑。第四章3受體阻滯劑在高血壓治療中的應用3受體阻滯劑在高血壓中的一級預防以前的研究認為，噻嗪類利尿劑作為一線藥物可降低高血壓患者的總體死亡率，防止或延緩各種相關并發(fā)癥的發(fā)生。然而其對輕中度高血壓最常見并發(fā)癥——冠心病卻無預防作用。 MAPHY研究在此基礎上觀察了美托洛爾（選擇性31受體阻滯劑，由于其是脂溶性的，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，中樞表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮降低，外周表現(xiàn)為阻斷受體）作為高血壓的初始治療藥物是否比利尿劑（噻嗪類）更有益處。MAPHY研究為國際多中心、分層、隨機開放的對照研究，共納入3234例輕中度高血壓男性患者，年齡40?60歲，被隨機分為美托洛爾組（1609例）和利尿劑組（1625例）。研究結(jié)果顯示，美托洛爾組的總死亡率、心血管（致死性冠心病、致死性卒中等）和非心血管（癌癥等）死亡率均較利尿劑組顯著降低。更重要的是，美托洛爾對吸煙者同樣有顯著作用，因為美托洛爾為選擇性B1受體阻滯劑，因此不會因為吸煙者腎上腺素分泌增加導致外周血管收縮而干擾血壓調(diào)控?？傊?，美托洛爾可以減少致死性冠心病和致死性卒中的發(fā)生，并降低患者總死亡率。高血壓與動脈粥樣硬化的病程密切相關，后者是急性心梗、腦卒中及外周血管疾病的主要病理基礎，預防延緩動脈粥樣硬化不僅應降膽固醇、降壓和戒煙，阻斷去甲腎上腺素的釋放也非常重要。同時心理、社會應激還能造成內(nèi)皮細胞損傷，從而加快動脈粥樣硬化發(fā)展。動物實驗證明美托洛爾干預能顯著減輕實驗兔的動脈粥樣硬化程度°ECAPS研究發(fā)現(xiàn)美托洛爾長期治療（18個月、36個月）使高膽固醇血癥患者的最大頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMTmax）顯著小于安慰劑組，美托洛爾組的總死亡率或所有冠脈事件發(fā)生率（心肌梗死或卒中）也顯著低于安慰劑組（P=0.031）OELVA研究對高膽固醇血癥患者在他汀類治療的基礎上給予美托洛爾或安慰劑，結(jié)果顯示隨訪1年和3年時，美托洛爾組頸動脈內(nèi)膜斑塊增長被顯著抑制。B受體阻滯劑在高血壓中的二級預防高血壓的二級預防主要針對其并發(fā)癥，如心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心律失常等。斯德哥爾摩研究顯示，美托洛爾比利尿劑更能顯著降低心梗后高血壓患者的再梗、卒中、冠脈搭橋、截肢及死亡的發(fā)生危險（PV0.01）。美托洛爾尤其可使伴有2型糖尿病的高血壓患者受益。目前部分醫(yī)生認為 B受體阻滯劑會增加糖尿病患者發(fā)生嚴重低血糖的危險，而恰恰相反，這些患者從B受體阻滯劑獲益最大。哥德堡美托洛爾研究、MIAMI研究及isis研究均證明急性心?；颊邞肂受體阻滯劑能分別降低早期死亡率36%、12%和15%，而對伴有糖尿病患者的療效更顯著，早期死亡率分別降低58%、50%和22%°EHAT研究進一步證實急性心?；颊邞肂受體阻滯劑使長期死亡的危險降低22%，使伴有糖尿病患者長期死亡的危險降低35%OMERIT-HF研究對心功能H、皿、W級的心衰合并高血壓患者回顧性亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美托洛爾組總死亡率下降39%(P=0.0022)，高血壓心衰患者的猝死危險下降41%(P=0.0002)?？梢?，美托洛爾在高血壓的一、二級預防中均占重要地位。人們對B受體阻滯劑相關的副作用有很多誤區(qū)，這種誤區(qū)產(chǎn)生的原因與并發(fā)癥有關。此外用藥劑量、藥物制劑、聯(lián)合用藥以及用藥時間等均與副作用的產(chǎn)生相關。AASK研究顯示，與雷米普利、氨氯地平相比，美托洛爾發(fā)生暈厥、氣短、水腫、咳嗽、性功能障礙等不良反應并不比前兩者多。許多副作用的產(chǎn)生不是因為藥物本身，而是由原發(fā)疾病或并發(fā)癥引起的。以COPD和性功能障礙為例來解釋兩項相關研究。由于冠心病與COPD都有血管收縮的致病因素，因此30%的COPD患者同時合并冠心病，研究將患者分為4組：無B受體阻滯劑，無COPD;無B受體阻滯劑，有COPD;B受體阻滯劑，無COPD;B受體阻滯劑，有COPD。結(jié)果顯示，后兩組的生存率均優(yōu)于前兩組，說明COPD患者可很好地耐受B受體阻滯劑。至于對性功能的影響，研究將患者分成3組（均使用（3受體阻滯劑）：不知道用藥情況組；知道使用的藥物但不知道有性功能障礙組；知道使用的藥物同時也知道可能會有這種副作用組。結(jié)果顯示，發(fā)生陽痿的比例分別為3%、15%和30%。這充分說明了，3受體阻滯劑并不是導致性功能障礙的主要因素，心理因素在這方面起重要作用?？傊?，目前尚無數(shù)據(jù)顯示美托洛爾的副作用多于ACEI、噻嗪類利尿劑或鈣離子拮抗劑。治療高血壓的合理用藥非糖尿病高血壓患者應控制為：收縮壓（SEP）V140mmHg，舒張壓（DBP）<90 mmHg;伴糖尿病的高血壓患者應控制為：SBPV130mmHg,DBP<80mmHg。如果單藥即可控制血壓，3 1受體阻滯劑（美托洛爾）應作為首選藥物；兩藥聯(lián)用則可選擇31受體阻滯劑+ACEI或ARB;三藥聯(lián)用：31受體阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑；四藥聯(lián)用：31受體阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑+鈣離子拮抗劑。結(jié)論對于低危高血壓患者，各種抗高血壓藥物的短期和中期隨訪觀察結(jié)果相似，但它們的長期治療效果卻并不相同。然而，很難預測患者何時會從低危轉(zhuǎn)為中?；蚋呶！６液苌儆谢颊咧挥靡环N藥便可把血壓控制在理想水平，尤其是糖尿病患者。高血壓長期治療時，對高?