全球腦膜炎雙球菌性疾病發(fā)病機(jī)制與防治策略

《全球腦膜炎雙球菌性疾病發(fā)病機(jī)制與防治策略

該聲明由朱立東先生的內(nèi)部和外部專家評(píng)估，并由朱立東先生的戰(zhàn)略顧問組（sage）評(píng)估和批準(zhǔn)。本意見書主要供各國(guó)公共衛(wèi)生官員和免疫計(jì)劃管理者制訂計(jì)劃時(shí)使用,為國(guó)際財(cái)政機(jī)構(gòu)、疫苗制造商、醫(yī)學(xué)界、科學(xué)新聞媒體以及民眾提供參考。1患者關(guān)聯(lián)的嘴唇奈卷菌病腦膜炎奈瑟菌能引起(腦膜炎雙球菌引起)腦膜炎、嚴(yán)重?cái)⊙Y,可帶來(lái)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,多數(shù)國(guó)家都給予足夠重視,但是還有許多國(guó)家,特別是亞洲國(guó)家的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)尚不完善或者缺乏,因此全球迄今為止沒有可靠的評(píng)估數(shù)據(jù)。多數(shù)侵襲性腦膜炎雙球菌感染是由含A、B、C、X、W135或Y多糖血清群之一的細(xì)菌感染引起的。這些腦膜炎雙球菌血清型分布因時(shí)間和地理的不同,呈地方性和大范圍的暴發(fā)兩種流行形式。世界腦膜炎雙球菌性疾病(流腦)年發(fā)病率最高的非洲腦膜炎地帶,除C和W135血清群可引起暴發(fā)外,主要是由A血清群感染引起,最近還發(fā)現(xiàn)了X血清群的感染。歐洲特別是在一些使用C群腦膜炎雙球菌結(jié)合疫苗國(guó)家的腦膜炎雙球菌性疾病發(fā)病率波動(dòng)在0.2例/10萬(wàn)～14例/10萬(wàn),多數(shù)病例由B血清群引起。澳大利亞和新西蘭的報(bào)告類型相似。美洲腦膜炎雙球菌性疾病的發(fā)病率0.3例/10萬(wàn)～4例/10萬(wàn),美國(guó)多數(shù)病例是B、C和Y血清群引起,由W135群引起的很罕見。拉丁美洲多數(shù)病例由B和C群引起?，F(xiàn)有(不完整的)數(shù)據(jù)表明,亞洲多數(shù)腦膜炎雙球菌性疾病是由A或C血清群引起的。奈瑟菌通常居留在人類鼻咽部而無(wú)癥狀,通過呼吸道飛沫密切接觸傳播,健康成年人的攜帶率為4%～35%,特別是在一些相對(duì)封閉的人群中(例如大學(xué)生和軍隊(duì)新兵)攜帶率很高。雖然腦膜炎雙球菌性疾病以散發(fā)、無(wú)相關(guān)病例或小型暴發(fā)為主,但是在一些地方性流行地區(qū)可輪流出現(xiàn)一些不可預(yù)測(cè)的破壞性大流行。非洲腦膜炎高發(fā)地帶,病例可從亞撒哈拉非洲的塞內(nèi)加爾西部一直延伸到埃塞俄比亞東部,該地區(qū)居住著3億人口。在干燥季節(jié),從12月到次年6月是腦膜炎雙球菌性疾病的發(fā)病高峰期,個(gè)別地區(qū)發(fā)病率可高達(dá)1000/10萬(wàn)以上,例如1996年和2000-2001年暴發(fā)流行。2006-2007年流行季節(jié),15個(gè)非洲國(guó)家總共向WHO報(bào)告疑似病例53438例,死亡3816例。從哈吉到麥加朝拜圣地,在人群擁擠環(huán)境下可發(fā)生高強(qiáng)度的腦膜炎奈瑟菌傳播。1987年,A群引起與哈吉朝拜相關(guān)的腦膜炎雙球菌性疾病暴發(fā),2001年由W135血清群引起暴發(fā)。2001年該暴發(fā)后病原體還傳播到中國(guó)和拉丁美洲。腦膜炎雙球菌性地方性疾病主要發(fā)生在兒童和青少年,3～12月齡的嬰兒是最易感人群。腦膜炎雙球菌性疾病流行也可發(fā)生在年齡較大兒童和成年人。人群集聚是一個(gè)重大危險(xiǎn)因素,吸煙、HIV感染以及到流行地區(qū)旅行都可增加腦膜炎雙球菌性疾病感染的危險(xiǎn)。腦膜炎雙球菌感染與宿主遺傳因素有關(guān),包括與末端血液中補(bǔ)體組分缺乏有關(guān)。