新型隱球菌性腦膜免疫重建腦炎綜合征26例臨床分析

新型隱球菌性腦膜免疫重建腦炎綜合征26例臨床分析

免疫重建巡洋艦（iris）是免疫功能低下的患者在免疫功能恢復(fù)過程中異常調(diào)整的患者，這些調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致身體傷害和死亡。該概念是由dete等人在2000年首次提出的，并在隨后的應(yīng)用中廣泛傳播。腦IRIS也可見于非HIV感染的新型隱球菌性腦膜炎患者的治療過程中IRIS可以是全身各系統(tǒng)病變,如果不重視,IRIS的嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)是致命的。我們注意到新型隱球菌性腦膜炎,簡稱隱腦(cryptococcalmeningitis,CM)在治療過程中較容易并發(fā)腦的IRIS,即隱球菌性腦膜炎相關(guān)的免疫重建腦炎綜合征(CM-IRIS),且經(jīng)常未被識(shí)別,而延誤診斷,本病糖皮質(zhì)激素治療有效。本研究通過對福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2001年12月~2013年12月100例確診為隱腦的病例作回顧性研究,發(fā)現(xiàn)其中相當(dāng)數(shù)量患者出現(xiàn)隱球菌性腦膜炎相關(guān)的免疫重建腦炎綜合征(CM-I-RIS),大部分病例自覺或不自覺地使用糖皮質(zhì)激素,為此探討了CM-IRIS的臨床識(shí)別與治療。1材料和方法1.1隱球性私家車患者年齡分布收集就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2001年12月~2013年12月所有隱球菌性腦膜炎患者193例,男性118例,平均年齡45.41±14.36歲;女性75例,平均年齡41.87±16.09歲,所有病例符合2007年隱球菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)住院天數(shù)≧40d;(2)至少做過兩次(入院、出院)頭部MRI檢查;(3)有完整的治療干預(yù)記錄,每隔2w的血清、腦脊液記錄。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)隱球菌腦膜炎合并HIV;(2)基礎(chǔ)病含有自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅皮性銀屑病等。本研究按符合上述隱球菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)入研究的病例符合納入標(biāo)準(zhǔn)100例,男59例,平均年齡44.17±12.69歲;女41例,平均年齡42.10±15.88歲。1.1.2自身最薄弱的自身病理變化aids本研究病例CM-IRIS的診斷符合Nina等2007關(guān)于非AIDS的IRIS的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床癥狀或者放射顯影表現(xiàn)符合炎癥過程,如神經(jīng)成像研究中(計(jì)算機(jī)斷層掃面或者磁共振成像)強(qiáng)對比度的病灶出現(xiàn);腦脊液細(xì)胞數(shù)增多(即白細(xì)胞數(shù)>5個(gè)/dl);顱內(nèi)壓增高(即開放壓≥200mmH2O)。組織病理學(xué)顯示肉芽腫病變,難以解釋的高鈣血癥。(2)癥狀出現(xiàn)在使用適當(dāng)?shù)目拐婢委熯^程中,且難以用新的獲得性感染來解釋。(3)在炎癥過程的診斷檢查中,原始的真菌病原體培養(yǎng)陰性或者分子標(biāo)志物保持穩(wěn)定或者減少。本研究入選病例中符合非AIDS的CM-IRIS診斷標(biāo)準(zhǔn)的26例,男15例,平均年齡49.93±9.47歲;女11例,平均年齡43.91±20.35歲,無I-RIS的CM74例,男44例,平均年齡42.20±13.14歲;女30例,平均年齡41.43±14.26歲。所有病例均經(jīng)由MRI證實(shí)有無異常的FLAIR相、T2WI相和/或T1WI相異常炎癥信號(hào),經(jīng)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后炎癥信號(hào)明顯減退或消失。