；颊哂行У乃幬飸鳛槭走x用藥；如果單用美托洛爾不能控制血壓，可聯(lián)用ACEI，對高?；颊撸@兩種藥物單用或聯(lián)用在預防高血壓并發(fā)癥方面效果好。第五章臨床專家評點B受體阻滯劑治療心血管疾病一、處理慢性心衰的新選擇（胡大一）2006年4月8日，第1屆亞太默克心力衰竭研討會在京召開。胡大一教授和CIBIS皿研究主要負責人瑞典Willenheimer教授擔任大會主席，來自我國香港、菲律賓、新加坡、波蘭、瑞典和澳大利亞的專家分別報告了心衰的治療史以及B受體阻滯劑在心衰治療中的演變。洋地黃類藥物作為心衰的標準治療已有200多年歷史了，利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的應用，提高了心衰患者生活質(zhì)量，改善了收縮性心衰患者預后，但這兩類藥物對舒張性心衰的益處有限。1999年（3受體阻滯劑治療心衰的CIBISH研究表明，同安慰劑相比，比索洛爾能使收縮性心衰患者病死率降低34%，與ACEI不同的是，比索洛爾對心衰的益處并未證明具有類效應。 除了ACEI和3受體阻滯劑，越來越多的臨床研究表明，醛固酮受體拮抗劑和AT受體拮抗劑能進一步改善心衰患者預后。從目前來看，慢性心衰發(fā)病率呈快速增長趨勢，成為最嚴重的醫(yī)學問題之一，無論發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，心衰已成為65歲以上老年患者住院的首位原因。有效治療心衰的前提是正確診斷心衰和基礎心臟疾病。藥物治療方面，在洋地黃和利尿劑基礎上加用ACE、血管緊張素受體拮抗劑、B受體阻滯劑和螺內(nèi)酯，能進一步降低心衰病死率和并發(fā)癥發(fā)生率。事實上，許多心衰患者并未得到最理想的藥物治療或者用藥方案與已公布的指南不相符?？刂菩乃サ牟呗园ǎ孩偌霸缱R別心衰高?；颊?；②具備專業(yè)化的心衰治療團隊；③增加門診病人醫(yī)療投入；④預防復發(fā)入院；⑤對患者進行宣傳教育。B受體阻滯劑治療心衰的現(xiàn)實意義自從20世紀70年代研究者將B受體阻滯劑用于心衰治療，B受體阻滯劑針對慢性收縮性心衰的幾項大規(guī)模臨床研究（美國卡維地洛心衰計劃、CIBISH和MERIT-HF研究）均因為患者病死率顯著下降而提前結(jié)束。其中CIBISH研究入選LVEFC35%的皿?W期心衰患者，在接受利尿劑和ACEI的基礎上加用比索洛爾與安慰劑對照。結(jié)果顯示，比索洛爾組全因病死率降低34%，猝死危險降低44%，全因入院率降低20%，由于心衰惡化的入院率降低36%。以上研究表明，B受體阻滯劑能減輕患者癥狀、改善左室功能和功能性容量，改善左室重構(gòu)，進而降低患者入院率、病死率，并且患者耐受性較好。因此將B受體阻滯劑用于心衰治療已成為不可阻擋的現(xiàn)實。2004年歐洲心臟病學會制定的B受體阻滯劑專家共識文件指出，比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾應用于心衰治療，從小劑量開始，緩慢增加劑量。令人遺憾的是，臨床醫(yī)學實踐并沒有遵從指南規(guī)定，特別是 （3受體阻滯劑的使用。在歐洲，只有20%?40%的心衰患者接受3受體阻滯劑，但往往劑量偏低。而且歐洲和美國指南均推薦，ACEI先于3受體阻滯劑使用，其實這一用藥順序并無循證醫(yī)學證據(jù)，只是由于ACEI對心衰的有益作用早于3受體阻滯劑被證實。盡管聯(lián)合用藥比單藥治療更有效，但用藥順序也很重要，因為患者通常不能同時耐受ACEI和3受體阻滯劑的最佳劑量，特別是老年患者。從理論上來說，先用3受體阻滯劑、后用ACEI的做法可能更加合理。因為在慢性心力衰竭的早期病理過程中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常激活先于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS。另外在心力衰竭的早、中期臨床過程中，心臟猝死是最常見的死亡原因，3受體阻滯劑能夠顯著降低猝死危險。再有3受體阻滯劑對RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)有雙重抑制作用。因此說心衰治療中ACEI與3受體阻滯劑的最佳用藥順序值得進一步研究，這也是CIBIS皿的研究目的。CIBIS皿研究在20個國家的128所醫(yī)院進行，共入選1010例心功能H?皿級、左室射血分數(shù)W35%的老年慢性心力衰竭患者（＞65歲），患者被隨機分組，先接受比索洛爾（目標劑量10mgqd）或依那普利（目標劑量10mgbid）單藥治療6個月，然后聯(lián)合使用這兩種藥物18個月。試驗的主要終點是任何原因的死亡或住院；試驗的假設是先用比索洛爾方案的療效不次于先用依那普利方案?；颊咂骄委?.22年。結(jié)果顯示，按意向治療模式評估，比索洛爾組和依那普利組分別有178例（35.2%）和186例（36.8%）發(fā)生主要終點事件，比索洛爾組發(fā)生率降低1.6%，相對危險比為0.94，非劣性P=0.019。按實際治療模式評估，兩組分別有 163例（32.4%）和165例（33.1%）發(fā)生主要終點事件，比索洛爾組發(fā)生率降低0.7%,相對危險比0.97，非劣性P=0.046。比索洛爾組和依那普利組分別有65例和73例患者死亡，比索洛爾組的死亡率降低12%（P=0.44）;兩組分別有151例和157例患者住院，比索洛爾組的住院率降低5%（P=0.66）。CIBISIII試驗結(jié)果顯示，在需要聯(lián)合使用ACEI和（3受體阻滯劑的輕中度慢性心力衰竭患者中，首先使用比索洛爾或首先使用依那普利治療的效益和安全性均相似。因此，臨床醫(yī)師可以根據(jù)每例心力衰竭患者的具體情況，來決定ACEI和3受體阻滯劑的使用順序。在現(xiàn)有藥物治療心衰的基礎上，未來將更關注并存癥的處理，如改善腎功能不全、改善貧血和糖尿病造成的不良影響。將進一步評價神經(jīng)激素治療手段對心衰的作用。 此外還將應用現(xiàn)有的或新的裝置，以處理心衰引起的特殊問題。二、3受體阻滯劑在慢性心衰治療中的地位解讀《中國慢性心衰治療指南》