非洲腦膜炎高發(fā)地帶,WHO對(duì)腦膜炎雙球菌性流行病的定義是每年每10萬(wàn)人口超過100例。地方性流行國(guó)家的地方性流行強(qiáng)度分為高、中、低三級(jí),對(duì)應(yīng)的發(fā)病率分別為>10例/10萬(wàn),2例/10萬(wàn)～10例/10萬(wàn)和<2例/10萬(wàn)。腦膜炎高發(fā)地帶以外的暴發(fā),可解釋為在預(yù)期的地方和時(shí)間范圍,在相對(duì)穩(wěn)定的人口中侵襲性腦膜炎雙球菌性疾病的實(shí)質(zhì)性增加。2嘴唇下帶菌質(zhì)與嘴唇炎的關(guān)系腦膜炎奈瑟菌是一種革蘭陰性的雙球菌,僅在人類中傳播,根據(jù)多糖膠囊結(jié)構(gòu),可分成12種血清群(A、B、C、29E、H、I、K、L、W135、X、Y以及Z)。根據(jù)1級(jí)外膜蛋白(PorA)、2級(jí)或3級(jí)(PorB)外膜蛋白以及脂肪多糖結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步分類。有報(bào)道表明不同血清群之間膠囊體結(jié)構(gòu)可通過鼻咽部攜帶物很快重組改變,并可通過其他病原體和噬菌體繁殖和適應(yīng)。雖然居留在鼻咽部的腦膜炎雙球菌通常是無(wú)害的,但是由于許多因素,包括遺傳、病原體和非病原體菌株的變異等,可從無(wú)癥狀攜帶變成侵襲疾病。腦膜炎雙球菌性疾病發(fā)病機(jī)制的第一步,是通過鼻咽部表面上皮細(xì)胞上微生物接觸,在內(nèi)皮細(xì)胞表面增生擴(kuò)散,形成菌落,然后穿越黏膜表面進(jìn)入血流,進(jìn)入血液的細(xì)菌可迅速繁殖形成全身性感染。細(xì)菌還可穿越血腦屏障,感染腦脊膜引起腦膜炎。血液中腦膜炎雙球菌可與補(bǔ)體和凝集機(jī)制交互作用,產(chǎn)生強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。脂寡糖是細(xì)胞炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵誘導(dǎo)物,是引起腦膜炎雙球菌性疾病的基礎(chǔ)。脂寡糖引誘各種細(xì)胞因子(例如IL-6和TNFa)分泌,促進(jìn)趨化因子、自由基和氮氧化物等導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和毛細(xì)血管滲漏,引起周圍組織壞死和多器官衰竭。脂寡糖高低與腦膜炎雙球菌性疾病的死亡率相關(guān)。3阿群fig性瞳神菌/或使用稅侵襲性膜炎雙球菌性疾病(IMD)的癥狀通常在感染后1～4d發(fā)生。除腦膜炎外,還有敗血癥,腦膜炎雙球菌偶然可引起關(guān)節(jié)炎、心肌炎、心包炎以及眼內(nèi)炎等。嬰兒和兒童IMD的癥狀和體征可有發(fā)熱、不想吃東西、煩躁不安、昏睡、惡心、嘔吐、腹瀉、畏光和抽搐等。腦膜炎雙球菌性敗血癥的特征是在低血壓蒼白時(shí)出現(xiàn)大量出血性皮疹。年齡較大兒童和成年人腦膜炎的體征包括頭頸堅(jiān)硬、畏光和精神改變,嬰兒非特異性表現(xiàn)通常有發(fā)熱、胃口不好和嗜睡等。腦膜炎雙球菌性腦膜炎和/或敗血癥病例,如果不治療大多數(shù)會(huì)死亡,甚至進(jìn)行適當(dāng)治療者也可有10%病例在典型癥狀發(fā)作24～48h內(nèi)死亡。非洲腦膜炎地帶,雖然在有些環(huán)境中死亡率可更高,但A群腦膜炎雙球菌性疾病的死亡率估計(jì)為10%～15%。約10%～20%腦膜炎雙球菌性腦膜炎的幸存者可發(fā)生永久性后遺癥,例如精神障礙、耳聾、癲癇或其他神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。3.1新生兒的免疫學(xué)校鼻咽部攜帶腦膜炎奈瑟菌可產(chǎn)生抗體,鼻咽部攜帶10～14d后不會(huì)發(fā)生腦膜炎雙球菌性疾病。