1.1.3臨床療效標(biāo)準(zhǔn)參考黃懷宇等人1998年的結(jié)核性性腦膜炎臨床癥狀的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),我們加入了CM腦脊髓液檢查結(jié)果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和MRI(1.5T以上)影像學(xué)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和補(bǔ)充自動(dòng)出院及死亡兩項(xiàng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)個(gè)數(shù),其中好轉(zhuǎn)=治愈+顯效+有效;無好轉(zhuǎn)=無效+死亡+自動(dòng)出院,計(jì)數(shù)資料(個(gè)數(shù)、好轉(zhuǎn)率)采用百分比。該標(biāo)準(zhǔn)制定涵蓋CM-IRIS和CM-無IRIS病例的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):(1)痊愈:臨床癥狀及體征完全消失,無并發(fā)癥;腦脊液檢查≥2次正常;MRI未見明顯異常。(2)顯效:臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn),有或無并發(fā)癥;腦脊液檢查明顯好轉(zhuǎn),但未達(dá)到正常;CM-IRIS病例MRI改變:多數(shù)層面腦白質(zhì)斑塊影消失,部分層面斑塊影明顯縮小。(3)有效:臨床癥狀及體征稍有好轉(zhuǎn),有或無并發(fā)癥;腦脊液檢查稍有好轉(zhuǎn),但未達(dá)到正常;CM-IRIS病例MRI改變:多數(shù)層面腦白質(zhì)斑塊影消失或者縮小,部分層面斑塊影未見明顯改變。(4)無效:治療后臨床癥狀及體征未有改善或加重,明顯并發(fā)癥,腦脊液檢查無改善或加重;CM-IRIS病例MRI改變:多數(shù)層面腦白質(zhì)斑塊未見明顯改變或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。(5)死亡。(6)自動(dòng)出院。末次腦脊液結(jié)果顯示:痊愈:壓力80~180mmH2O,總蛋白0.15~0.45g/L,葡萄糖2.5~4.5mmol/L,氯化物120~132mmol/L,白細(xì)胞數(shù)(0~8)×106/L。顯效:壓力180~200mmH2O,總蛋白0.45~0.60g/L,葡萄糖2.20~2.50mmol/L,氯化物110~120mmol/L,白細(xì)胞數(shù)(8~20)×106/L。有效:壓力200~250mmH2O或總蛋白0.60~2.00g/L或葡萄糖1.5~2.2mmol/L或氯化物100~109mmol/L或白細(xì)胞數(shù)(20~60)×106/L。無效:壓力:>250mmH2O或總蛋白>2g/L,葡萄糖<1.5mmol/L,氯化物<100mmol/L,白細(xì)胞數(shù)>60×106/L。1.2方法1.2.1省特殊診斷的檢測報(bào)告腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢測的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)均來自福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科和福建省腦脊液檢測中心檢測報(bào)告。影像學(xué)資料由福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科提供,磁共振影像(MRI)采集使用磁共振儀器為GE公司SIGNAEXCITE1.5TTwinSpeed或SIEMENS公司3.0TMETOMVerioSystem。1.2.2抗真菌csf變化收集CM-無IRIS和CM-I-RIS病例基本資料:姓名、性別、年齡、住院時(shí)間、出院時(shí)間、住院總天數(shù)、既往史;CM-無IRIS和CM-I-RIS兩組抗真菌治療的不同方案;根據(jù)是否發(fā)生CM-IRIS及發(fā)生時(shí)間和相對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室資料;在抗真菌過程中是否給予糖皮質(zhì)激素治療、治療的時(shí)間以及相對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù);登記CSF檢查各時(shí)段的參數(shù):壓力值(mmH2O);CSF生化指標(biāo):蛋白、氯化物、糖;細(xì)胞學(xué)指標(biāo):白細(xì)胞數(shù)計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率;血清學(xué)指標(biāo):血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率。