新型隱球菌性腦膜炎的治療

新型隱球菌性腦膜炎的治療

1臨床表現(xiàn)及治療情況新隱窩性腦炎（新隱窩性腦炎）是由新型隱窩性中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的新隱窩性或緩慢感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞速性或慢性感染。臨床主要表現(xiàn)為亞急性或慢性腦膜炎、腦膜腦炎,少數(shù)可表現(xiàn)為顱內(nèi)占位性病變。隱球菌為條件致病菌,艾滋病等各種慢性消耗性疾病,長期使用抗生素、免疫抑制藥者易患新型隱球菌性腦膜炎。新型隱球菌性腦膜炎患者未經(jīng)特效治療者幾乎全部死亡,治療有效率為75%~90%,但20%~25%的初步治愈者可復發(fā)。因此,及時有效的治療是挽救病人生命,減少后遺癥的關鍵。治療新型隱球菌性腦膜炎的藥物必須能不同程度地透過血腦屏障,以往可供選擇的藥物很少,近年來這方面藥物的研究開發(fā)帶動了治療的進展,現(xiàn)將新型隱球菌性腦膜炎治療的近況介紹如下。2抗真菌治療2.1靜脈滴注的不良反應及管理對策兩性霉素B(amphotericinB,AmB)是由結節(jié)性鏈絲菌產(chǎn)生的多烯類、大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌抗生素,主要作用是兩性霉素B與真菌細胞膜的固醇結合,使膜的滲透性增加,膜內(nèi)細胞質成分漏出,導致真菌細胞死亡。兩性霉素B口服極少吸收,且不穩(wěn)定,肌內(nèi)注射的局部刺激大,故必須采用緩慢靜脈滴注。成人一般開始的劑量每日為0.5~1mg,加入5%葡萄糖液500mL內(nèi)緩慢靜脈滴注,不宜用生理氯化鈉稀釋或加入電解質,以免發(fā)生沉淀,滴注時間不少于6~8小時。此后視病人的反應情況逐漸增加每日劑量,一般第2日和第3日各為2mg和5mg,若無嚴重反應,第4日起每日增加5mg,每日劑量達0.5~0.8mg/kg(30~40mg/d,最高劑量50mg/d)即可。療程一般需3個月以上,總量不宜少于3g。該藥易氧化,故應新鮮配制(放置不宜超過24小時),避光使用,孕婦禁用。主要不良反應有:①即刻反應如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退等。為減輕不良反應,可在靜脈滴注前半小時口服萘普生或吲哚美辛等藥物,也可在補液中加入地塞米松2mg,但由于腎上腺皮質激素(激素)為甾體類化合物,兩性霉素B可與它結合而減低與隱球菌細胞膜上固醇的結合能力,降低殺菌療效,且激素有抑制免疫等不良作用,故不應作為常規(guī)長期使用;早期報告尚有特異反應,出現(xiàn)過敏性休克;②25%患者可出現(xiàn)心肌損害和肝功能異常,肝衰竭、血小板減少、心房顫動、心臟停搏等;③常見腎功能損害,表現(xiàn)為血尿素氮升高,具有劑量依賴性,個體差異頗大。