產(chǎn)生的抗體不僅針對(duì)攜帶的菌型,還可產(chǎn)生針對(duì)其他致病腦膜炎雙球菌(A、B、C群)的IgG、IgM以及IgA抗體。這種反應(yīng)可在攜帶菌株檢不出后持續(xù)數(shù)月。尚不清楚鼻咽部攜帶是否會(huì)產(chǎn)生免疫回憶。雖然特異性抗體一般都有保護(hù)作用,但是這種免疫性不是絕對(duì)的。一般認(rèn)為存在保護(hù)作用抗體滴度的個(gè)體有時(shí)也會(huì)發(fā)生腦膜炎雙球菌性疾病。新生兒從母體獲得了IgG抗體具有對(duì)抗全身腦膜炎雙球菌感染的免疫性,但早產(chǎn)兒的獲得性免疫抗體要低于足月兒童。嬰兒時(shí)期,當(dāng)血清中抗體滴度較低時(shí)可出現(xiàn)腦膜炎雙球菌性疾病的發(fā)病高峰,成年后該病發(fā)病率下降,與抗體滴度上升有關(guān)。3.2快速pcr檢測(cè)侵襲性腦膜炎雙球菌性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)是從正常無(wú)菌體液,包括血液或腦脊液,或皮膚瘀點(diǎn)檢出腦膜炎奈瑟菌。因?yàn)槟X膜炎雙球菌是鼻咽部攜帶的正常菌群,因此這些部位分離到腦膜炎雙球菌不能證實(shí)IMD的臨床診斷。當(dāng)使用抗生素治療后,血培養(yǎng)腦膜炎雙球菌的分離率從50%下降到<5%,腦脊液培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性率也迅速下降;快速PCR檢測(cè)可作為標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)程序的補(bǔ)充,運(yùn)用也越來(lái)越多。區(qū)別奈瑟菌和其他菌株的標(biāo)準(zhǔn)程序包括氧化酶試驗(yàn)和選擇性糖發(fā)酵試驗(yàn)。有些實(shí)驗(yàn)室條件有限的地方,需快速診斷時(shí)也可采用乳膠凝集試驗(yàn),雖然該方法比PCR敏感性低,但有經(jīng)驗(yàn)的檢驗(yàn)人員操作時(shí)特異性高。在暴發(fā)流行時(shí)可采用多序列分析鑒別侵襲性病原體。3.3嘴唇受群中的抗生素在等待診斷結(jié)果的同時(shí),有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)采用頭孢噻肟或者頭孢曲松治療,一旦診斷確定,應(yīng)改用靜脈注射青霉素G治療。在一些青霉素敏感性下降的國(guó)家可改用容易給藥的頭孢曲松治療。治療亞撒哈拉非洲流行的腦膜炎雙球菌性腦膜炎可采用單劑量長(zhǎng)效氯霉素或頭孢曲松。在某些發(fā)展中國(guó)家青霉素耐藥性高,例如越南,將肌注氯霉素作為標(biāo)準(zhǔn)的腦膜炎奈瑟菌治療方法,但該藥已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性,值得關(guān)注。腦膜炎引起敗血癥休克和顱內(nèi)壓升高是腦膜炎雙球菌性疾病治療的特殊問題。除了使用抗生素外,需要擴(kuò)大保健措施。WHO診斷和治療管理腦膜炎的指南將在近期出版。與侵襲性腦膜炎雙球菌性疾病病例密切接觸增加了被傳染的危險(xiǎn)。首發(fā)病例癥狀出現(xiàn)后72h,可發(fā)生多起繼發(fā)病例,為了預(yù)防繼發(fā)病例,對(duì)密切接觸者需使用有效的抗生素,以便根除攜帶的侵襲性菌株。10～14d后傳染的危險(xiǎn)性降低到正常水平。密切接觸者包括家屬、兒童保健工作者以及學(xué)齡前接觸者。暴發(fā)疫情中直接接觸和長(zhǎng)時(shí)間接觸的局限人群也應(yīng)提供根除性治療,最理想的是在首例病例診斷24h內(nèi)就對(duì)密切接觸者開始治療,治療選擇的有效抗生素包括利福平、環(huán)丙沙星、頭孢曲松和阿奇霉素。3.4預(yù)防播種3.4.1免疫后抗體檢測(cè)目前的腦膜炎雙球菌疫苗包括多糖疫苗和多糖蛋白結(jié)合疫苗。