1.2.3真菌藥的組合回顧性分析,首先進(jìn)行基線資料比較:收集資料分組為CM-IRIS組與CM-無I-RIS組、CM-IRIS激素治療組與非激素治療組比較各組男女比例、年齡和住院天數(shù)等是否存在差別;其次,將治療中抗真菌藥的組合分A、B、C3組,分析不同抗真菌藥的組合對新型隱球菌性腦膜炎的療效是否存在差別。其次作以下對比分析:比較CM-I-RIS組與CM-無IRIS組、CM-IRIS糖皮質(zhì)激素治療組與非糖皮質(zhì)激素治療組的療效分析;動(dòng)態(tài)觀察CM-IRIS組與CM-無IRIS組患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液壓力、生化指標(biāo)及MR影像學(xué)變化;了解CM-IRIS在CM整個(gè)病程中的發(fā)病時(shí)間;將CM-IRIS的不同時(shí)期臨床各生化指標(biāo)作比較,評估糖皮質(zhì)激素對CM-IRIS是否有效;最后,研究CM-IRIS及CM-無I-RIS分別按未使用糖皮質(zhì)激素及使用糖皮質(zhì)激素組的對比觀察,計(jì)算兩組腦IRIS發(fā)生率。1.3各組性別統(tǒng)計(jì)比及糖激素使用的影響使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包分析數(shù)據(jù),個(gè)數(shù)、平均年齡、平均住院天數(shù)、好轉(zhuǎn)率、發(fā)生率,計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(ue0af±s)表示,計(jì)數(shù)資料采用百分比;CM-IRIS組與CM-無IRIS組性別統(tǒng)計(jì)比采用4格表資料的卡方檢驗(yàn);CM-IRIS組與CM-無IRIS組及CM-IRIS激素組與CM-IRIS非激素組平均年齡及平均住院天數(shù)統(tǒng)計(jì)比采用t檢驗(yàn);不同抗真菌藥對新型隱球菌性腦膜炎腦IRIS組與無IRIS組分組及療效是否影響采用行×列卡方檢驗(yàn);CM-IRIS激素組與CM-IRIS非激素組性別統(tǒng)計(jì)比及糖皮質(zhì)激素使用對CM-IRIS發(fā)生率的影響采用四格表資料的Fisher確切概率法;CM-IRIS組分不同時(shí)期3組的臨床各生化指標(biāo)比較采用單因素方差分析,方差分析后P值證明差異有顯著性意義,再行兩組間分析比較。2結(jié)果2.1性別、年齡和住院天數(shù)CM-IRIS組:病例數(shù)26例,男15例,女11例,平均年齡47.38±15.00歲(14~72歲),住院平均時(shí)間130.77±88.46d;CM-無IRIS組:74例,男44例,女30例,平均年齡41.89±13.51歲(17~70歲),住院平均時(shí)間121.09±70.74d;CM-IRIS使用激素組共21例,男14例,女7例,平均年齡45.43±14.89歲(14~72歲),住院平均時(shí)間146.57±89.70d;CM-IRIS非使用激素組5例,男2例,女3例,平均年齡55.60±13.90歲(38~66歲),住院平均時(shí)間64.00±43.09d。CM-IRIS組與CM-無IRIS組對比性別、年齡和住院天數(shù)均無顯著性差異,P值均大于0.05。CM-IRIS激素治療組與非激素治療組對比性別、年齡和住院天數(shù)均無顯著性差異,P值均大于0.05(見表1)。2.2抗菌藥組合對cm療效的影響本研究納入治療中有3種抗真菌組合,即分為3組:A組:伏立康唑/氟康唑+5-氟胞嘧啶;B組:兩性霉素B+5-氟胞嘧啶;C組:伏立康唑/氟康唑+兩性霉素+5-氟胞嘧啶。采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn):χ2=11.802,P=0.299,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明不同抗菌藥組合對CM療效間比較差異無顯著性差異。