從質(zhì)量源于設(shè)計看歐美藥政機構(gòu)對發(fā)酵源原料藥的藥品主文件審評

[51]，一個藥品的質(zhì)量主要受起始物料的特性和生產(chǎn)工藝兩個方面的影響，按照QbD的方式思考，過程控制和測試的數(shù)據(jù)可以提供充分的理由來支持放行測試，并且可以更好的保證成品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)而不需要再次進行重復(fù)的放行取樣檢測，在線分析技術(shù)（ProcessAnalyticalTechnologies,簡稱PAT）、實時放行檢測或者更高級的分析技術(shù)可以用于獲得數(shù)據(jù)基礎(chǔ)來支持批放行。但是，要實現(xiàn)這種控制方式，生產(chǎn)企業(yè)需要進行大量的前期投入，并且并不是所有的放行測試項目都可以被代替豁免，鑒別、水分、含量和均勻度被認為是可以代替的項目。目前的藥典內(nèi)容和框架已經(jīng)可以實施QbD等新的理念，但是仍然需要進一步開發(fā)其他的指南，如應(yīng)用QbD的方式設(shè)定放行標(biāo)準(zhǔn)。

第6章結(jié)論與討論1.發(fā)酵源原料藥和合成類原料藥在生產(chǎn)、監(jiān)管和DMF文件編寫方面有其相似的方面，如GMP的合規(guī)性，DMF文件編寫的內(nèi)容完整性以及格式等。同時，發(fā)酵源原料藥也表現(xiàn)了其特殊的一面，如物料的使用、工藝的易變和不受控，雜質(zhì)屬性更加的復(fù)雜和難以預(yù)測以及雜質(zhì)評估在DMF中的編寫等，本文從工藝角度和質(zhì)量控制角度對發(fā)酵源原料藥的特性進行了分析。2.歐美藥政機構(gòu)都在積極的嘗試和推進以QbD為首的新的理念和監(jiān)管手段，對發(fā)酵原料藥的監(jiān)管盡管還沒有發(fā)布更多的非常有針對性的法規(guī)和指導(dǎo)文件，但是有跡象表明，官方在實際的工作中不斷學(xué)習(xí)，將新的理念和手段用于當(dāng)前申報的DMF的審評中，并試圖引導(dǎo)企業(yè)對其積極應(yīng)對。發(fā)酵源原料藥的審評由于其復(fù)雜的雜質(zhì)組成和活性成份評價方式的特點，在以前的審評中沒有較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大都是按照個例分別對待。本文對官方發(fā)布的發(fā)酵源活性物質(zhì)的ASMF審評意見中比較有代表性的問題進行了分析，得出基于QbD理念式的審評為此類物質(zhì)的監(jiān)管提供了一種新的思路，有可能發(fā)展為一種有效地解決上述難題的審評手段。3.對企業(yè)來說，官方正在逐步推進的新監(jiān)管和審評理念帶來了兩個方面的問題，一個是技術(shù)升級和投資帶來的成本增加；另外一方面是與之配套的質(zhì)量管理體系、管理人員、文件管理體系等方面的軟件升級；這兩方面都是今后企業(yè)能否實現(xiàn)質(zhì)量管理體系升級的攔路虎，順勢而為無疑將使使企業(yè)長期受益，走的更遠，但實際的操作還需要企業(yè)仔細斟酌，制定符合自身發(fā)展節(jié)奏的升級計劃。4.DMF文件的電子化轉(zhuǎn)型是官方提高審評效率，優(yōu)化產(chǎn)品生命周期內(nèi)文檔管理的重要手段。從2010年開始，官方加大了電子化轉(zhuǎn)型的力度。eCTD格式是目前乃至今后一段時間電子化申報的主要格式，有其不可替代的優(yōu)越性，如碎片化的疊加視圖實現(xiàn)整個藥政文件維護周期內(nèi)的上報歷史、類型和上報文件的更新鏈接；而NeeS格式和單個PDF文件的上報方式相比eCTD較為簡單，屬于eCTD實施過程中的過渡格式，因此本文沒有對NeeS和其他電子化申報方式展開討論，請查閱其他指南進行詳細的了解。同樣，紙質(zhì)版的上報方式也沒有在本文詳述。5.原料藥的研發(fā)信息在以前上報的DMF中體現(xiàn)的不多，官方也對此方面的內(nèi)容很少提出比較深入的問題。從本文中的審評意見可以得知，官方在逐漸的改變策略，除了以前的關(guān)注的產(chǎn)品工藝的控制，產(chǎn)品放行檢測的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指定以及分析方法的建立之外，企業(yè)對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的理解程度也被管法納入了監(jiān)管的范疇，這需要企業(yè)及時調(diào)整申報準(zhǔn)備工作，做足這方面的“功課”。6.來源于發(fā)酵工藝的殘留，例如生產(chǎn)菌、培養(yǎng)基、酶和前導(dǎo)物等在最終活性物質(zhì)中的殘留也是發(fā)酵源原料藥文件編寫中非常重要的一塊內(nèi)容，本文沒有詳細敘述，需要企業(yè)結(jié)合自己的程序梳理出合適的文件編寫流程。歐洲藥典通則1468“發(fā)酵產(chǎn)品”對其檢測有一個較為粗略的描述。7.發(fā)酵工藝是制藥行業(yè)中的一個傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，與化學(xué)合成工藝作為互補的關(guān)系，在制藥工業(yè)中占有非常重要的地位。但是正如中醫(yī)藥一樣，國內(nèi)外的藥監(jiān)部門和企業(yè)對其的研究和監(jiān)管還需要后續(xù)的不斷努力，作者能夠收集到的有意義的審批意見也不是特別充分，但是不可否認，我們可以從不多的審評意見中獲得有意義的指導(dǎo)方向，進而改進企業(yè)的工作重點，完善研究內(nèi)容。8.發(fā)酵產(chǎn)品和生物技術(shù)、生物制品在細胞庫的建立、維護、鑒定等方面有類似的流程。ICHQ5D《用于生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品生產(chǎn)的細胞基質(zhì)的來源和鑒定》的適用范圍不包括細胞代謝產(chǎn)物如抗生素、氨基酸、碳水化合物和其他低分子物質(zhì)，但是在官方的DMF審評意見中，我們?nèi)匀豢吹搅藢徳u官引用這個指南對菌種庫方面的內(nèi)容進行提問，典型的問題如：“請根據(jù)ICHQ5D的描述提供生產(chǎn)菌有關(guān)原產(chǎn)地、來源和歷史的更多信息。”按照指南描述，企業(yè)應(yīng)該提供生產(chǎn)菌的來源(實驗室制備或來源于菌種庫)，細胞系的物種、株，遺傳和表型特征，有可能的話，提供其致病性，、毒素產(chǎn)物和其他生物危害方面的資料。在編寫這一塊注冊文件內(nèi)容的時候應(yīng)該予以關(guān)注。9.中國目前的法規(guī)里涉及到的與微生物培養(yǎng)有關(guān)的文字主要集中于微生物檢測相關(guān)的培養(yǎng)基的滅菌、培養(yǎng)、促生長試驗等操作。到目前為止，筆者沒有發(fā)現(xiàn)中國藥監(jiān)部門有專門的針對發(fā)酵產(chǎn)品的菌種制備、維護、工藝研發(fā)、工藝控制等相關(guān)的法規(guī)條列或指南出臺。在文件審評方面，盡管沒有明確的法規(guī)要求，但是對于企業(yè)申報的發(fā)酵源的產(chǎn)品，審評人員還是會要求企業(yè)補充一些特定的檢測，如降壓物質(zhì)和異常毒性項目。這些測試可以是非常規(guī)的監(jiān)控，如每年抽樣三批進行檢測，保證這些項目在合理的限度范圍。除此之外，發(fā)酵源的產(chǎn)品報批與化學(xué)合成類的產(chǎn)品沒有更多的不同，因此，本文正文中沒有對其單獨列出，僅在此處進行討論說明。