雖然純化的莢膜多糖抗原可產(chǎn)生防護(hù)抗體,但結(jié)合疫苗更具免疫原性,而且還可誘導(dǎo)出免疫記憶。兩種疫苗都能預(yù)防A、C、W135和Y血清群腦膜炎雙球菌感染。B群疫苗要從選擇菌株中獲取蛋白,在一些局部小暴發(fā)國(guó)家已經(jīng)使用了B群特異性疫苗,但目前無(wú)法廣泛獲取。迄今為止還沒有獲得X群腦膜炎雙球菌疫苗。腦膜炎雙球菌疫苗應(yīng)儲(chǔ)存在2～8℃。多數(shù)腦膜炎雙球菌多糖疫苗推薦在皮下注射,而結(jié)合疫苗建議在深層肌內(nèi)注射,最好在三角肌內(nèi)注射。疫苗不應(yīng)在靜脈內(nèi)注射,而且,在同一注射器內(nèi)不應(yīng)混有其他疫苗。腦膜炎雙球菌疫苗可與其他疫苗同時(shí)使用,但注射部位應(yīng)分開。疫苗的詳細(xì)使用說(shuō)明由制造商在疫苗說(shuō)明書上說(shuō)明。WHO已經(jīng)對(duì)A群和C群腦膜炎雙球菌多糖疫苗和蛋白結(jié)合疫苗制訂了一系列質(zhì)量控制要求。由于腦膜炎雙球菌性疾病發(fā)病率很低,疫苗進(jìn)行臨床前做有效性研究是不可行的。根據(jù)接種對(duì)象不同,采用腦膜炎雙球菌多糖和蛋白結(jié)合疫苗血清殺菌活性作為免疫原性證據(jù)批準(zhǔn)使用。美國(guó)新兵中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中已經(jīng)觀察到C群腦膜炎雙球菌性疾病與抗C群人補(bǔ)體血清殺菌活性抗體≤1∶4之間存在相關(guān)性。而且在未接種對(duì)象的血清學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)人補(bǔ)體血清殺菌活性hSBA抗體滴度與A、B或C群腦膜炎雙球菌性疾病的臨床保護(hù)作用相關(guān)。C群感染的免疫學(xué)研究表明,抗腦膜炎雙球菌的兔補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度≥1∶8,可以有效地防護(hù)C群腦膜炎雙球菌性疾病。疫苗許可標(biāo)準(zhǔn)等普遍認(rèn)為人補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度≥1∶4或兔補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度≥1∶8可以保護(hù)其他血清型菌群引起的感染。這些抗體滴度與A、W或Y群感染預(yù)防之間的相關(guān)性還缺乏臨床試驗(yàn)研究。新近在英國(guó)進(jìn)行的C群感染結(jié)合疫苗免疫失敗,研究表明持續(xù)的特異性抗體比一般抗原的加強(qiáng)反應(yīng)保護(hù)期更長(zhǎng)。3.4.2免疫原性和臨床效果國(guó)際上銷售的腦膜炎雙球菌多糖疫苗是根據(jù)純化、熱穩(wěn)定、腦膜炎雙球菌各血清群的凍干膠囊多糖制成的。它們可制成2價(jià)(A+C)、3價(jià)(A+C+W135)以及4價(jià)(A+C+W135+Y)疫苗。每支疫苗的個(gè)體多糖含量為50μg,不包括佐劑?，F(xiàn)僅有一個(gè)制造商生產(chǎn)多劑量以硫柳汞為防腐劑的疫苗。腦膜炎雙球菌多糖在年齡≥2歲人群?jiǎn)蝿┝渴褂?大多數(shù)在皮下注射。腦膜炎雙球菌多糖疫苗的異常反應(yīng)通常是輕微的,多數(shù)常見的反應(yīng)是在注射部位疼痛和紅腫1～2d,反應(yīng)率約4%～56%;短暫性發(fā)熱<5%,多數(shù)為嬰兒;全身過敏性反應(yīng)率(例如蕁麻疹、哮喘、皮疹等)估計(jì)<0.1/10萬(wàn),文獻(xiàn)表明過敏性休克發(fā)生率<0.1/10萬(wàn);神經(jīng)病學(xué)反應(yīng)(例如癲癇發(fā)作、感覺缺失以及感覺異常)也很罕見。除以往嚴(yán)重過敏反應(yīng)外,疫苗沒有任何禁忌證,包括孕婦和免疫缺陷個(gè)體。