戴閨柱華中科技大學同濟醫(yī)學院協(xié)和醫(yī)院近年來，無論是在基礎研究還是臨床診療方面，心力衰竭（心衰）研究都取得了令人矚目的進展，大量的循證醫(yī)學證據(jù)改變了我們對心衰的一些傳統(tǒng)認識，需要我們對心衰診治原則進行相應的改變。為此，我國心衰領域的學者們參考了大量文獻和研究以及國外的相關指南，經(jīng)過多次探討和不懈努力，對《中國慢性心衰治療指南》進行了全面修訂和更新，并即將在本月底隆重推出。新指南中，（3受體阻滯劑在慢性心衰治療中的應用得到了充分的闡述，其治療地位也得到了進一步鞏固，本刊特邀我國著名的心衰專家戴閨柱教授就此部分內(nèi)容進行深入解讀。即將出臺的最新版《中國慢性心衰治療指南》在心衰藥物治療部分再次將3受體阻滯劑列為I/A類用藥，強調(diào)了其在心衰治療中的重要地位：?所有慢性收縮性心衰、紐約心臟協(xié)會（NYHA）II?山級、病情穩(wěn)定以及階段B無癥狀性心衰或NYHAI級的患者[左室射血分數(shù)（LVEF<40%],均必須應用3受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。?NYHAIV級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥、已

無液體潴留并體重恒定）后，在嚴密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導應用。?應在利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE）的基礎上加用（3受體阻滯劑。應用低或中等劑量ACEI時即可及早加用（3受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮3受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。慢性心衰（CHF是一種以呼吸困難、無力和液體潴留為主要表現(xiàn)的復雜的臨床綜合征。它是由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等），激活神經(jīng)內(nèi)分泌，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導致心室泵血和（或）充盈功能低下。隨著心衰發(fā)病機制和治療理念的更新，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活已成為治療心力衰竭的關鍵。3受體阻滯劑通過阻斷交感-腎上腺素系統(tǒng)，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，可降低心衰患者的心血管事件和死亡率，減少住院率，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，因而成為慢性心衰治療的常規(guī)用藥。一、3受體阻滯劑治療心衰的作用機制獨具優(yōu)勢以往我們存在一個認識的誤區(qū)，認為3受體阻滯劑是一種很強的負性肌力藥，一直被禁用于心衰的治療。而3受體阻滯劑治療心衰的臨床試驗表明：治療初期對心功能有明顯抑制作用，左室射血分數(shù)（LVEF降低，但長期治療（＞3個月時）后則能改善心功能，LVEF增加；治療4?12個月，能降低心室肌重構(gòu)和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應被認為是改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學效應”，此作用機制的發(fā)現(xiàn)使得3受體阻滯劑從慢性心衰治療禁忌證轉(zhuǎn)變成為常規(guī)用藥。正如BristowMR提到：“在過去的10年中，心衰的內(nèi)科治療有了顯著的轉(zhuǎn)變：治療措施已從短期、血流動力學/藥理學的模式轉(zhuǎn)為更長期的修復性的策略，目的是有力地改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)?！币虼耍珺受體阻滯劑用于心衰治療具有獨特的生物學機制，開辟了心衰治療的新時代。二、循證醫(yī)學證據(jù)充分，心衰治療獲益匪淺指南中指出“迄今為止，已有20多項隨機對照臨床試驗，逾2萬例慢性心衰患者應用（3受體阻滯劑治療”，其中3個經(jīng)典的針對慢性心力衰竭的臨床試驗：MERIT-HF、CIBIS-2、COPERNICUS,均顯示長期應用3受體阻滯劑治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。死亡率相對危險降低分別為 34%34%和35%上述試驗均因死亡率的顯著下降而提前結(jié)束。近年來的循證醫(yī)學證據(jù)更表明：3受體阻滯劑對老年人也有效（SENIOR試驗、MERIT-HF亞組分析）。對女性、不同心功能分級和LVEF,以及不論缺血性或非缺血性病因、都觀察到 3受體阻滯劑一致的臨床益處。新指南強調(diào)：糖尿病或非糖尿病心衰患者，3 受體阻滯劑均可防止心衰的發(fā)展，因而，盡管3受體阻滯劑可掩蓋降糖藥所引起的低血糖癥狀，或促發(fā)胰島素抵抗，仍應將3受體阻滯劑應用于糖尿病患者。由于低血糖的癥狀和肝糖原分解使血糖升高的作用均是通過32受體介導，因而抑制32受體可使低血糖患者不能及時診斷；且患者可處于嚴重的低血糖狀態(tài)而不能及時恢復。所以，針對糖尿病這組人群，顯然，選擇性Bi受體阻滯劑優(yōu)于非選擇性Bi/B2+(31受體阻滯劑。B受體阻滯劑治療心衰的獨特之處就是能顯著降低猝死率41%-44%根據(jù)MERIT-HF亞組分析，在NYHAII?山級患者中猝死是心衰患者的主要死因；分別占64%和59%而NYHAIV級患者中猝死亦占33%因而，防止猝死極其重要，而B受體阻滯劑的這種作用，是其他任何心血管藥物都不能與之比擬的。