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附錄1:縮略語列表ANADAAbbreviatedNewAnimalDrugApplication簡略獸藥申請ANDAAbbreviatedNewDrugApplication簡略新藥申請APApplicant’sPart藥品主文件公開部分APIActivePharmaceuticalIngredient活性藥物成分ARAssessReport或AnnualReport評估報告或年報ASMFActiveSubstanceMasterFile活性物質(zhì)主文件CEPCertificationofsuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia歐洲藥典適用性證書CFRCodeofFederalRegulations美國聯(lián)邦法規(guī)CHMPCommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用藥品委員會CVMPCommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse獸用藥品委員會CMDhCo-ordinationGroupforMutualRecognitionandDecentralisedProcedures-Human人用藥品互認和分散評審程序協(xié)調(diào)組CMDvCo-ordinationGroupforMutualRecognitionandDecentralisedProcedures-Veterinary獸用藥品互認和分散評審程序協(xié)調(diào)組CMCChemistry,ManufacturingandControls化學(xué)，生產(chǎn)和控制CNADAConditionalNewAnimalDrugApplication有條件獸藥申請COACertificateofAnalysis分析單CPCentralisedProcedure集權(quán)申請CQACriticalQualityAttributes關(guān)鍵質(zhì)量屬性CTDCommonTechnicalDocumentation通用技術(shù)文檔CVMCenterforVeterinaryMedicines獸藥中心DCPDecentralizedProcedure散權(quán)申請程序DMFDrugMasterFiles藥品主文件DNA(rDNA)Deoxyribonucleicacid(RecombinantDeoxyribonucleicAcid)脫氧核糖核酸（脫氧核糖核酸重組體）eCTDElectronicCommonTechnicalDocument電子通用技術(shù)文檔EDQMEuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines歐洲藥品質(zhì)量理事會EMAEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品管理局ESGElectronicSubmissionsGateway電子上報通道EUEuropeanUnion歐盟FDAFoodandDrugAdministration美國食品藥物管理局GDUFAGenericDrugUserFeeAmendments仿制藥申報者付費修正案GMPGoodManufacturingPractice良好作業(yè)規(guī)范HHSHealthandHumanServices美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部ICAInitialCompletenessAssessments初始完整性評估ICHInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會INADInvestigationalNewAnimalDrugFile調(diào)研獸藥申請IPCIn-processControls過程控制IWGImplementationWorkingGroupICH質(zhì)量執(zhí)行工作組JINADGenericInvestigational