已經(jīng)建立了A群和C群腦膜炎雙球菌多糖疫苗很好的免疫原性和臨床效果。免疫原性的一項(xiàng)詢證醫(yī)學(xué)回顧表明,年齡≥2歲兒童和成年人中,A群多糖疫苗短期效果可高達(dá)85%～100%。盡管A群多糖疫苗可在3月齡嬰兒誘導(dǎo)抗體反應(yīng),但是一直到4～5歲,無(wú)法與成年人中的反應(yīng)相比。C群疫苗在年齡<18～24月齡的接種者免疫原性差,C群多糖疫苗在嬰兒和成年人中證明加強(qiáng)劑量的反應(yīng)很低。W135和Y群多糖疫苗是安全的,在成年人和年齡>2歲兒童中有免疫性。多價(jià)血清群腦膜炎雙球菌多糖疫苗一起接種,例如2價(jià)、3價(jià)或4價(jià),可獲得獨(dú)立的血清群特異性免疫反應(yīng)。在包括病例家屬和軍隊(duì)新兵等病例密切接觸的高危人群免疫研究中,證實(shí)腦膜炎雙球菌多糖疫苗有高保護(hù)效果。這些疫苗還成功地使用于暴發(fā)疫情控制,當(dāng)它們?cè)诳刂票茄什磕X膜炎雙球菌的攜帶上似乎沒有作用。對(duì)年齡<4歲兒童接種單劑量疫苗后,特異性抗體和臨床保護(hù)作用在2～3年后迅速下降,而在學(xué)校兒童和成年人接種單劑量A和C群多糖疫苗產(chǎn)生的保護(hù)作用至少3年。3～5年后對(duì)持續(xù)暴露的危險(xiǎn)人群包括衛(wèi)生工作者可加強(qiáng)接種一次。在烏干達(dá)非免疫的志愿者中進(jìn)行了缺乏疫苗情況下減少疫苗劑量的研究,A、W135和Y群疫苗使用不少于全劑量的1/5,但不包括C群疫苗。雖然有些國(guó)家例如中國(guó)、沙特和敘利亞在常規(guī)接種計(jì)劃中采用了腦膜炎雙球菌多糖疫苗,但是這些疫苗主要用于暴發(fā)應(yīng)對(duì)和腦膜炎雙球菌性基本危險(xiǎn)性增加的旅行者,包括旅行朝拜者和免疫缺陷個(gè)體的防護(hù)。3.4.3白喉類毒素突變體疫苗批準(zhǔn)的腦膜炎雙球菌結(jié)合疫苗是單價(jià)(A或C群)或4價(jià)(A、C、W135和Y)疫苗,也包括B型流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌C群疫苗的聯(lián)合疫苗。蛋白結(jié)合的這些疫苗由白喉類毒素或非毒性白喉毒素突變體(CRM197)或破傷風(fēng)類毒素組成。C群結(jié)合疫苗1999年由英國(guó)率先使用,然后,四價(jià)(A、C、W135和Y)疫苗和單價(jià)A群結(jié)合疫苗批準(zhǔn)使用。許多國(guó)家將結(jié)合疫苗引入常規(guī)接種程序。所有腦膜炎雙球菌結(jié)合疫苗都有優(yōu)秀安全報(bào)告,無(wú)論在臨床試驗(yàn)還是在銷售后監(jiān)測(cè),沒有發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重不良反應(yīng)案例。疫苗注射部位可發(fā)生紅腫痛現(xiàn)象,通常在接種后第1天開始,持續(xù)1～3d。兒童可有發(fā)熱或短期煩躁,但通常很少。3.4.4新生兒和兒童中的免疫原性該疫苗含10μg的C群多糖結(jié)合12.5～25μg的載體(白喉類毒素、CRM-197或破傷風(fēng)類毒素),單劑量不含防腐劑。該疫苗適用于對(duì)>2月齡嬰兒、青少年和成年人接種。年齡2～11月齡嬰兒接種2劑量(每劑量0.5ml),時(shí)間間隔至少2個(gè)月,一年后加強(qiáng)接種。年齡>1歲兒童通常接種1劑量,不必加強(qiáng)接種。健康成年人和青少年的免疫原性研究表明用C群結(jié)合疫苗接種1個(gè)月后的幾何平均滴度顯著上升,在嬰兒和青少年兒童中有高度的免疫原性。C群結(jié)合疫苗和嬰兒常規(guī)疫苗同時(shí)接種和單獨(dú)接種,均可獲得類似抗體反應(yīng)。