慢性心衰急性加重時，并非應用B受體阻滯劑的指征。但如由心肌缺血或心肌梗死誘發(fā)；患者有持續(xù)性胸痛且應用嗎啡無效，或有進行性心肌缺血、心動過速，可予靜脈注射美托洛爾，但需謹慎選擇合適病例。新指南明確指出：患者在應用B受體阻滯劑前，ACEI并不需要用至高劑量，因為在B受體阻滯劑的臨床試驗中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI。應用低或中等劑量ACEI加B受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益。關于ACEI與B受體阻滯劑的應用順序，指南認為ACEI與B受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關鍵是兩藥合用才能發(fā)揮最大益處。因而，在應用低或中等劑量ACEI的基礎上，及早加用B受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮B受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。兩藥合用以后，還可根據(jù)臨床情況的變化，分別調(diào)整各自的劑量。臨床上應強調(diào)的是：應用B受體阻滯劑必須達到有效的Bi受體阻滯。心率是國際公認的Bi受體有效阻滯的指標，因而劑量滴定應以心率為準：清晨靜息心率55?60次/分、不低于55次/分即為達到目標劑量或最大耐受量。新指南建議：選用臨床試驗證實有效的制劑：琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。而酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物，美托洛爾應用于擴張性心肌?。∕DC試驗中，臨床惡化需心臟移植者和再住院率，美托洛爾平片治療組均顯著降低。而且“自2002年中國慢性收縮性心衰治療建議公布后，國內(nèi)一直應用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。根據(jù)我國的研究和經(jīng)驗以及國內(nèi)核心期刊800多例的報道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國的國情，新指南仍建議酒石酸美托洛爾平片（倍他樂克）可以用來治療心衰?！比⒚劳新鍫柧忈寗┬蛶砹己玫囊缽男?、極低的副作用1986年最先在歐美上市的新型美托洛爾緩釋片（倍他樂克緩釋片）,采用了各自均能作為獨立恒速釋放單元的多微囊技術。 藥片進入胃內(nèi)迅速崩解，微囊釋放并廣泛分布于消化道內(nèi)，釋放過程十分穩(wěn)定，不受進食、體液pH值、腸蠕動等生理因素影響。與平片和其他常用的B受體阻滯劑，如比索洛爾、卡維地洛等相比，美托洛爾緩釋片在藥代動力學和藥效學方面具有顯著優(yōu)勢，突出表現(xiàn)為：覆蓋24小時平穩(wěn)均衡的血藥濃度；能保持理想的選擇性Bi受體阻滯效應；降壓谷峰比89%給藥后18h?24h的Bi受體阻滯作用強，有利于控制血壓晨峰。由于給藥次數(shù)1日1次，不良反應明顯減少，因而改善患者的依從性。MERIT-HF的亞組分析表明：與安慰劑相比，對氣道阻力的干擾、對糖代謝的影響均無差別，特別是新發(fā)糖尿病并未增加；而各種原因的撤藥率更低于安慰劑組。因而，美托洛爾緩釋片已被廣泛應用于CHF患者。四、結(jié)語?基于大量循證醫(yī)學證據(jù)，新指南中繼續(xù)將 B受體阻滯劑作為慢性心衰治療的基礎用藥。?目前B受體阻滯劑在臨床中的應用現(xiàn)狀并不樂觀，還存在很多問題，如適應證的處方率較低（37%，用量不足，不是長期應用等。?臨床醫(yī)生需深刻理解B受體阻滯劑在心衰治療中不可替代的作用，緊緊把握好其應用時機，根據(jù)患者個體情況盡早、長期使用，達到有效的Bi受體阻滯，以最大限度地發(fā)揮其生物學效應，為更多的心衰患者帶來其本應享有的獲益。三、用好B受體阻滯劑為中國心血管患者造福（黃峻教授專訪）心血管網(wǎng)：黃教授，您好，非常高興您接受心血管網(wǎng)的采訪，您做為《B受體阻滯劑在心血管應用的中國專家共識》的發(fā)起專家之一，請您談一下制定共識的初衷和背景？黃峻教授：B受體阻滯劑在心血管領域作用非常重要，它是治療心血管疾病很好的藥物。很多循證醫(yī)學證據(jù)已充分證明，現(xiàn)在的問題就是這個藥物在心血管領域中的使用還不夠廣泛，不夠普遍。其中有很多原因，一個可能是國內(nèi)一些醫(yī)生，對B受體阻滯劑認識還不足，還不能完全掌握它，特別是B阻滯劑的臨床應用需要好多技巧，也需要有很多經(jīng)驗，同時在規(guī)范使用方面訓練不多，我們覺得對于心血管學會來講，大家有責任把這個好的藥更好的用在中國心血管病人身上，造福這些病人。另外從國際上來講，其他國家，像歐洲已經(jīng)有了關于心血管疾病中應用(3阻滯劑的共識，這個共識頒布以后，在一些地方也發(fā)揮了很好的作用。所以我們有必要形成我們自己的共識，吸取國外的經(jīng)驗，能夠把循證醫(yī)學的證據(jù)體現(xiàn)出來，反映該領域的新進展，同時更重要的希望這個專家共識能夠適合中國的國情，強調(diào)實用，適合基層單位和基層醫(yī)師的應用。在這樣考慮下，中華醫(yī)學會心血管分會決定要編寫3阻滯劑在心血管病應用中國專家共識，我們就在接受這個任務以后，經(jīng)過一年半的努力，形成了一個初稿，之后召開了全國專家的審稿會，我覺得審稿會議開得很成功，大家提了很多意見。心血管網(wǎng)：您能談一下3受體阻滯劑在治療心血管疾病的作用嗎？黃峻教授：3受體阻滯劑在治療心血管的藥物中，它確實是一個很獨特的藥物，主要表現(xiàn)在：第一，應用范圍很廣，比如說高血壓，冠心病，心力衰竭，心律失常等均適用，其他的一些心血管疾病情況也可以用，確實不是其他的藥物能趕得上的。