療程中應每周檢查血尿素氮及血清肌酐,若血尿素氮超過正常1倍、血清肌酐高于265μmol/L時,應暫停用藥數(shù)日,再從低劑量開始;④電解質紊亂,本藥可影響鉀離子代謝,增加鉀離子排出,低鉀血癥發(fā)生率在40%以上;⑤靜脈炎,多次注射后靜脈可硬如條索,有疼痛感,嚴重的可導致血栓性靜脈炎;因此,靜脈滴注時宜選擇遠端靜脈,亦可用靜脈導管滴注,也可在補液中加用肝素(1250U)來減少該不良反應;⑥本藥可作用于紅細胞的細胞膜,造成輕度溶血性貧血的發(fā)生率高達75%,偶見血小板及白細胞減少;⑦神經(jīng)毒性,兩性霉素B可引起精神錯亂、思維不連貫、譫妄、抑郁、反應遲鈍、行為異常、幻視、聽力下降和四肢軟癱等,病理解剖呈廣泛脫髓鞘病變。在所有的不良反應中,腎功能損害、肝功能損害及低鉀血癥最為多見,大部分患者在治療中同時或先后出現(xiàn)多種不良反應,但多為輕、中度改變,不影響整個治療方案。為減輕或防止兩性霉素B靜脈滴注的不良反應,應定期檢查肝功能、腎功能、電解質及心電圖,尤其是隨著兩性霉素B的累積劑量逐漸增大時,更應密切觀察病情變化及檢測各項指標,一旦出現(xiàn)肝、心損害,應加強護肝、營養(yǎng)心肌及補鉀等對癥治療,如經(jīng)過積極對癥處理后不良反應嚴重而不能控制者,應考慮調(diào)整用藥方案。對嚴重的新型隱球菌性腦膜炎經(jīng)單用兩性霉素B靜脈滴注治療無效者或復發(fā)病人,可同時由鞘內(nèi)給藥,不僅能使兩性霉素B在腦脊液中迅速達到有效濃度,而且能減少兩性霉素B總的用量,從而加強療效,減少毒性作用和不良反應。首次劑量為兩性霉素B0.05~0.1mg,加地塞米松1~2mg,鞘內(nèi)注入時用腦脊液反復稀釋,以免因藥物刺激而導致下肢癱瘓等嚴重后果。以后逐次增加兩性霉素B劑量至每次1mg為高限。鞘內(nèi)給藥一般可隔日1次或每周2次,總量以20mg為宜。使用阿姆(ommaya)貯液囊置于頭皮下,可減少感染機會,又能長時間應用。鞘內(nèi)給藥的不良反應有放射性疼痛、頭痛、惡心、嘔吐、視力減退、蛛網(wǎng)膜炎、膀胱括約肌功能障礙、下肢知覺喪失或暫時性輕癱等。一旦出現(xiàn)上述不良反應,應停止鞘內(nèi)注射并給予相應的對癥處理,密切觀察病情變化。2.2酯類制劑的設計為了減低兩性霉素B的毒性作用,近年來研制出兩性霉素B酯類制劑(liposomalamphotericinB),并且獲準用于臨床,此種制劑是由兩性霉素B用脂質或脂質體包裹或交織而成,使之能迅速被單核-巨噬細胞系統(tǒng)所攝取,兩性霉素B脂微粒對人體細胞膜膽固醇親和力減低,而與隱球菌細胞膜上的固醇親和力較高,從而改善了兩性霉素B的體內(nèi)過程和毒理學特性,可降低兩性霉素B的毒性,具有與兩性霉素B相等的臨床療效,且發(fā)生與輸注相關的毒性反應和腎毒性明顯減少。目前有3種酯類制劑:①脂質體兩性霉素B(AmBisome);②兩性霉素B脂類復合物(abelcet,ABLC),它是在兩性霉素B的分子上接上了脂類側鏈形成的復合物;③兩性霉素B膠體溶液(amphocil,ABCD),是由一些片狀結構的脂質與兩性霉素B結合在一起所組成的。所有這些藥物的設計都是為了降低兩性霉素B的毒性,最主要的是大大降低了腎毒性。仍有發(fā)熱、寒戰(zhàn)及惡心等輸液反應,但比兩性霉素B的發(fā)生率低。這些脂質復合物每日劑量范圍為3~5mg/kg。此類制劑生產(chǎn)的標準化、療效和安全性仍待進一步研究。雖然AmBisome的療效在歐美國家得到廣泛的驗證,但因昂貴的價格限制了其臨床應用。2.3氟胞髂啶聯(lián)合應用氟胞嘧啶(5-flucytosin,5-FC)為人工合成的抗真菌藥物,對隱球菌有抑菌作用,高濃度時也能殺菌。