在英格蘭的C群結(jié)合疫苗研究表明,13～19歲的青少年97%(95%CI:77～99)、1～2歲半的學(xué)步兒童92%(95%CI:65～98)有短期保護(hù)效果,這些疫苗的長(zhǎng)期效果值得探討,因?yàn)橹挥?%～12%在嬰兒期完成三劑量全程接種的兒童到4歲時(shí)的兔補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度≥1∶8。250名兒童臨床試驗(yàn),其兔補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度在最初接種后持續(xù)觀察了6年。2月齡到6歲的兒童只有25%(95%CI:20～30)血清滴度≥1∶8。但是加強(qiáng)接種后就有很好的防護(hù)效果。加強(qiáng)接種后1年,99.6%的檢測(cè)者兔補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度≥1∶8。在具備監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的國(guó)家引進(jìn)C群結(jié)合疫苗后10年表明,C群腦膜炎雙球菌疾病顯著下降。英格蘭和威爾士通過嬰兒常規(guī)接種后的大規(guī)模接種運(yùn)動(dòng),即使在嬰兒或?qū)W步兒童中兔補(bǔ)體血清殺菌活性血清滴度≥1∶8無(wú)法長(zhǎng)期保持的情況下,仍然控制了C群腦膜炎雙球菌疾病。盡管抗體滴度下降了,疾病得到控制是因?yàn)槿后w免疫屏障的形成使鼻咽部帶菌減少了。在澳大利亞、加拿大和荷蘭也觀察到類似結(jié)果。但是,西班牙因?yàn)橹朴喢庖哂?jì)劃時(shí)未擴(kuò)大到年齡>5歲人群,所以群體免疫屏障證據(jù)很少。3.4.5抗b群結(jié)合疫苗單價(jià)A群結(jié)合疫苗2010年批準(zhǔn)在非洲腦膜炎高發(fā)地帶使用。該凍干疫苗每劑含10μgA群多糖結(jié)合破傷風(fēng)類毒素10～30μg,用明礬作佐劑和硫柳汞作防腐劑。單價(jià)A群結(jié)合疫苗適用于對(duì)1～29歲年齡組人群接種,推薦單劑量肌內(nèi)注射后會(huì)產(chǎn)生很高的A群腦膜炎雙球菌抗體滴度,而且比多糖疫苗誘發(fā)的抗體持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),還不需要加強(qiáng)接種。以前曾接種單價(jià)A群多糖疫苗的人群可用結(jié)合疫苗加強(qiáng)接種。在布基亞法索、馬里和尼日爾的大規(guī)模疫苗接種運(yùn)動(dòng)中采用了單價(jià)A群結(jié)合疫苗。非洲腦膜炎高發(fā)地帶的其他國(guó)家也正在引進(jìn)。3.4.6風(fēng)類毒素的質(zhì)量目前已經(jīng)批準(zhǔn)使用流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌C群抗原結(jié)合破傷風(fēng)類毒素的聯(lián)合疫苗。臨床試驗(yàn)表明,該疫苗是安全的,并可在目標(biāo)人群誘發(fā)高水平的免疫性。為了持續(xù)保護(hù),制造商推薦在2、4和6月齡接種3劑量后再12～15月齡時(shí)再加強(qiáng)接種1劑量。3.4.7價(jià)結(jié)合疫苗于2005年批準(zhǔn)使用采用白喉毒素作為載體蛋白的四價(jià)(A+C+W135+Y)腦膜炎雙球菌結(jié)合疫苗(A+C+W135+Y-D)。最初該疫苗只準(zhǔn)許對(duì)2～55歲人群使用1劑量,2劑量系列僅對(duì)9～23月齡兒童使用。該疫苗包含4μg分別結(jié)合4種抗原的血清多糖。2010年已能獲得第2個(gè)CRM-197(A+C+W135+Y-CRM)的四價(jià)結(jié)合疫苗,一些國(guó)家允許在2～55歲人群使用,該疫苗含10μg多糖A和各5μg多糖C、W135和Y,不加入佐劑或防腐劑。