第二，心血管疾病死亡原因中很重要的原因就是心臟性的猝死，目前為止，在治療心臟性猝死方面，從藥物來講只有 B阻滯劑能發(fā)揮作用，有充分的證據(jù)表明，它可以使得心臟性猝死的病死率降低30%~40%，而且它能夠長期應用，發(fā)揮好的作用，所以對心血管病人的改善預后，降低病死率，它確實是一個非常重要的藥物，是無可代替的。第三，該藥物的臨床應用，實際上也改變了很多傳統(tǒng)的理念，比如說在心力衰竭的應用上，在上世紀七十年代之前，B受體阻滯劑實際上是心力衰竭的一類禁忌藥，就是說心力衰竭是不能用 B受體阻滯劑，因為B阻滯劑抑制心肌收縮力，而心力衰竭的時候，心肌的收縮力本來就減弱了，用了它以后就可能加重衰竭。所以那時候醫(yī)學院校的學生在教科書上學到的都是告訴我們對心衰病人禁忌使用B受體阻滯劑。但是在七十年代以后，這個觀念轉(zhuǎn)變過來，它從一個禁忌藥現(xiàn)在變成一個治療藥，而且變成一個心力衰竭的基本治療藥物，所以這是在心血管藥物歷史上具有里程碑意義的事情。原因是B受體阻滯劑從原來的藥理作用（抑制心肌收縮）轉(zhuǎn)變成為是生物學的治療效應，使它發(fā)揮了生物學的治療效應，就像一匹馬已經(jīng)疲勞了，你再快馬加鞭，它就更加疲憊不堪，不如讓它休息一下，給它吃點草，喝點水，它可以重新振作起來，能夠更好發(fā)揮作用。B受體阻滯劑對心肌的B受體起的就是這個作用，通過它的抑制使得B受體得到休息，能夠恢復功能，從而治療心力衰竭。后來的一些臨床試驗也都證明了應用B阻滯劑對心衰的治療效果非常好，不但能夠改善癥狀，而且能夠使病死率減低，改善預后。但是在初期治療中，他可能對病情沒有改善，甚至會病情加重，這里面就是怎么樣合理應用的問題，經(jīng)過一段時間治療，一個月以上，兩個月以上，甚至三個月以上，整個的預后和情況是能改善的。所以這是一個非常重要的特點。第四，還有很重要的特點，該藥物的臨床應用是需要有很多臨床經(jīng)驗和技巧的。心臟科醫(yī)生需要掌握的藥物應用，B受體阻滯劑就是其中之一。如果你不會用B受體阻滯劑，那你就不可能成為一個好的心臟科醫(yī)生，你要用好這個藥物，你必須掌握它的應用方法，比如說心衰病人從用很小的劑量開始，逐漸用滴定的方法增加他的劑量，根據(jù)臨床情況來調(diào)整劑量，使得它發(fā)揮最大的效果，而且這個過程中間盡量避免因B受體阻滯劑本身的藥理作用抑制心肌收縮而造成的病人癥狀的加重。就是說既要發(fā)揮它好的作用，也要避免它的不良反應，這就需要有很多技巧，也需要有耐心，如果用得好，就能夠使得病人的預后改善，用得不好，適得其反，病人可能會反受其害。心血管網(wǎng)：不懂得用藥技巧就是很多醫(yī)生不敢用這個藥的原因？黃峻教授：對，所以這是一個好藥，醫(yī)生也知道，但是他用不好，甚至有些大的醫(yī)院中，有臨床經(jīng)驗的醫(yī)生他也用不好，這需要宣傳，教育，互相交流，形成專家共識，把這些要點告訴大家，規(guī)范治療和應用，能夠使這個藥更好發(fā)揮作用。 該共識，不但是我們中國醫(yī)生的經(jīng)驗，也包括國外的醫(yī)生經(jīng)驗，不但是我們這一代人積累的經(jīng)驗，也包括我們上一代人積累的經(jīng)驗。這些經(jīng)驗非常寶貴，實際上是從很多的教訓中間累積起來的，特別是因為這個藥用得不好，可能會病情加重，會造成對病人的傷害，所以我們要珍惜這些寶貴經(jīng)驗，這個共識形成很重要，希望把這些經(jīng)驗傳遞給我們的醫(yī)生。心血管網(wǎng)：這個共識從07年開始籌備到現(xiàn)在歷時很長的時間，為什么會花這么長的時間呢？黃峻教授：是的，這個專家共識花了一年半的時間，很多人可能會覺得這是一個令人感覺到震驚的事情，怎么一個專家共識用了一年半，稿件前前后后八次修改，定稿會出來以后還要做一次修改，經(jīng)過多次的修改很多醫(yī)生都提出很多意見，根據(jù)這些意見不斷的修改，我們還是希望這個共識能夠適合中國國情，臨床醫(yī)生能夠用得上，同時也反映國外一些最新的經(jīng)驗和最新證據(jù)，所以我們需要反復的逐字逐句的進行推敲，我們希望這個共識頒布以后能夠為臨床醫(yī)生提供一個規(guī)范，也希望我們的醫(yī)生以共識指導規(guī)范行為，用好B阻滯劑，為中國的心血管病人造福。四、看B受體阻滯劑用于高血壓患者的個體化治療福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院林金秀交感神經(jīng)過度激活貫穿于心血管病的發(fā)生發(fā)展，慢性心率增快是心血管病的一個獨立危險因素及預后預測指標。通過抑制交感神經(jīng)興奮減慢心率的B受體阻滯劑已被證明可降低心血管疾病及心臟猝死風險。許多指南均一致推薦B受體阻滯劑作為冠心病、心功能不全、快速型心律失常的基礎治療藥物之一，目標靜息心率應達50~60次/分。然而，近年來，B受體阻滯劑在高血壓治療中的地位一直受到質(zhì)疑，本文將通過新近不同高血壓指南對 B受體阻滯劑的推薦，結(jié)合臨床實踐，探討(3受體阻滯劑用于高血壓患者的規(guī)范化、個體化治療。2011年NICE指南再次引發(fā)反思NICE指南對3受體阻滯劑推薦的更改依據(jù)不足2011年英國臨床優(yōu)化研究所(NIC日指南再次堅持2006年改動，3受體阻滯劑不再作為高血壓初始治療首選藥物，但其依據(jù)主要是ASCOT-BPL研究及林霍爾姆(Lindholm)等人的薈萃分析。這些依據(jù)存在兩點嚴重不足：①所選人群不適宜。ASCOT-BPL研究入組多為老年高血壓患者(平均63歲)，并排除了存在心肌梗死、心絞痛、心力衰竭和未控制的心律失常等疾病的患者，入選患者原本并非3受體阻滯劑適宜人群，因此療效不佳。LIEF研究納入高血壓合并左室肥厚患者，人群同樣不適宜。②藥物選擇不適合。在Lindholm等人的薈萃分析納入的20項研究中，有17項使用了阿替洛爾，且其中的ASCOT-BPL研究并非B受體阻滯劑與其他降壓藥的頭對頭比較，達勒夫（Dahl?f）等人認為ASCOT-BPL研究結(jié)果不能推論到所有B受體阻滯劑，因為阿替洛爾存在明顯不足。