其作用機制主要是抑制嘧啶的代謝和核糖核酸以及蛋白質的合成。本藥單獨使用易使隱球菌產(chǎn)生耐藥性,故臨床上主要用于聯(lián)合治療。本藥口服吸收良好,腦脊液濃度為血清濃度的60%~75%。成人的口服或靜脈注射劑量為每日5~10g,兒童每日100~200mg/kg,分4次給予,療程3個月以上。不良反應有食欲不振、惡心;白細胞、血紅蛋白及血小板減少,偶可發(fā)生骨髓抑制和再生障礙性貧血;皮疹、嗜睡、精神錯亂、腎功能損害等。停藥后以上不良反應均可消失,該藥在動物實驗中有致畸胎作用,故孕婦禁用。有報道伴發(fā)艾滋病者,對氟胞嘧啶可有較多不良反應。兩性霉素B與氟胞嘧啶合用具有協(xié)同作用,前者可破壞新型隱球菌的細胞膜,有利于氟胞嘧啶滲入菌體,抑制核酸的合成。兩藥聯(lián)合應用可阻止耐氟胞嘧啶菌株的產(chǎn)生,并可提高療效,有報道單用兩性霉素B的存活率為45.4%,而兩性霉素B與氟胞嘧啶并用病人的存活率為86.6%。聯(lián)合應用時兩性霉素B的每日劑量可減少,不良反應明顯減少。對不伴有艾滋病的患者,標準的治療方案是兩性霉素B0.3mg/(kg·d)靜脈注射,合用氟胞嘧啶100~150mg/d(25~37.5mg,每6小時1次)口服治療6周。必須在用藥前和用藥期間定期檢查腎功能。應當將氟胞嘧啶理想地控制在避免造成毒性積累的血濃度。已存在腎衰竭和骨髓功能障礙的病人,較難安全使用氟胞嘧啶。不能耐受氟胞嘧啶的病人可用較高劑量的兩性霉素B,通常為0.6mg/(kg·d)。艾滋病病人的治療反應常較差。但仍建議初始治療時用兩性霉素B和氟胞嘧啶,并至少維持2周,然后口服氟康唑(200~400mg/d)?；急静〉陌滩〔∪?開始治療時采用氟胞嘧啶,死亡時間比用兩性霉素B者要早。治療停止后大多數(shù)病例會復發(fā),所以需進行長期的抑制性治療,最好用氟康唑200~400mg/d口服。每周靜脈注射兩性霉素B也可防止復發(fā)。2.4氟康唑的使用氟康唑(fluconazol)是一種新的廣譜三氮唑類抗真菌藥,能特異地抑制新型隱球菌的固醇合成,從而抑制該菌的生長及減弱其毒力,有抑菌作用,在腦脊液中能達到高濃度,有報道認為由于本藥抑制固醇合成,使兩性霉素B和新型隱球菌的結合減少,會影響兩性霉素B的療效,故氟康唑不宜與兩性霉素B合用,而且應盡量避免先使用氟康唑隨后使用兩性霉素B。氟康唑具有良好的耐受性,主要用于不能耐受兩性霉素B者和用兩性霉素B加氟胞嘧啶治愈后防止新型隱球菌性腦膜炎復發(fā),如在艾滋病等嚴重影響免疫功能疾病基礎上發(fā)生的新型隱球菌性腦膜炎患者,在使用兩性霉素B加氟胞嘧啶治愈后,需要終身服用氟康唑。近年有報道,對嚴重患者宜三藥并用,即兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑(itraconazole)。氟康唑的生物利用度高,可重復吸收,組織穿透性好。該藥有口服及靜脈滴注兩種劑型?？诜颠蛭樟己?在新型隱球菌性腦膜炎時腦脊液中氟康唑的濃度可達血藥濃度的80%。成人的口服或靜脈注射劑量為每日200~400mg,一般療程不少于6~8周。對16歲以下兒童,應慎用氟康唑,每日劑量為3~6mg/kg。不良反應有惡心、腹痛、腹瀉及胃腸脹氣,皮疹,肝功能損害等。妊娠期及哺乳期婦女應慎用。氟康唑絕大部分(約80%)以原形從尿排出,當患者有腎功能損害時應調(diào)整其劑量。