加拿大和美國(guó)將這兩種四價(jià)疫苗推薦給11～18歲青少年常規(guī)接種,對(duì)2～55歲高危人群選擇性免疫接種。美國(guó)還推薦對(duì)以往曾接種過疫苗的所有16歲青少年加強(qiáng)接種四價(jià)結(jié)合疫苗。免疫缺陷人群的接種劑量和頻次還需要進(jìn)一步研究。美國(guó)對(duì)9～23月齡有免疫缺陷或者高危暴露的兒童推薦間隔3個(gè)月接種2劑量的四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-D),對(duì)這些兒童3年后加強(qiáng)接種,以后每5年復(fù)種一次。每組423名11～18歲人群的腦膜炎雙球菌疫苗(A+C+W135+Y-D)和四價(jià)多糖疫苗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,接種28d后,≥97%的接種者兩種疫苗4種血清群兔補(bǔ)體血清殺菌活性rSBA血清抗體幾何平均滴度(GMTs)≥1∶128。另外年齡19～55歲人群的研究也獲得了類似結(jié)果。在2～10歲兒童中進(jìn)行了兩種四價(jià)疫苗安全性和免疫原性的比較。兩種疫苗都有免疫原性和良好的接受性,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-CRM)對(duì)所有群的應(yīng)答反應(yīng)不低于四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-D),而且對(duì)C、W135和Y群的反應(yīng)還超出。同時(shí)接種四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-D)和傷寒菌苗或者破傷風(fēng)白喉疫苗,不會(huì)妨礙任何一個(gè)疫苗的免疫原性。同樣,同時(shí)接種四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-CRM)和麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹聯(lián)合疫苗,水痘疫苗,破傷風(fēng)、白喉減毒、無(wú)細(xì)胞百日咳聯(lián)合疫苗,人類乳頭狀瘤病毒疫苗也沒用發(fā)現(xiàn)血清學(xué)干擾。但是,同時(shí)接種四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-D)時(shí),發(fā)現(xiàn)七價(jià)肺炎球菌疫苗的免疫原性下降。首次批準(zhǔn)的四價(jià)疫苗的新近效果評(píng)估表明接種后3～4年有效率為80%～90%。3.4.8新預(yù)防病毒使用ovm疫苗B群血清疫苗因?yàn)榭乖徊?、多樣性和免疫原性?其保護(hù)作用面臨挑戰(zhàn)。古巴、新西蘭和挪威,特異性B群疫苗(OMV)可以控制B群血清導(dǎo)致的疾病,疫苗在拉丁美洲廣泛使用。挪威暴發(fā)株疫苗還應(yīng)用在法國(guó)諾曼底控制由遺傳學(xué)密切相關(guān)菌株引起的暴發(fā)疫情。OMV疫苗有免疫原性,但特別是在嬰兒需要多次接種,而且誘發(fā)的保護(hù)作用持續(xù)時(shí)間短。為了提高B群疫苗的防護(hù)作用,正在研制一些新型抗原,包括一些亞膠囊蛋白,如H遺傳因子結(jié)合蛋白、奈瑟菌粘連A、奈瑟菌屬肝素結(jié)合蛋白。這些新型抗原研制的疫苗對(duì)B群以及其他群細(xì)菌引起的疾病都有潛在保護(hù)作用,這些疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3.4.9苗、苗、苗低流行區(qū)國(guó)家的旅游者到高流行區(qū)或者高地方性地區(qū)旅游應(yīng)考慮接種疫苗,去非洲腦膜炎地帶旅游者在干燥季節(jié)和與當(dāng)?shù)厝碎L(zhǎng)期接觸最易感染。