早在2004年，分析已經(jīng)指出阿替洛爾不應再作為抗高血壓研究的活性參照藥物，其B1受體選擇性較低（35:1），在降壓的同時，可能增加外圍血管阻力，導致組織臟器灌注不足，血壓變異增高；且阿替洛爾半衰期僅6~7h,中高危高血壓患者要24h平穩(wěn)控制血壓，一般需1日2次服用，而ASCOTLIEF研究等多是1日1次；另外,阿替洛爾為水溶性,肯德爾（Kendall）的分析顯示,在7項一級預防研究中,3項阿替洛爾研究均未顯示可預防心血管疾病,而美托洛爾和普萘洛爾等脂溶性B受體阻滯劑有一級預防效益，在5項二級預防研究中,水溶性索他洛爾不減少心血管事件,而脂溶性美托洛爾、普萘洛爾和噻嗎洛爾具有二級預防效益,親脂性與減少心臟性猝死的關聯(lián)尤為密切。因此，2011年NICE指南修訂的依據(jù)科學性、公信力欠佳。多國指南肯定B受體阻滯劑治療高血壓的地位每種降壓藥物均有其獨特的降壓及器官保護機制,不可替代,只有用于最適人群才能發(fā)揮最好的療效。無論是中國高血壓指南、2009年歐洲《動脈高血壓治療指南》、“美國高血壓預防、診斷、評估與治療聯(lián)合委員會第7次報告（JNC7”，還是日本高血壓指南、臺灣地區(qū)高血壓指南均推薦合并冠心病、心肌梗死后,心力衰竭，快速型心律失常及交感神經(jīng)活性增咼的咼血壓為 B受體阻滯劑應用的強適應證；2011年NICE指南同時提到，B受體阻滯劑可考慮用于年輕高血壓患者，特別是不適宜使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB治療者、育齡期婦女及高交感神經(jīng)張力者。我們不能因早期短效、低Bi受體選擇性阻滯劑的一些不良作用就否定（3受體阻滯劑的療效，科學的做法應是不斷改變劑型、分子結(jié)構(gòu)，克服不足，發(fā)揮更大療效。綜上所述，B受體阻滯劑治療高血壓的地位不可替代，階梯或序貫降壓方法已過時，個體化降壓才是主流趨勢，即降壓藥沒有最好，只有更好，只有將3受體阻滯劑用于最適人群，才能發(fā)揮最大效應。3受體阻滯劑個體化治療哪些人群可獲益于3受體阻滯劑治療（Who）臨床宜選擇伴冠心病、心梗后高血壓，伴慢性心力衰竭的高血壓，合并快速型心律失常的高血壓及交感神經(jīng)活性增高的高血壓患者給予3受體阻滯劑。前3種患者只要無3受體阻滯劑禁忌證，指南推薦3受體阻滯劑應用等級是Ia,但如何界定交感神經(jīng)活性增高的高血壓患者，指南未給予準確定義。基礎心率多少時啟動3受體阻滯劑治療益處更明顯（When）目前最常用的交感神經(jīng)活性測定方法仍為心率。 VALUE研究心率與心血管事件亞組分析顯示，無論氨氯地平還是纈沙坦組患者，較隨訪期間心率V80次/分者相比，〉80次/分的患者一級心血管終點事件、心衰、猝死、心梗及卒中發(fā)生率均顯者升高（血壓均控制到130/77mmHg時也如此）。LIEF亞組分析顯示，心率每增加10次/分，新發(fā)心衰風險增加45%與心率V84次/分相比，持續(xù)或心率增快至84次/分以上的高血壓患者新發(fā)心衰風險增加1.59倍。弗雷明漢研究對5209例男性隨訪36年發(fā)現(xiàn)，與心率V65次/分相比，心率〉84次/分的高血壓患者，冠心病、心血管及全因死亡率均升高。ADVANCE1究觀察11140例H型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，心率每增加10次/分，死亡風險升高15%，在合并大血管并發(fā)癥的患者中該現(xiàn)象更明顯；與平均心率58次/分相比，平均心率為91次/分者心血管事件發(fā)生風險增加79%。綜上，持續(xù)基礎心率>80次/分提示交感神經(jīng)活性增高，這類患者選用B受體阻滯劑，降壓效果更佳，心血管獲益更顯著。靶心率/靶劑量（What）高血壓患者的靶心率應為多少，心率與心血管風險之間是否存在J型曲線關系，目前沒有一項指南有明確推薦。主要原因是 B受體阻滯劑相關研究大多未設定目標心率，多是與安慰劑或其他活性降壓藥物相比較，所用劑量不以目標心率為依據(jù)。一項前瞻性研究納入4065例未經(jīng)治療的高血壓患者，平均隨訪897天結(jié)果顯示，心率每增加1次/分，患者死亡率上升1%，心率增加5次/分者死亡風險最高[比值比（OR為1.51];與心率一直保持在較低水平的高血壓患者相比，心率均在較高水平者全因死亡率升高 78%，心率為81~90次/分者死亡率較心率61~70次/分者升高64%，心血管風險和缺血性心臟病死亡風險也存在同樣趨勢。該研究再次證實了靜息心率是高血壓患者心血管疾病的獨立危險因素。 CRUSAD研究納入135164例非ST段抬高急性冠脈綜合征（ACS患者，結(jié)果顯示，隨心率增快，心血管事件及全因死亡逐漸增加，較心率 60~69次/分的患者相比，心率〉130次/分的患者全因死亡率升高93%而心率V50次/分組患者全因死亡率升高61%同樣趨勢也見于卒中患者，但未見于再發(fā)心肌梗死組。INVEST研究也發(fā)現(xiàn)，心率為55~70次/分時，患者全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中風險最低，當心率〉70次/分或V50次/分時不良事件發(fā)生率均升高。上述研究提示，心率與心血管風險之間存在J型曲線關系，心率V70次/分較合適。2012年亞太高血壓管理共識（待發(fā)表）也推薦目標心率V70次/分較理想。選用哪些B受體阻滯劑（Which）如前所述，B受體阻滯劑具有明顯異質(zhì)性，好的B受體阻滯劑應具備高B1受體選擇性（阻滯B2受體多引起副作用，阻滯B1受體多為治療作用）+脂溶性+長效，而沒有內(nèi)在交感活性。一項研究比較了不同B受體阻滯劑的藥理特點，發(fā)現(xiàn)奈必洛爾的B1選擇性最好（＞300：1），其次是比索洛爾（75:1）、酒石酸美托洛爾（40:1），由于琥珀酸美托洛爾緩釋片24h血藥濃度平穩(wěn)，均在有效治療范圍內(nèi)，避免了谷峰效應，其心臟選擇性遠高于酒石酸美托洛爾（平片），因此目前臨床常用的琥珀酸美托洛爾緩釋片與比索洛爾均是高選擇性B1受體阻滯劑，在常規(guī)劑量下對B2受體的阻滯作用很弱，乏力、糖脂代謝異常等副作用不明顯。