不同抗真菌藥物組合的治療組對CM-IRIS與CM-無IRIS發(fā)生率影響差異無顯著性意義,采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn):χ2=0.696,P=0.706(見表2)。2.3csf顱內(nèi)壓、糖、糖、糖、氯化物、細(xì)胞比率和細(xì)胞比率變化對本研究中26例確診腦IRIS病例分3組:1組:未出現(xiàn)腦IRIS癥狀,未使用糖皮質(zhì)激素;2組:出現(xiàn)腦IRIS癥狀,未使用糖皮質(zhì)激素;3組:出現(xiàn)腦IRIS癥狀,使用糖皮質(zhì)激素2w。對3組的CSF顱內(nèi)壓、糖、蛋白質(zhì)、氯化物、白細(xì)胞數(shù)和白細(xì)胞比率變化作比較。首先采用方差分析,結(jié)果:腦脊液壓力、腦脊液蛋白、白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞比率的改變差異有顯著性意義P值均<0.05(見表3)。隨后作組間比較,腦脊液壓力在腦IRIS組明顯高于未發(fā)生腦IRIS組,使用激素的腦IRIS組壓力明顯比治療前腦IRIS組低,差異均有顯著性意義P值均<0.05;腦脊液蛋白、白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞比率組間比較,淋巴細(xì)胞比率較發(fā)生腦IRIS前升高,蛋白、白細(xì)胞數(shù)均減低,差異均有顯著性意義P值均<0.05(見表3)。2.4各組大鼠腦iris發(fā)生率的比較將本研究中CM-IRIS及CM-無IRIS分別按未使用糖皮質(zhì)激素與使用糖皮質(zhì)激素分a組和b組,不使用激素的a組腦IRIS發(fā)生率高于使用激素的b組,χ2檢驗(yàn)校正公式:χ2=6.021,P=0.014,差異有顯著性意義(見表4)。2.5腦iris發(fā)病時(shí)間本組21例腦IRIS病例的發(fā)病時(shí)間,從CM發(fā)病:頭痛、發(fā)熱等可知的CM臨床癥狀出現(xiàn),經(jīng)抗真菌治療到腦IRIS的癥狀出現(xiàn),并明確診斷為腦IRIS的發(fā)病時(shí)間為:47.5±28.44d,其中0~20d1例;20~40d11例;40~60d8例;60~80d3例;100~120d2例;120~140d1例。3腦iris結(jié)果隱球菌性腦膜炎是最常見的顱內(nèi)感染性真菌病,是新型隱球菌直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起的顱內(nèi)感染;在這種免疫功能缺失情況下,經(jīng)過積極抗真菌治療,部分患者得以治愈,仍有相當(dāng)數(shù)量的患者治療失敗,有些病例在有效地抗真菌治療過程中,隨著腦脊液細(xì)胞數(shù)的減少、生化指標(biāo)的改善和隱球菌數(shù)量的減少,患者突然病情加重,多數(shù)表現(xiàn)為頭痛加劇、顱內(nèi)壓升高和臨床神經(jīng)功能缺損。這一表現(xiàn)常被認(rèn)為是抗真菌治療失敗,而忽略了一種未被大多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)的腦炎綜合征:即免疫重建腦炎綜合征(IRIS)?，F(xiàn)有的資料表明,隱球菌性腦膜炎(CM)并發(fā)癥死亡患者中,多達(dá)20%的患者是因并發(fā)免疫重建腦炎綜合征而死亡的。本研究是回顧性研究,在100例CM病例符合腦IRIS診斷的26例病例中,有21例自覺或不自覺地選用糖皮質(zhì)激素治療,對26例腦IRIS病例的腦脊液壓力、腦脊液生化指標(biāo)和血清學(xué)指標(biāo)分3組對照觀察。1組:未出現(xiàn)腦IRIS癥狀,未使用糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素);2組:出現(xiàn)腦IRIS癥狀,未使用激素;3組:出現(xiàn)腦IRIS癥狀,使用激素2w。分組后發(fā)現(xiàn):被診斷為腦IRIS時(shí),除了臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征外,腦脊液具有特征性的改變:腦脊液壓力明顯升高(臨床相應(yīng)癥狀突出),CSF生化檢查除其中的淋巴細(xì)胞比例升高外,蛋白、白細(xì)胞數(shù)均明顯減低,差異有顯著性意義P值均小于0.05(見表3)。本研究還發(fā)現(xiàn)激素對本病具有特殊的療效,2組與3組比較,用激素的第3組腦脊液壓力較未用激素前的第2組明顯減低(臨床癥狀也明顯改善),