研究表明,發(fā)達(dá)國(guó)家的旅游者到發(fā)展中國(guó)家停留的每月發(fā)病率為0.4/100萬(wàn),到麥加圣地的發(fā)病率為2000/100萬(wàn)。3.4.1青少年查漏補(bǔ)種效果在6個(gè)國(guó)家(澳大利亞、加拿大、荷蘭、葡萄牙、瑞士和英國(guó))接種疫苗前做經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明出生后第2年接種一個(gè)劑量比嬰兒3劑量程序成本效益更好。傳播動(dòng)力學(xué)模型顯示,最有效的策略是對(duì)12月齡兒童進(jìn)行常規(guī)免疫的同時(shí)結(jié)合對(duì)所有兒童和<18歲的青少年查漏補(bǔ)種,569英鎊可以拯救一個(gè)生命年。應(yīng)考慮群體免疫屏障提高移民的成本效益。采用靜態(tài)模型對(duì)美國(guó)青少年、學(xué)步兒童和嬰兒接種四價(jià)疫苗(A+C+W135+Y-D)效果進(jìn)行評(píng)估,包括常規(guī)免疫可以減少疾病負(fù)擔(dān),但是預(yù)防成本相對(duì)較高,要預(yù)防1例病例的為63.3萬(wàn)美元(32.9萬(wàn)～129.9萬(wàn)美元),預(yù)防一個(gè)死亡需要500萬(wàn)美元(240萬(wàn)～1090萬(wàn)美元),拯救一個(gè)生命年需要12.1萬(wàn)美元(6.9萬(wàn)～24.9萬(wàn)美元)。腦膜炎雙球菌性疾病高地方性流行率的國(guó)家實(shí)施查漏補(bǔ)種運(yùn)動(dòng)比在美國(guó)實(shí)施常規(guī)免疫和查漏補(bǔ)種運(yùn)動(dòng)的所有費(fèi)用成本效益高3倍。在美國(guó)對(duì)提供住集體宿舍的大學(xué)一年級(jí)新生進(jìn)行常規(guī)免疫比無(wú)集體宿舍大學(xué)一年級(jí)新生進(jìn)行接種的成本效益高。發(fā)展中國(guó)家腦膜炎雙球菌性疾病疫苗的成本效益研究未見報(bào)道。4免疫缺陷人群接種疫苗方案WHO建議腦膜炎雙球菌性疾病高侵襲率(每年>10/10萬(wàn))或中等強(qiáng)度地方性流行(每年2/10萬(wàn)～10/10萬(wàn))應(yīng)開展大規(guī)模腦膜炎雙球菌疫苗接種項(xiàng)目。上述國(guó)家可以選擇通過常規(guī)免疫計(jì)劃、加強(qiáng)免疫活動(dòng)(SIAs)例如在暴發(fā)期間使用疫苗,或通過私人接種服務(wù)進(jìn)行免疫。發(fā)病率低的國(guó)家(每年<2/10萬(wàn)),對(duì)確定的發(fā)病高危人群,例如居住學(xué)校和軍營(yíng)等密閉環(huán)境的兒童和年輕人推薦接種疫苗。接觸腦膜炎雙球菌的實(shí)驗(yàn)室員工也應(yīng)接種,到高地方性流行地區(qū)旅游者應(yīng)接種。所有免疫缺陷人群,包括末端補(bǔ)體缺乏或進(jìn)行性HIV感染者都應(yīng)接種疫苗。各國(guó)接種疫苗的型號(hào)要根據(jù)當(dāng)?shù)啬X膜炎奈瑟菌流行的血清群而定。結(jié)合型疫苗因?yàn)榫哂袧撛诟玫谋Ｗo(hù)作用和免疫原性,特別適用于<2歲兒童,比多糖疫苗使用多。結(jié)合型和多糖疫苗對(duì)孕婦都是有效和安全的。結(jié)合型疫苗的推薦使用方法,可先對(duì)年齡9個(gè)月至18歲的所有兒童和青少年大規(guī)模接種,然后納入兒童常規(guī)免疫項(xiàng)目。根據(jù)監(jiān)測(cè)情況,其他年齡組人群也可開展大規(guī)模接種運(yùn)動(dòng),非洲腦膜炎高發(fā)地帶接種A群結(jié)合疫苗,目標(biāo)人群年齡組可放寬到1～29歲。通過監(jiān)測(cè)一旦發(fā)現(xiàn)苗頭,可選擇性使用結(jié)合疫苗開展大規(guī)模接種,對(duì)特別危險(xiǎn)人群每3～5年進(jìn)行SIAs。單價(jià)A