在半衰期方面，琥珀酸美托洛爾緩釋片最長（20h），其次是奈必洛爾（12~19h）和比索洛爾（10~12h）。奈必洛爾的脂溶性最高，琥珀酸美托洛爾脂溶性中等，比索洛爾是水脂雙溶。脂溶性 B受體阻滯劑通過血腦屏障后，可通過抑制中樞交感神經(jīng)活性并改善交感—迷走神經(jīng)平衡，發(fā)揮降壓和心血管保護作用；脂溶性藥物也較易進入其他組織細胞發(fā)揮作用。這3種B受體阻滯劑均無內(nèi)在擬交感活性。綜上，目前臨床常用的琥珀酸美托洛爾緩釋片是 B受體阻滯劑的優(yōu)選之一，具有良好的24h平穩(wěn)降壓和減慢心率的作用，不良反應少，循證證據(jù)充分。B受體阻滯劑在冠心病、慢性心衰、伴交感活性增加的高血壓及快速型心律失常治療中的地位不可替代，但使用率和心率達標率仍較低，主要原因是醫(yī)生擔心B受體阻滯劑導致心率過慢等副作用。為更好地應用B受體阻滯劑，臨床仍須回答：①不同B受體阻滯劑對中心動脈壓、血壓變異及對卒中、糖尿病防治的影響是否一致？②不同基礎心率對 B受體阻滯劑降低血壓和心率的影響？B受體阻滯劑劑量加倍，血壓和心率下降的幅度增加多少？③非杓型心率和心率晨峰對心血管事件的影響及干預研究能否降低心血管疾病風險？④單純減慢心率的藥物、 非二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB與B受體阻滯劑相比，是否均能降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率？⑤清晨靜息心率與診所心率相差多少？⑥不同目標心率對高危高血壓患者心血管事件及死亡的影響？因此，我們需要深入開展一些前瞻性研究，為個體化規(guī)范使用 B受體阻滯劑提供新的證據(jù)和思路。第六章B受體阻滯劑在心肌梗死中的應用B受體阻滯劑在心肌梗死藥物治療中占據(jù)重要地位， 正確合理使用該類藥物不僅可有效控制癥狀，更重要的是積極改善病人預后。但調(diào)查顯示，無論是在急性心肌梗死(AMI)還是梗死后二級預防，目前我國B受體阻滯劑的使用形勢不容樂觀，不僅常規(guī)使用率低，而且劑量也明顯不足。本文將結(jié)合2004年ESC的(3受體阻滯劑專家共識文件，評述其在AMI和梗死后二級預防中的地位，并結(jié)合COMMIT/CCS-研究結(jié)果，探討中國人對3受體阻滯劑的總體耐受性，以幫助臨床醫(yī)師更加合理和規(guī)范地使用 3受體阻滯劑。在ESC專家共識文件中，有關3受體阻滯劑在AMI和梗死后二級預防的地位總體評價積極而肯定，但由于循證醫(yī)學證據(jù)強度的差異，使其在不同情況下推薦使用級別并不完全相同，以下將分別加以闡述。一、急性心肌梗死ESC專家共識文件中明確指出，AMI時，只要沒有禁忌證，所有病人均應接受口服3受體阻滯劑治療，推薦級別為I級，證據(jù)強度水平為A類。而靜脈3受體阻滯劑推薦用于以下情形：缺血性疼痛對嗎啡等藥物反應較差者，缺血復發(fā)者，用于控制高血壓、心動過速和心律失常等。目前國際上常使用的（3受體阻滯劑治療AMI的方法與MIAMI和TIMI-IIB等研究中相同，即AMI早期，如果不存在明顯心衰、持續(xù)性低血壓（收縮壓＜100mmH）、心動過緩（心率0.24秒）和支氣管哮喘等禁忌證時，應盡快以每分鐘 1mg的速度緩慢靜脈注射美托洛爾，1支5mg,最多3支15mg。每注射1支后觀察約5分鐘，如果心率下降至50次/分以下或收縮壓小于90mmHg則停止后續(xù)注射，否則完成3支靜推。靜脈注射15分鐘后，若病人的血液動力學依然穩(wěn)定，則開始口服普通美托洛爾50mg,q6h，持續(xù)48h。以后可用普通美托洛爾100mgbid或200mgqd的緩釋制劑進行長期維持治療。入選工作全部在中國完成的大規(guī)模、隨機、雙盲、安慰劑對照的COMMIT/CCS-2theSecondChineseCardiacStudy，又ClopidOgrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial ,簡稱COMMIT/CCS-2研究，主要目的之一即是，評價在常規(guī)溶栓和抗血小板的基礎上，早期使用靜脈和口服美托洛爾能否進一步降低AMI住院期間（最長4周）總死亡率或死亡、再梗、室顫/心臟停搏等一級終點事件。美托洛爾的使用方法與上述國際常用方法完全一致。COMMIT/CCS-研究明確顯示，中國人對美托洛爾的總體耐受性良好，治療期間美托洛爾組完成1支靜脈注射的比率與安慰劑組完全相同（分別為94.2%和97.4%）,完成3支15mg的比率分別為90.2%和96.0%，完成口服200mg的是86.2%和91.6%;兩組發(fā)生II度II型和III度房室傳導阻滯的比率也沒有任何差異，分別為0.9%和1.0%，其順應性和不良反應發(fā)生率與西方同類研究如 MIAMI等完全一致，并沒有看到東西方人群對B受體阻滯劑的總體耐受性存在任何明顯的種族差異。使用適當劑量的B受體阻滯劑后會出現(xiàn)一定幅度的血壓下降、心率減慢和房室傳導延長（大約較用藥前水平下降20%-25%）,這些恰恰是B受體被有效阻滯的預期正常反應，在臨床實踐中應避免將這些正常的用藥反應判斷為不良反應而匆忙減量或停藥。正如大家所熟悉的，B受體阻滯劑的耐受性的確存在明顯個體差異，無論在西方還是東方，都有少數(shù)病人不能耐受B受體阻滯劑或耐受劑量較小，但不應將這種不同的個體差異輕易外推為種族差異。在臨床實踐中，只要嚴格掌握B受體阻滯的適應證和禁忌證，采用正確的治療方法，嚴密觀察用藥后的臨床反應，就可以甄別或排除那些對B受體阻滯劑敏感的病人，及時減量或必要時停止治療。如此謹慎用藥，大多數(shù)病人可耐受經(jīng)臨床試驗證實的 （3受體阻滯劑的靶目標劑量或最大耐受量，臨床判定的指標是將靜息心室率控制在（50?60）次/分。二、心肌梗死后二級預防既往數(shù)10項研究涉及35000余例病人的綜合分析結(jié)果，結(jié)論性地證實，在心肌梗死后長期使用B受體阻滯劑，可通過減少心臟性死亡、猝死和再梗等使總死亡危險下降20%-25%而且這種收益在各類人群的亞組分析高度一致，如糖尿病、高齡、輕度慢性阻塞性肺部疾患和外周血管病等。