氟康唑與氟胞嘧啶合用也具有協(xié)同作用,故臨床上也常將氟康唑與氟胞嘧啶合用。2.5防艾病人新型隱蚤性嘴唇伊曲康唑是另一種新型三唑類抗真菌藥,具有比氟康唑更廣的抗菌譜,是第一個對曲霉菌有良好療效的唑類藥。其作用機制與氟康唑類似,作用于真菌的細胞色素P450。可用于艾滋病病人新型隱球菌性腦膜炎的初治和長期維持治療。使用劑量:200~400mg/d,口服或靜脈滴注。有報道常規(guī)兩性霉素B加氟胞嘧啶聯(lián)用伊曲康唑對難治性新型隱球菌性腦膜炎取得較好療效,患者治療的順從性也增加。其不良反應少、病人易耐受,主要的不良反應為厭食、惡心、腹痛、便秘等消化道反應和頭痛、頭暈、瘙癢等。長期治療的病人中有70%發(fā)生血清轉氨酶升高,但停藥后多能恢復。值得重視的是,它與特非那定、阿司咪唑(astemizole)或西沙必利合用時會發(fā)生危及生命的室性心律失常。2.6抑制真菌細胞的生長伏立康唑(voriconazole)是一種新合成的三唑類抗真菌藥,第2代合成的氟康唑衍生物。2001年美國食品與藥品管理局已批準上市。它具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點。其作用機制是抑制真菌細胞膜中的14a-甾醇去甲基酶,從而影響麥角固醇的合成,口服吸收迅速,生物利用度達96%,在腦組織中也可達有效濃度,臨床可用于新型隱球菌性腦膜炎的治療。常用劑量每次為6mg/kg,每日2次。其主要不良反應有微視覺異常、肝功能異常和皮疹,因此,嚴重肝功能減退者應減量。目前,伏立康唑主要用于抑制和殺死隱球菌屬、曲霉屬及假絲酵母屬,尤其是用于氟康唑治療無效的假絲酵母菌感染,伊曲康唑和兩性霉B治療無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉素感染等。在治療新型隱球菌性腦膜炎方面資料較少,療效有待進一步觀察和評價。2.7抑菌藥的用量曾有人采用大蒜素注射液靜脈滴注治療新型隱球菌性腦膜炎。本藥為抑菌藥,療效并不十分確切,可作為本病的輔助用藥。優(yōu)點是價廉及安全,常見不良反應有低熱,注射局部疼痛。成人每日40~100mL,療程2周至4個月。3控制血質,穩(wěn)定血糖由于新型隱球菌性腦膜炎長期的消耗及抗真菌藥物不可避免的不良反應,故新型隱球菌性腦膜炎的支持療法十分重要?；颊邞M食易消化、營養(yǎng)豐富的食物,并注意保持大便通暢,避免便秘?；杳哉呖杀秋暩邿崃苛髻|。當貧血較嚴重時,可考慮輸入新鮮全血。治療過程中必須非常注意水電解質平衡,尤需注意血鉀變化。本病患者的細胞免疫和體液免疫功能均低下,故在有效的抗真菌治療的同時,可使用一些免疫調(diào)節(jié)藥,如胸腺素(肽)、轉移因子等,也可使用靜脈滴注丙種球蛋白等,以增強機體免疫反應。注意對肝、腎、血小板、白細胞等的監(jiān)測。4提高顱內(nèi)高壓,防止突發(fā)腦腹高熱時降溫,可先采用物理降溫,必要時可口服萘普生或吲哚美辛等藥物。如在使用兩性霉素B治療過程中,患者突起畏寒、寒戰(zhàn)、高熱等不適,應調(diào)慢滴速或暫停使用,待體溫得以控制后再繼續(xù)緩慢靜脈滴注。此外可給予異丙嗪或苯海拉明、激素等對癥處理。顱內(nèi)高壓是新型隱球菌性腦膜炎最為突出的一個表現(xiàn),其死亡病例中絕大部分死于顱內(nèi)高壓引起