因此，專家共識文件中明確指出，對于沒有禁忌證的所有心梗后病人，都應無限期終身使用 B受體阻滯劑，推薦級別為I級，證據(jù)的強度水平為A類。需要特別注意的是，并不是所有目前用于臨床的B受體阻滯劑都具有心梗后二級預防作用，獲得陽性結(jié)果的包括普奈洛爾、美托洛爾、噻嗎洛爾、醋丁洛爾和卡維地洛，而阿替洛爾、氧烯洛爾等卻沒有顯示有益的臨床結(jié)果。因此，在心肌梗死后二級預防中使用B受體阻滯劑時，應選擇被大規(guī)模隨機臨床試驗證實有效的藥物，使用劑量也應盡可能達到被證實有效的靶劑量或最大耐受量，以期獲得明確改善病人預后的收益。作為心血管領域最常用的藥物之一，盡管B受體阻滯劑的臨床應用歷史已長達40余年，特別是近年來隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，B受體阻滯劑在缺血性心臟病、慢性收縮性心力衰竭等疾病中改善預后的重要臨床價值已被完全確立，但是1999年在我國2000家醫(yī)院進行的一項調(diào)查顯示，B受體阻滯劑在AMI和梗死后二級預防的常規(guī)使用率分別僅為43呀口35%且平均劑量僅相當于有效劑量的四分之一左右。因此，如何將循證醫(yī)學已經(jīng)證實的有關B受體阻滯劑的結(jié)論性證據(jù)，盡快付諸于臨床實踐，以合適的劑量、正確的方法更廣泛地用于適宜人群，使B受體阻滯劑的應用更加合理和規(guī)范，仍然是我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一。第七章從PURE研究談B受體阻滯劑對社區(qū)冠心病的二級預防胡大一教授2012-04-28全世界患有心血管疾?。–VD的人數(shù)超過1億，每年全世界大約有3500萬人發(fā)生1次急性冠狀動脈事件或腦血管事件，其中約半數(shù)事件發(fā)生于已知有血管疾病的人群。大量臨床研究證實，有冠心病病史的人群服用二級預防藥物， 如抗血小板藥物、B受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARBS以及他汀類藥物顯著減少心血管事件的發(fā)生。這些藥物被明確推薦用于已患CVD或高?；颊?。然而，在社區(qū)冠心病或腦卒中患者中使用這些二級預防藥物的情況到底如何？《柳葉刀》雜志發(fā)表了PUREff究的結(jié)果[Lancet.2011-08-26.] ,CVD人群使用二級預防藥物的現(xiàn)況堪憂。PURE研究概述PURE研究納入來自17個不同收入水平（高、中高、中低或低水平）國家、628個城鄉(xiāng)社區(qū)的15萬人。其中，在北京阜外心血管病醫(yī)院劉力生教授的牽頭下，研究納入我國115個社區(qū)，4.6萬人。到目前為止，95%勺入選患者已完成3年隨訪，6年隨訪正在進行。研究結(jié)果顯示，二級預防藥物使用不足的情況普遍存在，只有較少的心血管疾病患者接受了抗血小板藥物（25.3%）、B受體阻滯劑（17.4%）、ACEI或者ARB（19.5%）以及他汀（14.6%）治療。尤其在中低收入國家（包括中國）和低收入國家中，未使用任何二級預防藥物的患者比例分別達到69.3%和80.2%。其中農(nóng)村地區(qū)用藥比例低于城市，尤其是在年輕、女性、受教育較少、吸煙、不肥胖或無糖尿病的患者中使用率更低。PURE研究顯示B受體阻滯劑的使用率低B受體阻滯劑在高收入國家中的使用率最高（40.0%）,在低收入國家中的使用率最低（9.7%）,使用率下降的幅度與國家經(jīng)濟水平下降的程度基本一致。和其他二級預防用藥有所不同，B受體阻滯劑的使用率在不同經(jīng)濟水平的國家之間、 國家內(nèi)部不同個體之間的變異度都很大，分別為59.8%和41.2%,表明B受體阻滯劑的使用受到較多因素影響。中國作為中低收入國家，在已診斷冠心病的2407例中國患者中，（3受體阻滯劑的使用率僅為6.8%,而歐洲和北美地區(qū)患者B受體阻滯劑的使用率達到45.4%,之間的差距巨大。誠然，經(jīng)濟水平是重要因素，但發(fā)達國家患者使用 3受體阻滯劑的比例也并不高，是否有其他因素也影響3受體阻滯劑的使用？3受體阻滯劑使用率低的原因分析2010年一項有關醫(yī)生處方3受體阻滯劑的調(diào)查共納入1262例冠心病患者，結(jié)果顯示：58.3%（714例）患者使用了3受體阻滯劑，而41.7%（548例）未使用。在548例未使用3受體阻滯劑的冠心病患者中，有2例因禁忌證無法使用。分析原因發(fā)現(xiàn)，很多醫(yī)生沒有遵循冠心病指南處方 3受體阻滯劑，一些醫(yī)生認為患者沒有心絞痛癥狀不必降低心率， 還有一些醫(yī)生擔心某些患者對B受體阻滯劑過于敏感，使用后會導致心率過低。由此可見醫(yī)生的這些主觀因素大大影響了 B受體阻滯劑的處方率。2011年《ACCF/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEM）患者管理指南》指出：不穩(wěn)定性心絞痛（UA）、NSTEM患者靜脈應用硝酸甘油的同時不能妨礙其他已證實能降低死亡率的干預措施如B受體阻滯劑；2011年《歐洲心臟病學會（ESC非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診療指南》則直接推薦 B受體阻滯劑用于所有左心室收縮功能低下患者的二級預防。因此，醫(yī)生有必要遵循上述指南處方（3受體阻滯劑。關于目標心率的問題，長達36年的弗雷明漢（Framingham）研究已表明隨著心率增快，無論是冠心病死亡率、心血管病死亡率還是全因死亡率都相應升高。大型臨床研究TNT也表明心血管事件發(fā)生率隨心率增加而增加（P=0.0004）。而一項納入25項隨機對照試驗的薈萃分析也證明心率降低幅度與臨床獲益相關。心率平均每降低 10bpm全因死亡和再發(fā)非致死性心肌梗死的風險降低22呀口21%因此，降低目標心率有益于降低冠心病死亡率。關于目標心率，TNT研究者采用數(shù)學模型對心率和危險比進行計算，得到的最佳值為52.4次/分。這和2011年